對(duì)幽門螺桿菌菌苗及免疫問題探討

1、對(duì)幽門螺桿菌菌苗及免疫問題探討    摘要：幽門螺桿菌（Hp）作為胃炎、胃十二指潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤等疾病的重要致病因素已被廣泛確認(rèn)。作為非侵入性細(xì)菌，它引起炎癥及免疫應(yīng)答以及進(jìn)一步的病理?yè)p害是重要的致病機(jī)理，而Hp菌苗也存在免疫保護(hù)和免疫損傷兩方面的作用。本文就Hp菌苗與宿主免疫等相關(guān)問題作一簡(jiǎn)要綜述，目的在于為完善Hp菌苗的研究提供理論基礎(chǔ)。  關(guān)鍵詞：幽門螺桿菌；菌苗；免疫 Abstract: Helicobacter pylori (Hp) as gastritis,

2、 gastric duodenal ulcer, gastric cancer, gastric diseases such as lymphoma, an important factor has been widely recognized. As a non-invasive bacteria, which cause inflammation

3、0;and immune responses, as well as further damage to the pathology is an important pathogenic mechanism, but there are also Hp vaccine immune protection and immune damage

4、 both. This article Hp vaccine and the host immune and other related issues are reviewed with the aim to improve the Hp vaccine research and provide a theoretic

5、al basis.  Key words: Helicobacter pylori; vaccine; immune 前言 幽門螺桿菌（Hp）作為慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中的重要致病因素已為大量研究證實(shí)，其致病機(jī)理包括Hp的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶A、趨化因子及細(xì)胞空泡毒素（VacA）等直接致病，也包括Hp引起宿主的炎癥及免疫應(yīng)答致病1。本文主要就Hp菌苗與宿主的免疫應(yīng)答及相關(guān)問題的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。  hp與菌苗研究  H

6、p感染是世界范圍的，而且是終身感染。新近研究顯示，口服菌苗可誘導(dǎo)針對(duì)Hp感染的保護(hù)性免疫，并且菌苗可治愈已存在的HP感染性病變，從而表明用菌苗治療Hp感染是可行的2。用霍亂毒素（CT）B亞單位或大腸桿菌不耐熱毒素（LT）作粘膜佐劑的Hp抗原誘導(dǎo)免疫已獲成功，即Hp對(duì)宿主自然免疫應(yīng)答的抵抗能被瓦解。成功用作Hp菌苗的抗原有Hp細(xì)胞裂解產(chǎn)物、尿素酶、VacA、熱休克蛋白和過氧化物酶等。免疫學(xué)研究及動(dòng)物模型也證實(shí)口服免疫不僅可以預(yù)防而且能治愈Hp感染，并且鼻內(nèi)及結(jié)腸免疫均可引起胃粘膜的免疫保護(hù)3。新近Ghiara等用重組VacA或細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）作抗原，減毒的大腸桿菌LT突變體作為佐劑，

7、成功地根除了小鼠模型中的慢性Hp感染，并證明該治療性菌苗對(duì)Hp再感染有同樣有效的免疫防御作用4?？傊瓾p作為非侵入性細(xì)菌，定居于胃粘膜表面，可引起機(jī)體的免疫及炎癥反應(yīng)。面對(duì)機(jī)體強(qiáng)大的免疫應(yīng)答，Hp仍能繼續(xù)生存并致病，其機(jī)理尚不清楚。免疫效應(yīng)分子必須進(jìn)入胃粘膜表面，才能中和和殺傷Hp。目前認(rèn)為該作用與胃分泌液中出現(xiàn)抗Hp特異性分泌型IgA抗體相關(guān)。這種抗體也在感染的動(dòng)物及人體中出現(xiàn)，所以細(xì)胞免疫效應(yīng)在防御或治療Hp感染中的作用仍需進(jìn)一步研究。另外，了解Hp逃逸免疫效應(yīng)分子的機(jī)理以及Hp菌苗誘導(dǎo)宿主的免疫保護(hù)及免疫損傷的機(jī)理，將為更有效的菌苗篩選提供可能。最近報(bào)道對(duì)Hp感染的易感性與小鼠中主要組織

8、相容性復(fù)合體（MHC）位點(diǎn)直接相關(guān)，這是否適用于菌苗設(shè)計(jì)也需進(jìn)一步研究證實(shí)5。  hp與宿主免疫  Hp誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答的途徑，目前認(rèn)為包括Hp可溶性產(chǎn)物的被動(dòng)吸收，上皮細(xì)胞直接內(nèi)吞細(xì)菌抗原，抗原通過被破壞的胃上皮進(jìn)入組織激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答6。粘膜對(duì)不同Hp免疫應(yīng)答的差異是決定病變后果的重要因素。其中包括B細(xì)胞及相應(yīng)的IgG、IgM的體液免疫應(yīng)答，以及在Hp感染相關(guān)慢性活動(dòng)性胃炎病變局部出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的細(xì)胞免疫應(yīng)答1。   Hp與體液免疫  實(shí)際上所有Hp感染慢性胃炎病人胃粘膜中均有針對(duì)Hp的特異性I

9、gA出現(xiàn)，而IgM應(yīng)答一般只發(fā)現(xiàn)于Hp感染急性期的胃粘膜局部。產(chǎn)生IgG（特別是IgG1）的漿細(xì)胞，在慢性胃炎中明顯增加。在胃十二指腸粘膜局部證明有針對(duì)Hp感染的特異性IgG應(yīng)答。粘膜表面分泌型IgA的出現(xiàn)對(duì)于抑制細(xì)菌抗原的攝取、阻止Hp的粘附和移動(dòng)以及中和毒素都非常重要，即IgA在Hp感染中起保護(hù)性免疫作用。另外，由于IgA不能有效地激活補(bǔ)體，從而在阻滯Hp特異性IgG介導(dǎo)的補(bǔ)體活化及相關(guān)的中性粒細(xì)胞活化炎癥及介質(zhì)釋放中起重要作用。Hp特異性IgE抗體在感染病人的血清中同樣存在，但依賴Hp特異性IgE的肥大細(xì)胞釋放組胺是否在胃粘膜病變中起作用尚不清楚6。   H

10、p與細(xì)胞免疫  針對(duì)Hp特異性T細(xì)胞也出現(xiàn)于Hp感染病人的胃粘膜中，其中CD45RO+T細(xì)胞在Hp感染相關(guān)的慢性胃炎病人的胃粘膜中明顯增加。分泌干擾素而不是白細(xì)胞介素4（IL-4）的T細(xì)胞在病變局部的浸潤(rùn)也證實(shí)Hp誘導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答以Th1型應(yīng)答為主。Hp抗原特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，不僅參與調(diào)節(jié)針對(duì)Hp的體液免疫應(yīng)答，而且參與調(diào)節(jié)胃粘膜上皮中與粘膜防御及抗原呈相關(guān)的關(guān)鍵分子的表達(dá)6。新近研究發(fā)現(xiàn)，Hp誘導(dǎo)的抗原特異性T淋巴細(xì)胞以輔助性T淋巴細(xì)胞為主，包括Th1及Th2細(xì)胞。其作用包括兩個(gè)方面：增強(qiáng)炎癥反應(yīng)及減少Hp在胃粘膜表面生存。未免疫小鼠感染Hp主要誘發(fā)Th1型應(yīng)答，通

11、過增加干擾素分泌而增強(qiáng)胃粘膜損傷性的炎癥反應(yīng)。相反，Hp菌苗抗原免疫后的小鼠感染Hp既誘發(fā)Th1型應(yīng)答，又誘發(fā)Th2型應(yīng)答。Th2型應(yīng)答通過增加IgG1抗體、IL-4和IL-5的產(chǎn)生而減少Hp在胃粘膜表面的生存，起免疫保護(hù)作用。Hp及其菌苗誘導(dǎo)Th1和Th2細(xì)胞的作用共存，即增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的損傷性作用及減少Hp在胃粘膜表面生存的免疫保護(hù)作用同時(shí)存在。Hp感染誘導(dǎo)的應(yīng)答以Th1型為主，即以炎癥性損傷為主；而疫苗誘導(dǎo)的應(yīng)答以Th2型為主，即以免疫保護(hù)為主。中和干擾素可阻斷Th1型免疫應(yīng)答，減輕Hp的致病作用，及增強(qiáng)Th2細(xì)胞在疫苗免疫保護(hù)中的作用，從而達(dá)到治療目的7。 hp誘導(dǎo)的自然殺傷（

12、NK）細(xì)胞在宿主的防御及炎癥反應(yīng)中起重要作用。外周血淋巴細(xì)胞與Hp的相互作用誘導(dǎo)非MHC*的NK細(xì)胞活化并分泌干擾素，NK細(xì)胞的活化及干擾素的分泌對(duì)于激活巨噬細(xì)胞及促進(jìn)Th1型抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答均非常重要。另外，作為NK細(xì)胞的活化因子，IL-12可由Hp刺激的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生6。   Hp與自制免疫   一些Hp中脂多糖（LPS）的O-特異性多糖鏈抗原區(qū)結(jié)構(gòu)與巖藻糖化的Lewis y血型抗原類似，而另一些菌株與LewisY血型抗原類似8。一些抗Hp的單克隆抗體與人和鼠的胃上皮細(xì)胞存在交叉反應(yīng)。這種交叉反應(yīng)與LPS模

13、擬或Hp58kDa蛋白相關(guān)。該58kDa蛋白屬于熱休克蛋白（hsp60）家族成員，與人hsp60有高度同源性。而在T細(xì)胞水平上不存在宿主與細(xì)菌hsp60 的交叉反應(yīng)。根除Hp感染的結(jié)果表明無論是抗LPS決定簇還是hsp60的自身免疫應(yīng)答，對(duì)胃粘膜的完整性沒有長(zhǎng)期的破壞作用6。Ko等用214種抗Hp的單克隆抗體檢測(cè)其與人組織交叉反應(yīng)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)71種抗體與胃粘膜中Hp起反應(yīng)，25種抗體與胃上皮細(xì)胞反應(yīng)，8種抗體與十二指腸上皮細(xì)胞反應(yīng)。與胃上皮細(xì)胞起交叉反應(yīng)的抗體包括抗Hp尿素酶抗體、抗鞭毛抗體、抗LPS抗體及抗熱休克蛋白抗體。提示Hp引起的宿主自身免疫應(yīng)答涉及多種Hp成分9。Fall

14、er等發(fā)現(xiàn)Hp感染與抗胃小凹上皮細(xì)胞膜及壁細(xì)胞中小管結(jié)構(gòu)的自身抗體明顯相關(guān)10。另外新近研究發(fā)現(xiàn)，HpLPS表達(dá)人血型抗原并非固定不變，而是呈現(xiàn)期相性改變，包括三種類型變異體：第一種是表達(dá)Lewis x型抗原的LPS失去1，3-巖藻糖，變?yōu)镮抗原，這種改變是可兼管的；第二種是LPS的Lewis x抗原失去聚合主鏈成為表達(dá)單體的LewisY抗原；第三種是LPS lewisY抗原獲得1，2-巖糖，使LewisX和LewisY抗原的表達(dá)均被增強(qiáng)。表明同一Hp菌珠存在不同的Lewis血型抗原11。HPLPS的O-多糖抗原與Lewis血型抗原這種類似結(jié)構(gòu)是否有種于Hp生存、

15、引起宿主的自身免疫應(yīng)答、促進(jìn)Hp粘附及增強(qiáng)炎癥反應(yīng)尚需進(jìn)一步研究證實(shí)8。    Hp與免疫抑制  hp與MHC  hp誘導(dǎo)的NK細(xì)胞分泌的干擾素使胃上皮細(xì)胞MHC類抗原表達(dá)增高，即增加對(duì)胃上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒損傷作用6。Maekawa等發(fā)現(xiàn)Hp誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞MHC類抗原分子的表達(dá)比干擾素的作用強(qiáng)，并且胃上皮細(xì)胞可以起抗原提呈細(xì)胞的作用而參與對(duì)Hp的免疫應(yīng)答14。  結(jié) 語(yǔ)  Hp對(duì)宿主的影響及宿主對(duì)Hp菌苗的應(yīng)答既包括炎癥反應(yīng)，也包括免疫應(yīng)答；既涉及體液免疫應(yīng)答，也涉及

16、細(xì)胞免疫應(yīng)答；既存在免疫保護(hù)作用，也存在免疫損傷作用。因此，深入研究并闡明Hp及其菌苗誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答的機(jī)理，將為有效的Hp菌苗的研制提供正確的理論指導(dǎo)及新的研究思路。     參考文獻(xiàn)  1 Hunt RH.Scand J Gastroenterol,1996;31(Suppl220):3-9  2 Lee A.Scand J Gastroenterol,1996;31(suppl215):11-15  

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