口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)(一)

1、口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)(一)    作者：劉林，段芳，梁國成，陳求芳，廖華衛(wèi)，周毅生 【關(guān)鍵詞】 結(jié)腸定位釋藥；時(shí)滯效應(yīng)；壓力依賴；自調(diào)式；脈沖式口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（oral colonspecific drug delivery system， OCDDS）是指通過適宜的藥物制劑手段和藥物傳遞技術(shù)，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，轉(zhuǎn)運(yùn)至回盲腸或結(jié)腸部位，以速釋（脈沖）、緩釋或控釋方式發(fā)揮局部或全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種利用靶向定位技術(shù)治療結(jié)腸等部位疾病的有效手段。潰瘍性結(jié)腸炎、Crohns等結(jié)腸疾病，傳統(tǒng)的治療方法

2、通常為口服片劑、膠囊或灌腸治療。普通口服制劑在胃或小腸被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，分布在結(jié)腸靶部位的血藥濃度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌腸法給藥的缺點(diǎn)在于用藥不便，且藥物只能到達(dá)直腸和乙狀結(jié)腸，不能到達(dá)橫結(jié)腸和升結(jié)腸。應(yīng)用結(jié)腸定位給藥技術(shù)，可將藥物直接送至結(jié)腸開始釋藥，使藥效增強(qiáng)，毒副作用降低，是治療結(jié)腸疾病的理想給藥劑型。將一些蛋白質(zhì)、多肽類藥物制成結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，可使其在結(jié)腸內(nèi)釋藥并吸收進(jìn)入血液循環(huán)，避免了胃與小腸中的消化酶對藥物的破壞，此法比注射更方便。此外，利用藥物在結(jié)腸釋放的時(shí)滯效應(yīng)，可以準(zhǔn)確有效地治療哮喘、心絞痛、高血壓、偏頭痛等晝夜規(guī)律性疾病，開發(fā)24 h緩控釋制劑，減少給藥

3、次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。1 結(jié)腸的生理特點(diǎn)及吸收機(jī)制結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分，按其行程和部位分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸4個(gè)部分1。臨床上認(rèn)為，升結(jié)腸的吸收作用最好，是口服結(jié)腸給藥最好的吸收部位，而乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，一般也是口服結(jié)腸定位給藥的靶向部位。結(jié)腸的主要生理特點(diǎn)有：吸收水分、電解質(zhì)，使腸內(nèi)容物固化為糞便；結(jié)腸含有大量的有益菌群，菌叢產(chǎn)生的酶可催化多種藥物代謝反應(yīng)；結(jié)腸處藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度緩慢、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長；藥物通過結(jié)腸的時(shí)間與藥物制劑的體積成反比，可通過減小體積來增加其在結(jié)腸的滯留時(shí)間，延長其療效；結(jié)腸內(nèi)微生物具有自我調(diào)節(jié)機(jī)制，能使微生物在飲食或病理情況下的改變迅速地恢

4、復(fù)到最初的狀態(tài)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是閃爍掃描技術(shù)的應(yīng)用，人們逐步認(rèn)識到結(jié)腸在藥物吸收與局部治療方面有一定優(yōu)勢。與胃和小腸的生理環(huán)境比較，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長，藥物的吸收可以通過其在結(jié)腸中長時(shí)間（2030 h）滯留來完成，也有一些藥物可通過被動擴(kuò)散而吸收；雖然結(jié)腸內(nèi)大量消化酶均已失活，但是結(jié)腸黏膜的滲漏點(diǎn)派伊爾氏斑(Peyers patches)2可將藥物聚積，并以完整的結(jié)構(gòu)被豐富的淋巴組織吞噬；結(jié)腸中細(xì)菌含量在胃腸道各段中最高，它們產(chǎn)生的酶和結(jié)腸內(nèi)存在的內(nèi)源性酶可以對一些高分子材料載體進(jìn)行生物降解，從而使藥物達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的。2 OCDDS的設(shè)計(jì)原理利用胃腸道的pH差異、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間差異

5、、菌落梯度及結(jié)腸復(fù)雜特異的內(nèi)環(huán)境，結(jié)合現(xiàn)代藥物制劑與傳遞技術(shù)，設(shè)計(jì)OCDDS，將藥物在回盲腸或結(jié)腸處定位釋放，使藥物達(dá)到局部或全身治療的目的，提高其生物利用度。2.1 利用胃腸道時(shí)滯效應(yīng)設(shè)計(jì)OCDDS所謂時(shí)滯（lagtime）是指藥物口服后依次經(jīng)胃、小腸到達(dá)結(jié)腸所需的時(shí)間，包括胃排空時(shí)間和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。Ishbashi3等通過 閃爍技術(shù)研究一種特殊膠囊在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)情況，發(fā)現(xiàn)藥物在小腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較固定，平均為（224±45）min；而胃排空時(shí)間在空腹和進(jìn)餐后分別為（41±20）min、（276±147）min，其個(gè)體差異大，且受食物類型、藥物微粒大小影響較為顯著

6、。因此，這種潛在的變異性會使釋藥系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間及藥物的定位釋放難以預(yù)測與控制。2.2 利用胃腸道pH差異設(shè)計(jì)OCDDS由于回腸末端與結(jié)腸部位的pH值比胃腸道其他部位要高，選擇 pH敏感材料作為載體，并控制其用量，可將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至結(jié)腸部位定位釋放。目前，國內(nèi)外市場上已經(jīng)出現(xiàn)了許多依此原理設(shè)計(jì)的制劑，研究較為成功的產(chǎn)品有5氨基水楊酸結(jié)腸定位片、柳氮磺吡啶腸溶片、布地奈德結(jié)腸定位微丸。但是結(jié)腸內(nèi) pH值在一定生理和病理?xiàng)l件會發(fā)生變異，而且pH值的變異及食物種類等因素可能影響藥物載體的溶解與藥物的釋放。因此，單純利用此系統(tǒng)存在一定的弊端，可能會出現(xiàn)藥物未達(dá)到結(jié)腸就開始釋放或藥物到達(dá)結(jié)腸時(shí)根本不釋放的情況

7、。2.3 利用結(jié)腸微生物自我調(diào)節(jié)機(jī)制設(shè)計(jì)OCDDS在飲食或病理情況下，結(jié)腸中的微生物會發(fā)生相當(dāng)大的改變。但是，這些微生物（獨(dú)特菌酶、特有細(xì)胞株）具有自我調(diào)節(jié)機(jī)制，能夠迅速地恢復(fù)到最初的狀態(tài)。因此，利用結(jié)腸獨(dú)特菌酶或特有細(xì)胞株設(shè)計(jì)的自調(diào)式OCDDS相對其他機(jī)制的OCDDS，具有特異性強(qiáng)、生物相容性好、定位準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點(diǎn)。由于小腸與結(jié)腸間存在著顯著地菌落梯度，且結(jié)腸內(nèi)含有大量獨(dú)特酶系（如偶氮降解酶、糖苷酶等），許多高分子材料能被這些獨(dú)特的酶所降解。通過前體藥物、骨架片制備法或是包衣的方法，將藥物制備成以這些高分子材料為載體的釋藥系統(tǒng)，可以使藥物在缺少結(jié)腸獨(dú)特酶系的胃和小腸內(nèi)順利通過而不被降解，從而

8、實(shí)現(xiàn)藥物在結(jié)腸定位釋藥的目的。應(yīng)用于該系統(tǒng)的載體材料主要有偶氮類4、多糖類（殼聚糖5、葡聚糖6、果膠7,8、瓜爾豆膠、環(huán)糊精等）、偶氮與多糖聯(lián)用材料9。與其他 OCDDS相比，該系統(tǒng)在體內(nèi)不受飲食、疾病、個(gè)體差異等因素的影響，具有特異性強(qiáng)、定位準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)用于該系統(tǒng)的載體作為一種天然產(chǎn)物，具有生物可降解性、無毒、安全等特點(diǎn)，因此酶控型OCDDS成為目前研究的熱點(diǎn)。但是，該系統(tǒng)在結(jié)腸的降解速度一般較慢，在經(jīng)過升結(jié)腸時(shí)，易錯過藥物的最好吸收部位，從而導(dǎo)致藥物生物利用度降低。因此，開發(fā)高性能的載體材料或提高載體材料的疏水性、降低其膨脹度，是提高藥物釋放速率和促進(jìn)機(jī)體吸收的關(guān)鍵。另外，開發(fā)出簡

9、便、有效的體外溶出評價(jià)方法，也是酶控OCDDS在應(yīng)用中必須解決的關(guān)鍵問題。結(jié)腸的特異細(xì)胞株如結(jié)腸的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特異單克隆抗體能和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞結(jié)合。Smith 等發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞抗原EpCam 的抗體與在268 位經(jīng)人工修飾后的人羧肽酶A1(ChCPA1T268G) 的偶聯(lián)物(antiEpCamChCPA1T268G) 能水解甲氨蝶呤的前體藥物：甲氨蝶呤32環(huán)丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤32環(huán)酪氨酸。如將前體藥物與antiEpCamChCPA1T268G和結(jié)腸癌HT29 細(xì)胞一起孵化，結(jié)果顯示甲氨蝶呤前體藥物有非常好的殺滅HT29 細(xì)胞的活性，而對其他正常細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和結(jié)

10、腸癌細(xì)胞結(jié)合再水解前體藥物，游離藥物再殺滅癌細(xì)胞。利用結(jié)腸的特異細(xì)胞株設(shè)計(jì)的自調(diào)式OCDDS 有較高的特異性，在降低抗癌藥物毒性和結(jié)腸癌的治療方面有廣闊的前景。2.4 利用結(jié)腸末端蠕動波產(chǎn)生的壓力設(shè)計(jì)OCDDS由于結(jié)腸內(nèi)大量的水分和電解質(zhì)被機(jī)體重吸收，導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)容物的黏度增大，當(dāng)腸道蠕動時(shí)對物體產(chǎn)生較大的壓力。據(jù)此原理有人研制了壓力控制結(jié)腸釋藥膠囊（PCDC）。該膠囊是在普通明膠囊內(nèi)表面包上乙基纖維素衣層，將藥物用PEG溶解后注入囊體內(nèi)?？诜竺髂z層立即溶解，內(nèi)層的乙基纖維素（EC）衣層呈球狀，球內(nèi)含有的藥物與PEG在體溫下融化。由于胃腸道上部蠕動均勻、含有水分多、EC球有足夠的流動性，不受腸

11、壓影響。而到達(dá)結(jié)腸時(shí)，因腸腔內(nèi)黏度增大，腸壓的增大引起EC球的崩解，藥物隨之釋放。Jeong等11采用浸漬法制備了空白PCDC，空白膠囊內(nèi)外層分別包有水不溶性EC膜與腸溶性HPMCP或HPMCAS膜，以基質(zhì)PEG1000溶解的熒光素為模型藥制備PCDC，并對其進(jìn)行beagel犬體內(nèi)藥動學(xué)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，通過調(diào)節(jié)內(nèi)外層衣膜的厚度可以控制藥物在結(jié)腸部位的定位釋放。由于PCDC中的藥物以液體狀態(tài)存在，可實(shí)現(xiàn)在結(jié)腸處的突釋現(xiàn)象，顯著提高藥物（特別是難溶性藥物）的生物利用度。因此，PCDC是一種具有開發(fā)研究前途的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。但是，壓力依賴型釋藥系統(tǒng)的研究剛剛起步，而且腸腔壓力增大的重現(xiàn)性和高壓

12、力狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間研究得較少。因此，壓力依賴型釋藥系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，在目前狀況下還存在一定的問題和難度。2.5 利用電磁、超聲波設(shè)計(jì)的脈沖式OCDDS10利用電磁、超聲波設(shè)計(jì)的脈沖式釋藥體系已有許多報(bào)道，但這種方法設(shè)計(jì)的OCDDS 還未見報(bào)道，可能是由于臨床應(yīng)用的復(fù)雜性，限制了它的發(fā)展。隨著臨床治療手段的進(jìn)步及用藥個(gè)體化的發(fā)展，這類制劑應(yīng)有很好的前景。將藥物、示蹤物、對電磁或超聲波敏感的材料及相應(yīng)的高分子材料制成微球等類型制劑，使其在胃腸道穩(wěn)定?？诜笸ㄟ^體外監(jiān)控，待其到達(dá)部位后，再在體外用電磁或超聲波的誘導(dǎo)，使其釋放藥物，即作到所謂的點(diǎn)控釋放，這種方法特別適應(yīng)于結(jié)腸癌的治療，由于結(jié)腸對藥物的吸收

13、能力較差，這樣就可能從根本上控制藥物對正常胃腸及全身的毒副作用，提高其生物利用度。2.6 綜合時(shí)滯效應(yīng)、pH差異、菌類梯度而設(shè)計(jì)的OCDDS根據(jù)胃與小腸間較顯著的pH差異、小腸與結(jié)腸間顯著的菌落梯度以及小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對恒定的生理學(xué)特征，綜合設(shè)計(jì)具有2種或3種釋藥機(jī)制的OCDDS，可以在一定程度上克服單一釋藥系統(tǒng)因受胃排空、pH差異以及個(gè)體差異等因素影響而出現(xiàn)的藥物釋放難以預(yù)測與控制的情況。近年來的研究表明，綜合型OCDDS可分為pH時(shí)控型、pH酶控型與pH時(shí)控酶控型3種類型。而依據(jù) pH差異與時(shí)滯效應(yīng)2種釋藥機(jī)制設(shè)計(jì)的OCDDS研究較多。例如，Xie等12以傳統(tǒng)中藥復(fù)方愈腸寧為模型，通過篩選成

14、膜劑、致孔劑、增塑劑等種類與用量，制備了pH時(shí)控型愈腸寧結(jié)腸靶向片（PTYTCSD）。體外溶出試驗(yàn)表明，PTYTCSD中苦參堿和氧化苦參堿在模擬胃液中不溶解，在模擬小腸液中 4 h后累計(jì)溶出量小于10%，在模擬結(jié)腸液1 h后的溶出量分別為75.7%、76.8%，可實(shí)現(xiàn)藥物的結(jié)腸定位釋放。周毅生13等人綜合pH與時(shí)滯效應(yīng)對奧硝唑結(jié)腸定位片進(jìn)行多層包衣，并對其進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究14。按藥典規(guī)定進(jìn)行的體外釋放度實(shí)驗(yàn)表明，制備的釋藥系統(tǒng)在一定時(shí)間內(nèi)依次經(jīng)過pH為1.0、6.5、6.8的緩沖液中幾乎不釋放藥物，而在pH為7.6（模擬結(jié)腸正常pH環(huán)境）、5.5（模擬結(jié)腸病理pH環(huán)境）緩沖液中可出現(xiàn)藥物的突

15、釋現(xiàn)象。CODESTM（colonicspecific drug delivery system）是一種依據(jù)pH差異與酶降解兩種釋藥機(jī)制而設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位系統(tǒng)，一般由片芯和酶控、隔離層、腸溶性材料組成。Chourasia等15用酶降解材料交聯(lián)殼聚糖微球作為藥物載體，同時(shí)采用 pH敏感型材料丙烯酸樹脂Eudragit L100 和S100包衣，體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，該釋藥系統(tǒng)在低pH 環(huán)境中不釋放藥物，隨 pH值增高，丙烯酸樹脂開始溶解，藥物持續(xù)釋放，且在結(jié)腸酶存在的環(huán)境中，藥物的釋放速率升高。Fude C等16以5氨基水楊酸為模型藥，采用擠出滾圓機(jī)制備丸芯，并使用空氣懸浮流化床設(shè)備，分別以果膠鈣為酶

16、降解材料、EC為時(shí)滯材料、Eudragit L30D55為pH敏感腸溶材料，由內(nèi)至外依次對丸芯進(jìn)行包衣。用掃描電子顯微鏡法（SEM）考察不同處方微丸的粉體學(xué)性質(zhì)，以篩選最佳處方。體外釋放度試驗(yàn)表明，制備的微丸在0.1 mol/L HCl緩沖液中不釋放，在 pH 6.8緩沖液中可以延遲 34 h不釋放，酶降解層包衣與結(jié)腸酶作用可促進(jìn)藥物在結(jié)腸的釋放。由于小腸和結(jié)腸的pH環(huán)境較相似，且個(gè)體差異性較大，致使 pH值依賴型釋藥系統(tǒng)體內(nèi)定位不準(zhǔn)確。時(shí)間依賴型制劑在胃中停留時(shí)間受食物類型和藥物微粒大小的影響很大，而且胃排空的個(gè)體差異也很大，轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間不確定，易導(dǎo)致定位不準(zhǔn)確。而結(jié)腸酶降解依賴型釋藥系統(tǒng)在結(jié)腸

17、的降解速度一般較慢，不適合藥物的迅速釋放，因其釋放較慢，易錯過結(jié)腸最好的吸收部位升結(jié)腸，導(dǎo)致藥物生物利用度較低。因此，綜合利用以上3種釋藥機(jī)制可以避免單一釋藥系統(tǒng)的弊端，在一定程度上促進(jìn)藥物的結(jié)腸定位釋放。3 小結(jié)與展望綜上所述，結(jié)腸復(fù)雜特異的內(nèi)環(huán)境決定了OCDDS釋藥機(jī)制的多樣性。隨著各種類型釋藥系統(tǒng)的大量涌現(xiàn)，壓力依賴型、自調(diào)式、綜合利用pH差異、時(shí)滯效應(yīng)、酶降解型的結(jié)腸定位系統(tǒng)得到了迅速的發(fā)展。這些釋藥系統(tǒng)在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表現(xiàn)出比較突出的優(yōu)勢，可在一定程度上克服單一釋藥機(jī)制OCDDS的弊端。從目前的研究情況來看，壓力依賴型釋藥的研究剛剛起步，至今仍停留在實(shí)驗(yàn)室研究

18、階段，且該系統(tǒng)中壓力增大的重現(xiàn)性和高壓力狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間還未確定，限制了其應(yīng)用。隨著大量新型無毒載體材料的開發(fā)和聯(lián)合應(yīng)用，自調(diào)式釋藥系統(tǒng)在一定程度上得到了發(fā)展，但由于結(jié)腸菌酶對食物、藥物和環(huán)境因素比較敏感，且其系統(tǒng)體外評價(jià)所需的溶出介質(zhì)與裝置較高，操作較復(fù)雜，因而大大限制了其應(yīng)用與推廣。而pH依賴、時(shí)控型釋藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)原理簡單、體外評價(jià)易于控制，且綜合利用兩種釋藥機(jī)制可以明顯提高系統(tǒng)的定位性能。目前，用于OCDDS制備的方法很多，包括前體藥物法、凝膠骨架法、硅膠共價(jià)技術(shù)、以及包衣的方法。包衣方法是一種傳統(tǒng)的制劑學(xué)手段，與其他方法相比，所需技術(shù)與設(shè)備條件不高、操作簡單、生產(chǎn)成本比較低、適于工業(yè)大生產(chǎn)。因此，通過包衣技術(shù)設(shè)計(jì)的具有pH依賴與時(shí)滯效應(yīng)釋藥機(jī)制的OCDDS，是目前情況下最為實(shí)用的釋藥系統(tǒng)。該系