中草藥治療病理性瘢痕機制的研究進展

1、中草藥治療病理性瘢痕機制的研究進展            【關(guān)鍵詞】  中草藥    增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療是臨床醫(yī)學中一個非常棘手的問題，治療效果并不令人滿意。瘢痕形成是一個極其復雜的生物學過程，包括多種修復細胞與細胞因子等諸多因素共同參與的細胞化學、免疫學、分子生物學過程，如何防治瘢痕的形成，一直是創(chuàng)傷修復領(lǐng)域的熱點。近年來，中醫(yī)藥防治瘢痕形成的研究較多，并取得了較大的進展。現(xiàn)將近年來有關(guān)中藥防治瘢痕的基礎(chǔ)研究綜述如下

2、。1  通過細胞因子來影響瘢痕形成近來國內(nèi)外的研究證實細胞因子在瘢痕發(fā)展過程中起到重要的作用，如TGF-1、NF-I、血小板衍化生長因子等。轉(zhuǎn)化生長因子1（transforming growth factorbeta，TGF-1）可以促進FB增殖及膠原的大量合成及沉淀，抑制TGF-1水平可有效治療病理性瘢痕。王益民1在體外培養(yǎng)的FB中加入不同濃度丹參的培養(yǎng)液，用間接酶聯(lián)免疫吸附實驗法測得TGF-1，用3H脯氨酸摻入法測量膠原含量，結(jié)果顯示相同數(shù)量的FB分泌TGF-1，減少膠原合成，作用時間越長降低越明顯，同時TGF-1與膠原成正相關(guān)關(guān)系。并且能抑制NF-I在膠原基因啟動子上的結(jié)合，抑

3、制膠原的合成。祁少海等2采用免疫組化技術(shù)檢測出動物瘢痕模型在積雪草甙作用下TGF-1的表達水平明顯降低，膠原合成減少。張士云等3以中藥復方制劑復黃膏、白玉膏作用于大鼠皮膚創(chuàng)面，觀察其愈合及TGF-1mRNA的表達和膠原含量，結(jié)果顯示復黃膏、白玉膏有良好的調(diào)控修復過程中TGF-1mRNA表達的作用，繼而進一步調(diào)控膠原的合成，從而發(fā)揮良好的促進創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成的作用。血小板衍化生長因子可刺激FB大量增殖，并誘導其他細胞因子的釋放，刺激糖胺多糖大量生成，是瘢痕形成的重要機制之一。吳嚴安等4用苦參堿作用于小鼠的FB，發(fā)現(xiàn)FB對血小板衍化生長因子的反應(yīng)降低，增殖減緩。近年來的研究表明，血管內(nèi)皮細胞

4、的許多參與增生性瘢痕形成的生長因子的來源，新生血管周圍的細胞是增生性FB的重要來源。林洪生等5通過體外實驗驗證苦參堿、川芎嗪可使內(nèi)皮細胞通透性明顯降低，分泌減少，這可能是苦參堿，川芎嗪治療瘢痕的又一機制。2  通過對成纖維細胞的影響來防治瘢痕2.1  對FD形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的影響  雷公藤是衛(wèi)矛科植物，其提取物含有多種活性成分，如生物堿、三堿等，具有抗炎免疫抑制等作用。解偉光6等觀察其對體外培養(yǎng)FB, 發(fā)現(xiàn)它使細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物增多，細胞的形態(tài)有改變，謝舉臨等7,8將積雪草甙加入體外培養(yǎng)的FB中，光鏡及電鏡觀察細胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)有明顯的變化，表現(xiàn)為核分裂相對較少，核仁細

5、小或缺失，胞漿內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯疏松，內(nèi)容物減少，核蛋白體有不同程度的脫顆?，F(xiàn)象，自噬溶酶體增多。劉麗忠等9發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿可影響FB的形態(tài)，使其呈圓形或橢圓形，細胞貼壁減少，細胞內(nèi)顆粒增多。甲基蓮心堿濃度為100g/ml時，細胞出現(xiàn)部分死亡。這表明中醫(yī)藥可影響FB的形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)，進而影響細胞的功能。2.2  抑制FB的增殖和活力  王芊等10研究發(fā)現(xiàn)丹參能顯著抑制FB的生長。祁少海等7,8將積雪草甙加入體外培養(yǎng)的FB中，發(fā)現(xiàn)FB的DNA 合成明顯減少，并抑制FB的增殖，隨積雪草甙濃度的增加，抑制作用也隨之增加。任麗紅等11將五倍子、蜈蚣提取物能明顯抑制FB的增殖及膠原蛋白的

6、合成，在一定時間內(nèi)呈時間效應(yīng)關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)，甲基蓮心堿、五倍子、己基可可堿等9,12,15能抑制FB的分裂增殖，并具有明顯的時間及濃度依賴性，即低濃度時FB生長良好，隨著時間的延長和濃度的增加，其抑制率呈上升趨勢，且較高濃度時可以殺死FB，由此可見，中醫(yī)藥可通過抑制FB的增殖和活力而達到抑制瘢痕增生的作用。2.3  對FB周期的影響  蘭海等13通過體外實驗發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制FB的生長，使其停滯在細胞分裂周期的G2-M期，湯蘇陽等14研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的中藥苦參堿作用于增生性瘢痕中的FB 72h后，G0-G1期時FB的數(shù)量明顯增加，S期、G2-M期時FB明顯減少，細胞核內(nèi)增

7、殖性抗原表達逐漸減弱。呂遠東等15用己基可可堿作用于FB，用流式細胞儀在波長488nm激光條件下檢測發(fā)現(xiàn)G1期時FB比對照組明顯增高，S期時FB較對照組明顯降低，G2-M期時FB變化不大。這些研究結(jié)果表明中醫(yī)藥可抑制FB的有絲分裂，影響FB周期。2.4  促進FB凋亡  姜會慶等16發(fā)現(xiàn)丹參對培養(yǎng)的FB作用8h后，F(xiàn)B核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的活性幾乎被完全抑制，并誘導其發(fā)生凋亡，祁少海等17發(fā)現(xiàn)積雪草甙能促進FB的凋亡，使免疫細胞數(shù)目減少，血管閉塞，數(shù)量減少，膠原纖維疏松，致使整塊瘢痕組織變軟，體積變小，呈退行性變。湯蘇陽等14對20例增生性瘢痕患者局部注射苦參堿，利用DNA

8、 末端標記技術(shù)檢測FB凋亡數(shù)量，發(fā)現(xiàn)有苦參堿作用的瘢痕組織內(nèi)FB凋亡陽性細胞明顯增加，隨著作用時間的延長，凋亡陽性細胞增加呈上升趨勢。3  中藥對膠原代謝的影響在皮膚創(chuàng)傷修復早期，膠原合成大于分解，有利于組織修復。隨著修復的不斷進展，膠原的合成與分解逐漸趨于動態(tài)平衡，若膠原合成仍大于分解，則導致瘢痕增生。故調(diào)控膠原的合成和分解過程，是瘢痕防治的關(guān)鍵所在。李萬同等17發(fā)現(xiàn)中藥漢防己甲素在較低濃度時可抑制FB合成型膠原，并認為其抑制作用是通過抑制成纖維細胞內(nèi)鈣離子的內(nèi)流，使細胞分裂受抑，膠原合成下降，并通過抑制鈣調(diào)蛋白運動，增強膠原酶活性，從而促進膠原分解。蘭海等13通過體外實驗發(fā)現(xiàn)川芎

9、嗪能抑制FB分泌細胞外基質(zhì)，使其分泌、型膠原量明顯減少。張玄等18以自制的丹參軟膏涂于增生性瘢痕表面3個月，證明丹參能抑制增生性瘢痕膠原沉淀。于游等19以川芎嗪局部注射治療瘢痕疙瘩3個月，結(jié)果顯示川芎嗪能抑制FB合成膠原。張士云等3通過對復黃膏生肌愈創(chuàng)的實驗研究發(fā)現(xiàn)，該藥能提高創(chuàng)面滲液中透明質(zhì)酸含量和型/型膠原比例，抑制膠原合成，減少瘢痕形成。呂遠東等19發(fā)現(xiàn)己基可可堿對FB膠原合成有明顯抑制作用，隨著濃度的增加3H脯氨酸摻入量逐步下降。良好的上皮化過程有利于減少瘢痕形成，其機理可能是肉芽組織上皮化可反饋的抑制膠原的過度合成而較少瘢痕形成。中藥可以促進肉芽組織上皮化，如張士云等3用自制的復黃膏

10、生肌愈創(chuàng)能明顯促進上皮生長，促進創(chuàng)面愈合，抑制修復后期FB的增殖和膠原的過度合成，減少瘢痕形成。崔文華等20以積雪草藥甙膏治療淺度和深燒傷患者，發(fā)現(xiàn)治療組患者創(chuàng)面愈合快，瘢痕形成少，與對照組比較差異有顯著意義。4  中藥與瘢痕組織內(nèi)血液和營養(yǎng)供應(yīng)營養(yǎng)不良將影響創(chuàng)面愈合，創(chuàng)傷組織修復需要大量營養(yǎng)供應(yīng)。增生性瘢痕組織內(nèi)血供不均勻，愈向中央，微血管就愈少，而周邊交界處血管最豐富，增生性瘢痕與正常皮膚組織交界處的微血管密度明顯高于中央?yún)^(qū)血管密度，越向中央，瘢痕越成熟老化，膠原纖維越多，血管越少21。研究表明增生性瘢痕組織內(nèi)處于血供不足狀態(tài)，血供不足除導致局部缺氧外，其他因子的營養(yǎng)供應(yīng)也會下降

11、22。而增生性瘢痕中大量增殖的FB又會釋放大量的自由基，自由基又可促進FB的自身增殖23。如秦澤蓮等24研究發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕與其自身正常皮膚相比，鈣、鎂、鋅、銅、鐵5種微量元素含量均減少，這一結(jié)果從微量元素方面證實了增生性瘢痕組織局部營養(yǎng)不良。目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的近1000種酶，竟有60%70%以上的酶需要微量元素參加或激活才能發(fā)揮出其生物學活性，微量元素的缺乏或降低將導致這些酶無法合成或不能發(fā)揮正常生理功能，以至失活。中藥治療瘢痕多用活血化瘀，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛之品，以提高瘢痕組織內(nèi)的血液供應(yīng)。如史鴻濤等23以消積排通湯，劉建軍等25選涼血四物湯加味，夏士平等26強調(diào)以水蛭為方中主藥治療瘢痕，

12、李衛(wèi)紅等27以活血化瘀中藥三七制劑與康寧克通A局部注射治療瘢痕疙瘩，與對照組比較差異有顯著性。黃茂芳等在治療瘢痕驗方黑布藥膏的基礎(chǔ)上，從常用的200多種中草藥前12位微量元素鋅含量高的中藥中挑選出來的六種理血熄風中藥：土元、水蛭、地龍、蜈蚣、全蝎，加固澀藥五倍子，制成微量元素高的瘢痕新藥瘢痕消，臨床治療200例，效果較好。其抗瘢痕的機理與藥膏中的高濃度的微量元素有關(guān)。綜上所述，傳統(tǒng)中藥有療效確切，中草藥的多靶點作用機理，副作用少的特點，為我們尋找安全有效的綠色新藥帶來了光明的前景，但是其臨床及基礎(chǔ)研究還不夠深入。本文就目前研究現(xiàn)狀做一綜述，希望有志于研究異常瘢痕的學者們提供參考?！緟⒖嘉墨I】1

13、  王益民，丹參抑制瘢痕形成的機制研究. 山西醫(yī)科大學學報，2001，8（4）：301.2  祁少海，利天增，李志明，等. 積雪草甙對燒傷增生性瘢痕T淋巴細胞，巨噬細胞和TGF-1 的影響. 中國現(xiàn)代醫(yī)科雜志，1999，9（4）：105.4  吳嚴安，高純芳，王皓，等,苦參堿抑制血小板衍化生長因子誘導的小鼠皮膚FB增殖.第二醫(yī)科大學學報，2000，2（1）：724.5  林洪生，李樹琦，裴迎霞，等.川芎嗪、苦參堿對癌細胞與內(nèi)皮細胞黏附及黏附因子表達的影響.中國藥學雜志，1999，8（6）：384.  6解偉光，姜會慶，李漢保。雷公藤提取物抑制瘢

14、痕成纖維細胞的實驗研究.中華燒傷雜志，2002，18（1）：3233.9  劉麗忠，李國輝. 甲基蓮心堿對體外瘢痕FB生長的影響.中草藥，2002，33（11）：1018.10  王芊，曹德君. 丹參對培養(yǎng)的人FB生長和膠原形成的影響. 中國臨床藥學雜志，2002，11（1）：46.11  任麗紅，郝立軍，段國新，等.五倍子，蜈蚣對瘢痕成纖維細胞增殖及膠原合成的影響.實用美容整形外科雜志，2003，14（6）：324.12  沈丹培，夏隆慶，鞠強，等. 五倍子對體外培養(yǎng)的人皮膚瘢痕組織F6生長的影響.中華皮膚科雜志，2002，35（4）：299.13  蘭海，張林西.川芎嗪抑制瘢痕FB增殖及膠原的合成. 第四軍醫(yī)大學學報，1999，20（11）：964.14  湯蘇陽，蔡寶仁，黃高升，等. 苦參堿對人增生性瘢痕FB周期和含量的影響.中國臨床康復，2002，6（6）：806.17  李萬同，柳大烈，羅力生.漢防己甲素對