抗生素的聯(lián)合應(yīng)用

1、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用 抗生素的聯(lián)合應(yīng)用與配伍 聯(lián)合應(yīng)用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、 延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。 不同種類抗生素 聯(lián)合應(yīng)用可表現(xiàn)為協(xié)同、累加、無(wú)關(guān)、拮抗四種效果。按其作用性質(zhì)可分為四類：繁殖期 殺菌劑：有 3內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族；靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；速 效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等；慢效抑菌劑，如磺胺類。不同種類的抗 生素可產(chǎn)生迥然不同的效果。（一） 抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用后其結(jié)果有以下幾種情況協(xié)同、累加、 無(wú)關(guān)或拮抗作用。據(jù)報(bào)道兩種 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)約 25%發(fā)生協(xié)同作用；60%70%為無(wú)關(guān)或累加作用（大多數(shù)為無(wú)關(guān)作 用）；而發(fā)生拮抗作用者僅占 5%1

2、0%，繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯(lián)用后獲協(xié)同作用 的機(jī)會(huì)增多； 快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合可產(chǎn)生拮抗作用； 快效抑菌劑之間聯(lián)合一般產(chǎn) 生累加作用， 快效與慢效抑菌劑聯(lián)用也產(chǎn)生累加作用； 靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯(lián)用可產(chǎn) 生協(xié)同和累加作用；繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯(lián)用呈無(wú)關(guān)作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、 快速抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用，常發(fā)生協(xié)同和累加作用。（二）聯(lián)合用藥適應(yīng)證臨床沒(méi)有明確指征不宜聯(lián)合應(yīng)用抗生素，不合理的聯(lián)用有僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性機(jī)會(huì)。因此要嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥。以下5種情況可作為聯(lián)合應(yīng)用抗生素的參考指征：1混合感染。 2嚴(yán)重感染。 3感染部位為一般抗菌藥物不易

3、透入者。 4抑制水解酶的菌種感染。 5為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長(zhǎng)期 使用抗生素類藥物者，而該類細(xì)菌極易產(chǎn)生抗藥性；如結(jié)核菌。（三）常見(jiàn)病原菌的聯(lián)合用藥在病原菌及敏情況不明時(shí)， 可根據(jù)臨床所見(jiàn)判斷可能的病原菌，并憑經(jīng)驗(yàn)選用抗生素進(jìn)行治療，藥敏試驗(yàn)有結(jié)果后，再根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用抗生素。1. 葡萄球菌感染約90%的葡萄球菌株能產(chǎn)生青霉素，對(duì)青霉素G氨基芐青霉素及四環(huán)素高度耐藥。近年來(lái)對(duì)紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高，而對(duì)慶大霉素、氯霉素、強(qiáng)力霉素等耐 藥率低，對(duì)頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬(wàn)古霉素及利福平極少耐藥。敗血癥等嚴(yán)重感染時(shí)，聯(lián)合 用藥以殺菌藥物為優(yōu)，如慶大霉素加耐青霉素的青霉素；慶大霉素加紅霉素或氯

4、霉素； 頭孢噻吩或萬(wàn)古霉素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素，如紅霉素加氯霉素；紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素；紅霉素加利福平或桿菌肽； 先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；先鋒霉素加萬(wàn)古霉素或桿菌肽。2腸桿菌感染腸桿菌科也是較常見(jiàn)的致病菌，且耐菌株多。大多數(shù)大腸桿菌對(duì)鏈霉素、四 環(huán)素耐藥但對(duì)氯霉素、 復(fù)方新諾明及呋喃妥英、 氟哌酸等耐藥率低， 氨基糖甙類抗生素對(duì)革 蘭氏陰性桿菌作用有其優(yōu)點(diǎn)， 但因耐藥菌株多， 所以常需聯(lián)合用藥， 如氨基糖甙類加廣譜 青霉素； 慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素； 氨基糖甙類加頭孢菌素 （頭孢唑啉、頭孢呋肟等） ，3-內(nèi)酰胺類抗

5、生素聯(lián)合可能出現(xiàn)抗作用要注意。3綠膿桿菌感染綠膿桿菌為較頑固的致病菌， 常導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染， 且耐藥現(xiàn)象越來(lái)越重， 多采用聯(lián)合用藥。 臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、 磺芐青霉素、 呋芐青 霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。4變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎(chǔ)，聯(lián)合應(yīng)用氨基芐青霉素或羧芐青霉素。5傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升，甚至出現(xiàn)耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶 大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯(lián)合應(yīng)用。6鏈球菌感染青霉素類對(duì)某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯(lián)用而加強(qiáng)，如草綠色 鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染時(shí)用青霉素加鏈霉素 （或其它氨基糖甙類抗生素） 效果很好。（四）抗菌

6、藥的配伍在某些情況下， 醫(yī)師只考慮到聯(lián)合用藥的協(xié)同和累加作用而忽視了藥效 學(xué)中的互斥作用。如青霉素與慶大霉素聯(lián)用時(shí)，如在體外混合，青霉素的B內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與B內(nèi)酰胺類聯(lián)用時(shí)，都應(yīng)分別溶解分瓶輸注。 青霉素類遇濕后會(huì)加速分解， 在溶液中不穩(wěn)定，時(shí)間越長(zhǎng)則分解越多， 使藥效降 低甚至消失， 而且產(chǎn)生的加速分解。 所以青霉素類應(yīng)用前溶解配制， 以保證療效和減少不良 反應(yīng)的發(fā)生。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較低且易受pH 值的影響，其在酸性或堿性溶液中會(huì)加速分解。應(yīng)嚴(yán)禁與酸性藥物（如Vite、氨基酸等）或堿性藥物（如氨另外紅霉素、 卡那霉素、 青

7、霉素類的殺菌療效主 若采用靜脈給藥時(shí)宜茶鹼、 耐火酸氫鈉等） 配伍。 青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液 作溶媒， 若溶在葡萄糖液中， 往往使主藥分解增快而導(dǎo)致療效降低。 新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。要取決于血藥濃度的高低， 短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對(duì)治療有利。將一次劑量的藥物溶在 100ml液體中，于0.51小時(shí)內(nèi)滴完。這樣不但使之在短時(shí)間內(nèi)達(dá) 到較高血藥濃度， 而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。 某些抗菌藥物的聯(lián)用， 協(xié)同作用外毒性也增加， 如兩種以上氨基糖甙類聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳毒性和腎毒性增強(qiáng)，神經(jīng)肌肉阻滯。 不同種類抗菌藥物聯(lián)

8、用也可致某些霉素性增加， 如氨基糖甙類與頭孢菌素聯(lián)用可 致腎毒性增強(qiáng)； 其與其它藥物聯(lián)用如與強(qiáng)效利尿劑聯(lián)用， 可使耳毒性增強(qiáng)。 此外， 抗生素與 輸液的配伍也可影響抗生素的療效。 因此臨床醫(yī)師在聯(lián)合用藥和配伍時(shí)， 應(yīng)全面考慮這些副 作用和不良反應(yīng)，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。（六） 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：?jiǎn)我凰幬锟捎行е委煹母腥?，不需?lián)合用藥，僅 在下列情況時(shí)有指征聯(lián)合用藥。2 種或 2 種以上病原菌感染。1. 原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感

9、染。4. 需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。B與聯(lián)合用B內(nèi)酰胺5. 由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性霉素 氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時(shí)， 前者的劑量可適當(dāng)減少， 從而減少其毒性反應(yīng)。 藥時(shí)宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合， 如青霉素類、 頭孢菌素類等其他 類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及 3 種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況， 如結(jié)核病的治療。 此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不 良反應(yīng)將增多。臨床抗菌藥物應(yīng)用注意4. 1 抗菌藥物的有效體液濃度和細(xì)菌藥敏間的關(guān)系：抗

10、菌藥物能否起治療作用取決于感染 灶是否被清除。各種途徑給藥后,藥物在血液和其他體液、組織中達(dá)到殺滅和抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的濃度時(shí)，即認(rèn)為已達(dá)到有效濃度。組織、體液（除血液外 ）中的藥物濃度又與血藥濃度呈平行關(guān)系。因此，在制訂抗菌藥物給藥方案時(shí)通常以抗菌藥物對(duì)致病菌的最低抑菌濃度（MIC ）和血藥濃度的關(guān)系作為主要依據(jù)。一般而言，抗菌藥物的組織體液濃度低于血藥濃度，前者常僅為后者的 1/ 21/ 10 ,因此若要使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效殺菌或抑菌水平，血藥濃度應(yīng)為MIC的 210倍，至少2倍?？股睾笮?yīng) （postantibioti ceffect , PAE ）也是在制訂給藥方案時(shí)需綜合考慮的重要

11、指標(biāo)之一。某些抗菌藥物 作用于細(xì)菌一定時(shí)間，當(dāng)去除抗菌藥物后，其對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)抑制作用仍然可保持一段時(shí)間， 此即稱為P AE。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟喹諾酮類抗菌藥，氨基糖苷類等均有較長(zhǎng)的PAE,因此可根據(jù)PAE的時(shí)間延長(zhǎng)給藥間期。4 .2 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則4. 2. 1 根據(jù)感染病原菌特點(diǎn)及細(xì)菌藥敏結(jié)果選用藥物：不同種類病原菌所致感染,抗菌藥物選用不同，如考慮為社區(qū)獲得性感染宜選用一代頭孢菌素、 青霉素等。如考慮為醫(yī)院獲得 性感染，則宜選用二、三代頭孢；如考慮為ESBLs（產(chǎn)超廣譜3內(nèi)酰胺酶）菌感染，則首選碳青霉烯類，如認(rèn)為是產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌感染，則首選四代頭孢菌素。當(dāng)然，也可選 用碳青

12、霉烯類抗生素。又由于同種病原菌的不同菌株對(duì)藥物的敏感或耐藥情況也可有不同， 因此一旦細(xì)菌感染的臨床診斷確立，需在用抗菌藥物前，盡可能早的留取血、尿、痰、膿液 等標(biāo)本送細(xì)菌學(xué)檢查， 以明確病原。當(dāng)臨床經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效時(shí)， 應(yīng)根據(jù)細(xì)菌藥敏結(jié)果選擇抗 菌藥物的使用。4 .2 .2 按照患者的病理、生理特點(diǎn)用藥：新生兒、老年人、孕婦、乳婦各具有不同的生理 特點(diǎn)；有肝功能減退、腎功能不全、心力衰竭等原發(fā)病的感染患者也具有不同的病理基礎(chǔ)。 上述特點(diǎn)均直接影響抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程，即：吸收、分布、排泄和代謝。如老年病人，由 于其有效腎單位明顯減少， 應(yīng)用主要經(jīng)腎排泄的藥物如青霉素、 頭孢菌素類時(shí)需減量， 過(guò)高

13、劑量的應(yīng)用有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。 腎功能不全患者應(yīng)盡量避免使用腎毒性抗菌 藥，如氨基糖苷類 糖肽類（萬(wàn)古霉素、兩性霉素B等）。如病情的確需要使用這些類抗菌藥物，則一定要按內(nèi)生肌苷清除率調(diào)整給藥劑量和監(jiān)測(cè)血藥濃度。4 .2 .3 抗菌藥物在以下情況要嚴(yán)格控制或盡量避免應(yīng)用：抗菌藥物的預(yù)防性用藥：抗菌藥物用于防止 1、2種特定細(xì)菌引起的感染常有效，但如期望用于防止多種細(xì)菌或任何細(xì)菌 的感染，其結(jié)果則可能適得其反， 即感染發(fā)生率未降低， 高度耐藥細(xì)菌感染常會(huì)發(fā)生并難以 治愈，因此預(yù)防用藥要有指征， 不能隨便濫用?？咕幬锏木植繎?yīng)用應(yīng)盡可能避免；因其易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性及過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。 病毒性

14、感染及不明原因的發(fā)熱， 除并發(fā)細(xì)菌感染外， 不宜選用抗菌藥物。一般并不需聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥，聯(lián)合用藥要有指征。4 .3 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用4 .3. 1 聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)癥 :病原菌尚未明確的危重細(xì)菌性感染。如中性粒細(xì)胞缺乏癥患者發(fā)熱提示為細(xì)菌感染時(shí)。單一抗菌藥物不能控制的感染。如腸穿孔后所致腹膜炎常為需氧菌與厭氧菌的混合感染。 單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重感染。 如感染性心內(nèi)膜炎 或銅綠假單胞菌敗血癥等。需要長(zhǎng)療程治療病原菌易對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥者。如抗結(jié)核及抗,其劑,一般對(duì)細(xì)菌感真菌治療時(shí)的聯(lián)合用藥。減少抗菌藥物的毒性反應(yīng)。如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合 量均可減少 ，從而降低了毒性反應(yīng)。聯(lián)合用藥時(shí)需

15、選用具有協(xié)同作用或相加作用的藥物 二聯(lián)即可 ，多聯(lián)不必要 ，除非二聯(lián)的藥物不能覆蓋感染的細(xì)菌譜，尚可加用三聯(lián)用藥。染而言 ，青霉素類或頭孢菌素類之一與氨基糖苷類的聯(lián)合應(yīng)用最為常見(jiàn)。這種聯(lián)合具有明顯 的協(xié)同抗菌作用 ，可提高療效。4 .3 .2 聯(lián)合用藥時(shí) ，一定要搞清楚所聯(lián)合的藥物的性質(zhì)，是殺菌劑還是抑菌劑 ，這樣才能充分展示聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。通常把抗菌藥物分為：1類繁殖期殺菌劑，也稱快速殺菌劑（如青霉素類、3內(nèi)酰胺類）；n類靜止期殺菌劑（如氨基糖苷類）；m類快速抑菌劑，也稱繁殖期抑菌 劑（如大環(huán)內(nèi)脂類，氯霉素，四環(huán)素類）；W類慢效抑菌劑，也稱靜止期抑菌劑（如磺胺類）。常 見(jiàn)的聯(lián)合用藥的組合有以

16、下幾種。4 .3. 2. 1 繁殖期殺菌劑其治療效果可收到 1 1>靜止期殺菌劑 ,這類組合是最佳組合 ,可起到抗菌藥物間的協(xié)同作用 2的效果。繁殖期抑菌劑 ,這種組合應(yīng)作一定的分析。一般情況下不這樣使用4 .3 .2 .2 繁殖期殺菌劑 因?yàn)榇硕愃幬锫?lián)合 ,可能產(chǎn)生拮抗 ,然而在某些特定的情況下是可以的。如流行性腦膜炎單 用青霉素療效不佳時(shí) ,加用氯霉素則可收到理想的治療效果。再如,當(dāng)院內(nèi)感染是由于醫(yī)用裝置（如呼吸機(jī)的應(yīng)用、靜脈導(dǎo)管或氣管插管等 ）所引起細(xì)菌的生物被膜病 ,則可先用 14 圓環(huán) 或15圓環(huán)的紅霉素、克拉霉素去穿透細(xì)菌生物被膜，再聯(lián)用新氟喹諾酮類藥物或3 -內(nèi)酰胺類則可

17、達(dá)到好的殺菌效力。,再用靜止期殺菌4 .3 .2 .3 靜止期殺菌劑 繁殖期抑菌劑。該種聯(lián)合則應(yīng)先用繁殖期抑菌劑 劑,方可收到二藥相加或協(xié)同的療效 ,否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。4 .3 .2 .4 繁殖期抑菌劑靜止期抑菌劑 ,其作用也可起到累加的效果。如先給繁殖期殺 但順序反之 ，則可明顯降低繁殖期殺菌劑的靜止期抑菌劑聯(lián)合用藥的效果則要看給藥的順序。,則二者聯(lián)合用藥為無(wú)關(guān)。4 .3 .2 .5 繁殖期殺菌劑 菌劑 ,再給靜止期抑菌劑 療效。這里要注意 ,臨床上?？吹交鶎右恍┽t(yī)師喜歡用一代頭孢菌素加三代頭孢菌素的用藥 方式。這種情況的聯(lián)合用藥效果則要看它們作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBP

18、s ）是否相同 ,如靶點(diǎn)相同 ,則產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制 ,顯示出拮抗的效果；反之 ,則可能為協(xié)同或相加的作用。4 .4 注意抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK ）和藥效學(xué)（PD ）間的關(guān)系 抗菌藥物的藥效學(xué)是指研究抗菌藥物對(duì)病原菌作用的量效關(guān)系，其指標(biāo)為最低抑菌濃度（MICs ）、最低殺菌濃度（MBCs ）、抗菌素后效應(yīng) （PAE ）以及ED 5 0與LD 5 0 / ED 5 0 （療效指數(shù)TI ）。抗 菌藥物的體內(nèi)療效與藥物到達(dá)感染部位的量是有直接關(guān)系的。一般情況下，藥物在感染部位的濃度與血藥濃度呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)，PK / PD是判斷抗菌藥物療效的基礎(chǔ)。各種體內(nèi)、體外研究試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證明只有游離的抗菌

19、藥物才能在體內(nèi)發(fā)揮殺菌或抑菌作用。其殺菌作用有兩種模式 ，即時(shí)間依賴性與濃度依賴性。時(shí)間依賴性抗菌藥物包括3 內(nèi)酰胺類、克林霉素、大環(huán)內(nèi)脂、萬(wàn)古霉素、四環(huán)素等 ，其血藥濃度達(dá)到有效臨界濃度后 ，再提高濃度其殺菌作 用并不增加。本類抗菌藥物一般多無(wú)PAE或PAE很短，因而需要持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間保持血清藥max / MIC及AUC 2 4 / MI ，其殺菌效果就會(huì)越好。因此 ，也就 ，具有濃度依賴性的抗菌藥物 ，優(yōu)于慢速靜脈滴注 ，也減少了這類藥物的不良 ，其不僅可提高臨床治療效果 ，也能減少耐 ， 的確是一舉三得之事。物濃度高于MIC濃度，才能殺滅細(xì)菌，這類抗生素的PK / PD模型為T >MIC (Time aboveMIC )。其殺菌效果主要依賴與細(xì)菌接觸的時(shí)間。所以這類藥物一日量的給予 需要平均分配，如Q 6 h或Q 8h的給藥，以維持血藥濃度，達(dá)到良好的治療效果。 濃度依賴性抗 菌藥物主要有氨基糖苷類、 氟喹諾酮類、兩性霉素B等。它們的特點(diǎn)是具有持久的藥效及抗 菌素治療后效應(yīng)(PAE )。它們的PK / PD的關(guān)系是C C。也就是說(shuō)，這些類別的抗菌藥物在血液中的峰濃度越高 非常強(qiáng)調(diào)單位時(shí)間的游離藥物的血峰濃度了。這也就告訴我們 給藥方式：靜脈推注的效果優(yōu)于靜脈滴注的效果