早產(chǎn)兒腦損傷的病因及病理生理機制研究進展

1、專家筆談早產(chǎn)兒腦損傷的病因及病理生理機制研究進展四川大學華西第二醫(yī)院兒科(四川成都姚裕家【中圖分類號】【文獻標識碼】【文章編號】(圍產(chǎn)期腦損傷是影響新生兒生命和生存質(zhì)量最重要的因素之一。近年來,隨著產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的不斷提高,早產(chǎn)兒的存活率增加,早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率亦逐年增加。正確認識及防治早產(chǎn)兒腦損傷,對減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,降低腦癱、癲、認知及行為學后遺癥的發(fā)生有著重要意義。早產(chǎn)兒腦損傷根據(jù)神經(jīng)病理學可分為:!腦白質(zhì)損傷(,包括腦室周圍白質(zhì)軟化(,腦室周圍白質(zhì)區(qū)出血及梗死(,晚期的腦室擴張(。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷是早產(chǎn)兒致殘的一個主要原因;"非腦實質(zhì)區(qū)的出血,包括腦室周圍

2、腦室內(nèi)出血(,、蛛網(wǎng)膜下腔出血及脈絡叢出血等;#其他部位損傷,如腦實質(zhì)、小腦、腦干出血等。該種神經(jīng)病理學類型常同時存在或以某種類型為主。這里將重點對早產(chǎn)兒腦損傷中常見的腦室周圍白質(zhì)軟化和腦室周圍腦室內(nèi)出血進行討論。引起早產(chǎn)兒腦損傷的因素很多,發(fā)病機制復雜,尚不完全清楚,近年研究表明,其與早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不完善而導致易損性增加、圍產(chǎn)期窒息、缺氧缺血、宮內(nèi)感染以及免疫學機制等有關(guān)。一、早產(chǎn)兒高發(fā)于胎齡周、體重的早產(chǎn)兒。(一病因和病理學:多數(shù)學者認為早產(chǎn)兒的病因,主要與缺氧缺血和圍產(chǎn)期感染有關(guān)。急性缺氧缺血可迅速導致腦白質(zhì)嚴重損害,缺氧缺血在少突膠質(zhì)細胞,特別是處于高度分化或進行髓鞘化的細胞出現(xiàn)軸突

3、腫脹,凝固性壞死;開始出現(xiàn)小膠質(zhì)細胞浸潤,星形膠質(zhì)細胞肥大增生;至周泡沫巨噬細胞增多,少突膠質(zhì)細胞減少,軟化囊腔形成。但是并非所有的均符合上述發(fā)展過程,病理改變主要決定于損害的嚴重程度及腦成熟度。宮內(nèi)感染所致動物模型研究表明,的主要病理改變包括:!腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞;"膠質(zhì)細胞核破裂,凋亡增加;#髓鞘減少或髓鞘合成延遲,此與少突膠質(zhì)細胞的成熟受干擾或凋亡有關(guān);$軸突破壞。因此的病理特點主要包括反應性星形膠質(zhì)化、髓鞘損害和軸突病變,這些病變與新生兒期后的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥密切相關(guān)。(二病理生理機制:是指腦室周圍白質(zhì)壞死,主要分布在半卵圓中心近側(cè)腦室前角和體部、視放射(近三角區(qū)和枕角、聽放射(顳

4、角。的發(fā)生與個相互作用的因素有關(guān):腦白質(zhì)供血血管發(fā)育不完善;成熟度依賴的腦血流調(diào)節(jié)功能受損,使腦白質(zhì)易受缺血損害;成熟度依賴的少突膠質(zhì)細胞(及其前體細胞的易損性,使其成為時主要的受損細胞。白質(zhì)的血液供應:主要來自深穿支動脈,而側(cè)腦室的白質(zhì)接受發(fā)自室管膜下動脈腦室遠端血管的供應,深穿支動脈的分支與室管膜下動脈系統(tǒng)之間很少或沒有吻合支,該部位即為動脈支配的邊緣區(qū)或終末區(qū)(,但此處的代謝率和對葡萄糖的需求卻很高,因而對缺氧缺血非常敏感,在低灌注壓和腦血流下降時,可造成“分水嶺梗死”。血管自身發(fā)育不成熟:供應腦白質(zhì)區(qū)域的血管發(fā)育不成熟與的發(fā)生也有關(guān)。的分布與髓質(zhì)穿通動脈的發(fā)育相一致,而后者又與胎齡密切

5、相關(guān)。胎齡很小的早產(chǎn)兒如超極低出生體重兒,其髓質(zhì)穿通動脈發(fā)育差,分支少,常造成腦白質(zhì)彌散性損害;而大于周出生的新生兒,其髓質(zhì)穿通動脈發(fā)育相對成熟,分支較多,腦白質(zhì)損害多呈局灶性。腦血流調(diào)節(jié)功能的破壞和不完整性:也是導致的關(guān)鍵因素。腦白質(zhì)是腦血流最低區(qū),缺血再灌注后不可能迅速恢復到缺血前的狀態(tài)。因此低血壓、循環(huán)功能不全時易患缺血性損害。此外,腦血流是壓力被動調(diào)節(jié),血流波動異常,血壓增高時又易導致腦出血。臨床上多種疾病可導致早產(chǎn)兒腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損而引起, 如低血壓、酸中毒、休克、心動過緩、低碳酸血癥、動脈導管未閉等。少突膠質(zhì)細胞(未成熟:組成白質(zhì)的細胞主要是少突膠質(zhì)細胞(,它參與白質(zhì)軸突髓鞘

6、的形成。從其前體細胞發(fā)育而來,歷經(jīng)增殖、遷移、分化和存活幾個階段,最后發(fā)育為成熟的。胎齡周的早產(chǎn)兒,以晚期前體細胞占絕對優(yōu)勢,這類細胞是形成髓鞘的前期細胞,如果損傷發(fā)生在這些白質(zhì)區(qū)域的髓鞘發(fā)生之前將導致的發(fā)生,隨后的快速髓鞘化也不能完成,導致腦白質(zhì)容量下降、腦室擴大。研究表明,這些快速分化的未成熟細胞對缺氧缺血、自由基攻擊、谷氨酸增加以及炎癥細胞因子高度敏感。的易損性是成熟度依賴的,成熟的抗攻擊能力相對較強。前體細胞代謝旺盛,容易受到氧自由基攻擊,氧自由基在缺血再灌注中大量產(chǎn)生;缺氧缺血時,誘發(fā)顱內(nèi)出血,出血使得局部鐵離子濃度增加,而鐵是自由基連鎖反應的催化劑,加重了細胞的損傷;用鐵離子鰲合劑

7、去鐵胺可有效防止自由基介導的前體細胞的死亡表明了鐵離子在氧化應激損傷中的作用。另外,細胞表達非受體,因而對興奮性氨基酸如谷氨酸的毒性損傷高度敏感,易受其損害。前體細胞的正常發(fā)育還受到星形膠質(zhì)細胞分泌的營養(yǎng)因子及激素的調(diào)控,如、等促進其增殖、分化和維持神經(jīng)元存活,減少其凋亡,促進神經(jīng)突起生長。早產(chǎn)兒星形膠質(zhì)細胞功能不全,產(chǎn)生的上述營養(yǎng)因子少,不利于對抗缺氧缺血損傷,也促進了白質(zhì)的易損性。(三免疫學機制:中樞神經(jīng)系統(tǒng)曾被認為是“免疫豁免”區(qū),但近年來的研究表明免疫應答在早產(chǎn)兒腦損傷中也起了非常重要的作用。感染和炎癥反應時,腦細胞產(chǎn)生各種細胞因子,如、及趨化因子等。它們通過各種不同途徑引起腦損傷:如

8、直接產(chǎn)生細胞毒性作用,抑制前體細胞分化,誘導凋亡,引起髓鞘降解;影響少突膠質(zhì)細胞、星形細胞和髓鞘發(fā)育,誘導其他細胞因子產(chǎn)生細胞損害,介導興奮性氨基酸的細胞毒性作用等。二、早產(chǎn)兒腦室周圍腦室出血(一病因:圍產(chǎn)期窒息和各種疾病因素引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導致的胎兒或新生兒腦損傷,是引起新生兒急性死亡或慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一。缺氧缺血所致腦損傷的病變范圍和分布主要取決于損傷時腦成熟度、嚴重程度及持續(xù)時間,在早產(chǎn)兒主要表現(xiàn)為顱內(nèi)出血,以腦室周圍腦室出血為多,這與早產(chǎn)兒特殊的解剖生理結(jié)構(gòu)分不開。(二病理生理機制:胎齡周以下的早產(chǎn)兒在腦室周圍室管膜下及小腦軟腦膜下均存在胚胎生發(fā)基質(zhì)

9、(,該組織毛細血管豐富,結(jié)構(gòu)疏松,缺乏膠原和彈力纖維等結(jié)締組織支持,當動脈壓突然升高時可導致毛細血管破裂出血。同時,層血管壁細胞富含線粒體,耗氧量大,對缺氧、高碳酸血癥和代謝性酸中毒等極為敏感,易發(fā)生壞死、崩解而出血。此外,的小靜脈呈“”字形走向匯于靜脈,由于窒息缺氧導致壓力被動性腦血流,血流動力學變化時易發(fā)生出血及出血性腦梗死。其次,腦室周圍白質(zhì)的纖維蛋白溶解活性增高,可抑制凝血。尾狀核頭部及脈絡膜靜脈終末的匯合區(qū)靜脈均較脆弱,故出血易發(fā)生在尾狀核頭部與側(cè)腦室室管膜下。室管膜破潰后,血液進入腦室引起腦室內(nèi)出血,并由第四腦室入蛛網(wǎng)膜下腔或外滲至腦室周圍白質(zhì)。因此,顱內(nèi)出血根據(jù)出血部位可分為胚胎

10、生發(fā)層基質(zhì)腦室內(nèi)出血(或、腦實質(zhì)出血(、蛛網(wǎng)膜下腔出血(、硬膜下出血(及小腦出血(,。其中,早產(chǎn)兒又以最多見。此外,病理解剖發(fā)現(xiàn)缺氧缺血所致的早產(chǎn)兒小腦原發(fā)性出血并非少見。對早產(chǎn)兒常規(guī)的超聲后側(cè)囟探測證實,在存活嬰兒中小腦出血可能存在漏診,嚴重病例可在短時間內(nèi)死亡。參考文獻,:, (:,(:,(:,(:(下轉(zhuǎn)第頁(上接第 !頁, , , ( :金漢珍,黃德珉,官希吉 實用新生兒學 第 版 北京:人民衛(wèi)生出版社, , ( :(收稿日期: 止 內(nèi)流,避免細胞內(nèi) 超載所致的毒性,而且還阻止 與超氧陰離子( 反應所致的毒性,起著神經(jīng)保護作用。另一方面,還原型 與 結(jié)合形成過氧化亞硝酸陰離子( ,后者致

11、神經(jīng)原壞死。生成 后,并降解為自由基 、,進而引起強烈的神經(jīng)毒性,甚至神經(jīng)原死亡。本研究對腦室周圍白質(zhì)軟化的早產(chǎn)兒,在出生后隨機分成吸入 組和氧氣組(對照組,結(jié)果顯示,腦室周圍白質(zhì)軟化早產(chǎn)兒,在糾正胎齡 個月,吸入 組患兒較對照組貝利評分明顯增加,貝利評分低于 分的發(fā)生率降低,提示腦室周圍白質(zhì)軟化早產(chǎn)兒吸入 治療,有利于促進其神經(jīng)發(fā)育。研究提示,吸入 可能會被傳遞到肺外的器官 , ,因此其可能通過腦的血管系統(tǒng)直接作用于腦細胞或神經(jīng)發(fā)育成熟過程 , ;而且吸入 抑制細胞因子可能也對顱內(nèi)出血和 這一病理學改變發(fā)揮作用,;進一步研究還發(fā)現(xiàn),吸入 不僅會降低其發(fā)生慢性肺部疾病和死亡的風險,而且雖不能避

12、免顱內(nèi)出血和 的發(fā)生,但會降低其嚴重程度,使嚴重顱內(nèi)出血和 的發(fā)生率降低,并且嚴重的顱內(nèi)出血本身也會加重 的發(fā)生,因! "級顱內(nèi)出血伴腦室擴大,對腦室周圍白質(zhì)有直接的威脅,極易發(fā)生病變,推測是腦室擴大,使其周圍白質(zhì)受壓,直接影響局部的血液供應的緣故,這些均為神經(jīng)發(fā)育異常的高危因素。以上研究均支持本研究結(jié)果。但是,吸入 提高神經(jīng)發(fā)育預后的機制目前尚不完全清楚,需進一步深入研究。采用貝利發(fā)育量表進行神經(jīng)發(fā)育評估與最終神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)性分析顯示,相關(guān)性最好的是在 歲和 歲的評估結(jié)果,因此,需要繼續(xù)進行神經(jīng)發(fā)育評估隨訪,以確定吸入 對 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的意義,同時,還需探索不同體重、不同胎齡等

13、的 早產(chǎn)兒采用 治療的最佳劑量和治療時期等。參考文獻, : , , , , , ( :, , , , ( : , , , , , ( : , , , , ( : , , , , , ( :, , , ( :, , , , , ( : , , , , ( :, , , , ( :, ,: , , ( :(收稿日期: 早產(chǎn)兒腦損傷的病因及病理生理機制研究進展作者:姚裕家, YAO Yu-jia作者單位:四川大學華西第二醫(yī)院兒科,四川,成都,610041刊名: 臨床兒科雜志英文刊名:THE JOURNAL OF CLINICAL PEDIATRICS年,卷(期:2006,24(3被引用次數(shù):23次參

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