慢性病毒性肝炎的診治進展

1、慢性病毒性肝炎的診治進展肝 炎以肝臟炎癥和功能障礙為特征的疾病 非感染性 中毒性：酒精、藥物、化學、生物 免疫性：自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎 原發(fā)性膽汁性肝硬化 硬化性膽管炎 感染性寄生蟲、原蟲:血吸蟲、肝吸蟲、阿米巴病、瘧疾細菌: 傷寒、敗血癥病毒: YFV, CMV, EBV, HSV secondary effect Hepatitis viruses Viral Hepatitis 病毒性肝炎 由肝炎病毒所致以肝臟炎癥和肝細胞壞死為特征的一組感染性疾病 臨床特點： 乏力 食欲減退、惡心、嘔吐 黃疸 肝脾大 肝功異常 (e.g ALT , AST )肝炎病毒 Hepatitis A

2、virus (HAV) 甲型肝炎 Hepatitis B virus (HBV) 乙型肝炎 Hepatitis C virus (HCV) 丙型肝炎 Hepatitis D virus (HDV) 丁型肝炎 Hepatitis E virus (HEV) 戊型肝炎 - Hepatitis G virus /GB virus-C (HGV/GBV)? Transfusion transmitted virus (TTV)? Hepatitis B - HBV 42nm, enveloped spherical particle Three forms: Big spherical(Dane pa

3、rticle): 42nm Small spherical: 22nm spherical Filamentary: 22nm/100-1000nm Hepadnaviridae family which include HBV, WHV, GSHV, DHBV Hepatitis B virus (HBV) 10 antigenic subtypes(mainly adw, adr, ayw, ayr) 4 antigen antibody system HBsAg anti-HBs HBeAg anti-HBe HBcAg anti-HBc(Ig M & Ig G) HBxAg a

4、nti-HBx Partially double-stranded DNA (HBV DNA) Very strong resistance Inactivation needs 10010 or 6510h乙型肝炎是嚴重危害人類健康的傳染病 慢性HBV攜帶者：億(中國:9300萬)慢性乙肝患者： 2千萬 1020% 肝硬化 1 5 肝癌全球死于HBV感染相關疾病: 100萬人/每年中國：28萬人/每年HBV的傳播途徑HBV的傳播途徑HBV研究進展 Hepatitis C - HCV first virus identified by molecular biology technique (

5、1989, HCV cDNA) 40-60nm, double-shelled spherical particle 9.6Kb single-stranded, positive RNA virus Flaviviridae family One antigen-antibody system HCAg: very low in serum, detectable in liver Anti-HCV: marker for HCV infection HCV RNA: indicator for active infection HCV Infection: Worldwide Preval

6、ence我國丙型肝炎流行情況和傳播途徑HCV研究進展 Hepatitis D - HDV 35-37nm spherical particle 1.7Kb single-stranded negative RNA folded itself and appears rod-likeHDV only infects people who also have hepatitis B Co-infection: at the same time as HBV infection Super-infection: after HBV infection The risk factors for HDV

7、 infection are similar to those for HBV infection (blood or blood products, IVDU)HDV RNA滾環(huán)式復制環(huán)狀基因組RNASummary (Viral genome) Virus Nucleic Acid Size Polarity Structure HAV ss RNA 7.5Kb + linear HBV ds DNA 3.2Kb - circle HCV ss RNA 9.6Kb + linear HDV ss RNA 1.7Kb - rod-like HEV ss RNA 7.6Kb + linear H

8、GV ss RNA 9.7Kb + linear Summary (Replication) Virus Source Replication enzyme HAV virus RNA dependent RNA polymerase HBV virus RNA dependent DNA polymerase DNA dependent DNA polymerase RNase H HCV virus RNA dependent RNA polymerase HDV host cell RNA dependent RNA polymerase HEV virus RNA dependent

9、RNA polymerase HGV virus RNA dependent RNA polymerase Summary (Transmission/infection) Virus Envelope Transmission Chronic HCC HAV No Fecal-oral No No HBV Yes Blood Yes Yes HCV Yes Blood Yes Yes HDV Yes Blood Yes Yes HEV No Fecal-oral No No HGV Yes Blood Yes Yes 發(fā)病機理 宿主免疫（特別是細胞免疫）反應介導的 肝細胞損傷 HAV, HB

10、V, HCV, HDV, HEV 病毒直接造成肝細胞損傷 (cytopathic effects) HCV, HDV, HAV? 免疫復合物介導的組織損傷 如：HBV，HCV感染的肝外表現(xiàn)HBV感染的自然史 HBV感染后持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒期感染HBV者中分別有90%和25%30%將發(fā)展成慢性感染 在青少年和成人期感染HBV者中僅5%10%發(fā)展成慢性 免疫耐受期免疫清除期非活動或低（非）復制期（可以再活躍）HBV發(fā)病機理中許多問題仍有待闡明 HBV的嗜肝機理 肝細胞膜特異受體、肝特異性HBV基因轉(zhuǎn)錄與復制 HBV的

11、慢性化機理 免疫耐受，病毒變異，細胞因子 HBV致肝纖維化、肝硬化機理 發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、 ALT水平高或反復波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 HBV致HCC機理 發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、 持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平、HCC家族史等 （5085） 包膜蛋白區(qū)的快速選擇性變異 導致準種現(xiàn)象的產(chǎn)生以及優(yōu)勢株群的不斷轉(zhuǎn)換，使得HCV能不斷地逃避宿主的免疫清除作用 導致HCV缺陷顆粒的產(chǎn)生，吸收可能的中和抗體，使得HCV復制（非缺陷）顆粒得以生存 負調(diào)節(jié)病毒復制功能

12、肝炎的典型病理改變肝細胞變性、壞死，伴不同程度的炎細胞侵潤和肝細胞再生 變性：Ballooning degeneration（氣球樣變性） Eosinophilic degeneration（嗜酸樣變性） 壞死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis （點狀壞死和灶性壞死） severe hepatitis - piecemeal necrosis （碎屑性壞死，PN） bridging necrosis( cirrhosis) （橋形壞死，BN） fulminant hepatitis-multi-lobular necrosis mass

13、ive necrosis 肝纖維化 慢性肝炎的分級分期標準病毒性肝炎的臨床分型 急性（黃疸型及無黃疸型） 慢性（輕、中、重度） 重型（急重、亞急重、慢重） 淤膽型 肝炎后肝硬化慢性肝炎的程度劃分 輕度慢性肝炎：G12，S02 中度慢性肝炎：G3，S13 重度慢性肝炎：G4，S24慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) 癥狀：乏力，納差，腹脹，肝區(qū)痛 體征：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、黃疸、肝臟質(zhì)地變硬，脾腫大等 病原：HBV、HCV、HDV 肝功：TB、ALT/AST波動或持續(xù)升高 血清白蛋白降低/球蛋白增高，凝血酶原活性降低 B超、肝活檢Liver biopsy慢性肝炎的臨床診斷 肝炎病程或血清病毒標志物陽性

14、 超過6個月 有確切慢肝體征和/或肝功異常 肝活檢病理報告提示慢肝許多患者（攜帶者）無明顯癥狀體征在體檢時發(fā)現(xiàn)慢性肝炎的臨床分型 輕度：少或無癥狀，輕度肝功異常 中度：有相應癥狀和體征，肝功反復異常 重度：有明顯癥狀和確切體征，肝功明顯異常 可有代償期肝硬化的特點 （白蛋白低于32g/L， TB大于5倍正常值） （ PTA為40%60% ，膽堿酯酶2500U/L） 慢性肝炎的病原學診斷 肝炎病毒標志物檢測可明確病因診斷 如血清: HBVm、HBV DNA 抗HCV、HCV RNA HDAg、 抗HDV等 肝組織：HBsAg、HBcAg、HBV DNA HCVAg等生化學檢查 肝炎病例的命名（2

15、000年病毒性肝炎防治方案）慢性肝炎的治療原則慢性肝炎的一般治療慢性肝炎的主要治療措施HBV DNA水平與肝癌的相關性乙肝抗病毒治療時機抗病毒治療必須選擇在免疫清除期抗病毒治療應答的關鍵因素之一是治療前患者的免疫狀態(tài)抗病毒治療應答的關鍵因素之一是治療前患者的免疫狀態(tài)抗病毒治療應答的關鍵因素之一是治療前患者的免疫狀態(tài)抗病毒治療應特別注意用藥的時機慢性乙肝的抗病毒治療的一般適應證慢性乙型肝炎的總體治療目標（中國慢性乙肝防治指南）抗HBV治療藥物慢性乙肝治療藥物和診斷技術的進展l 抗病毒藥物的出現(xiàn)新型治療藥物 + 診斷進展: 不斷發(fā)展的指南抗病毒治療應答的分類干擾素治療 核苷(酸)類似物拉米夫定阿德

16、福韋酯恩替卡韋替比夫定核苷(酸)類似物的作用機制拉米夫定賀普丁®阿德福韋酯Ø 持續(xù)抑制乙肝病毒復制，使慢性乙肝患者獲得持續(xù)良好的病毒學、生化學及血清學應答Ø 長期治療耐藥變異發(fā)生較少較晚Ø 可有效治療拉米夫定耐藥患者，不加量Ø 安全性良好Ø 適應證寬（肝炎肝硬化）Ø 相對價廉（賀維力）、價廉（代丁、名正）Ø 缺點：短期抑制病毒不如LAM及ETV 需注意腎功恩替卡韋(博路定)Ø 可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復制，使慢性乙肝患者獲得良好的病毒學、生化學及血清學應答Ø 安全性良好Ø 長期治療耐

17、藥變異發(fā)生罕見Ø 可治療拉米夫定耐藥患者，需加量Ø 缺點：價格較貴 拉米夫定耐藥患者使用后耐藥率較高替比夫定(LdT，素比伏) 免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用 相對固定的療程 完全應答者較穩(wěn)定 抗病毒作用 長期用藥 維持應答目前抗病毒藥物特點比較代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療有關聯(lián)合治療內(nèi)容的反饋意見Ø 聯(lián)合治療作為方向應加以肯定Ø 目前對聯(lián)合治療已有肯定的初步經(jīng)驗,聯(lián)合治療可降低耐藥率 - YMDD變異者使用LAM+ADV - IFN和核苷類似物的聯(lián)合治療已在應用中 - IFN與新一代核苷類似物聯(lián)合正在探討中 - 胸腺素-

18、1（T-1）與抗病毒藥物的聯(lián)合治療正 在探討中Ø 為給專科醫(yī)師留有個體化應用的靈活余地，不推薦的聯(lián)合治療尚值得推敲目前已知不同核苷類藥物的耐藥位點耐藥變異的定義Ø 基因型耐藥（genotypic resistance） 在抗病毒治療中出現(xiàn)的基因變異Ø 表型耐藥（phenotypic resistance ） 體外試驗證實耐藥Ø 臨床耐藥（clinical resistance ） 有基因變異、病毒突破及ALT增高出現(xiàn)耐藥的動態(tài)變化：基因型耐藥、病毒學突破和臨床耐藥現(xiàn)有耐藥管理方案慢性乙肝治療耐藥性管理的規(guī)則怎樣預防HBV的耐藥？Ø 避免不必要的治療Ø 盡量選用耐藥率低的藥物（或聯(lián)合治療）Ø 密切監(jiān)測病毒學應答情況Ø 早期治療無應答的患者改用其他藥物治療Ø 提高患者用藥的依從性慢乙肝抗病毒治療策略 HBV感染如不經(jīng)治療將會不斷進展 在適當指征及時機下應盡可能早期治療 長期抑制病毒復制，可以阻止肝病的進展 (肝硬化及肝細胞癌) 聯(lián)合治療將是未來的發(fā)展方向 方案有待臨床研究和優(yōu)化免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療 抗纖維化治療經(jīng)IFNa或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎國內(nèi)所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效根