冠心病運(yùn)動(dòng)康復(fù)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

1、冠心病運(yùn)動(dòng)康復(fù)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展鄭  瑜1  勵(lì)建安2，3DOI:10.3969/j.issn.1001-1242.2012.期數(shù).文章編號(hào)（如：001）1  南京醫(yī)科大學(xué)，南京，210029；2  南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心；3  通訊作者作者簡介：鄭瑜，男，碩士研究生；收稿日期：2012-09-14冠心病是目前世界上導(dǎo)致人類死亡的首位原因，其發(fā)病同時(shí)受到遺傳和環(huán)境兩方面因素的影響1，而針對(duì)冠心病康復(fù)的運(yùn)動(dòng)療法是以幫助患者緩解癥狀，改善心血管功能，在生理、心理、社會(huì)、職業(yè)和娛樂等方面達(dá)到理想狀態(tài)，提高生存質(zhì)量為目的。隨機(jī)對(duì)照研究表明，運(yùn)動(dòng)

2、訓(xùn)練可以直接或間接作用于心血管系統(tǒng)，對(duì)機(jī)體供氧、血管內(nèi)皮功能、自主神經(jīng)平衡、凝血系統(tǒng)和炎癥狀態(tài)均有不同程度的改善。從康復(fù)的角度來看，運(yùn)動(dòng)療法在冠心病治療過程中的地位日益凸顯，為冠心病的康復(fù)與治療提供了新思路。本文綜述了目前有氧訓(xùn)練、等長收縮訓(xùn)練及生理性缺血訓(xùn)練針對(duì)冠心病運(yùn)動(dòng)康復(fù)的最新研究進(jìn)展。1  有氧訓(xùn)練目前公認(rèn)有氧訓(xùn)練可以產(chǎn)生肌肉和外周動(dòng)脈的適應(yīng)性改變，提高心血管工作效率，改善心血管功能，并可用于冠心病康復(fù)治療。1957年Eckstein首先提出了有氧訓(xùn)練有利于冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)生成的理論，以后不少學(xué)者從不同側(cè)面證實(shí)了Eckstein的結(jié)論。1979年Lee等報(bào)道了有氧訓(xùn)練可以安全

3、地提高心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐力。1.1  有氧訓(xùn)練的中心作用冠心病康復(fù)的效應(yīng)分為外周和中心兩部分。外周效應(yīng)指心臟之外的組織和器官發(fā)生的適應(yīng)性改變，是公認(rèn)的心臟病康復(fù)治療機(jī)制。而中心效應(yīng)的原理主要是通過運(yùn)動(dòng)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)生成2。Cohen等通過動(dòng)脈導(dǎo)管阻塞狗冠狀動(dòng)脈左回旋支，進(jìn)行耐力跑步后觀察到側(cè)支循環(huán)生成增加，且側(cè)支循環(huán)血流量、缺血/非缺血區(qū)血流比值均較對(duì)照組顯著增加。Roth等用動(dòng)脈縮窄器造成豬冠狀動(dòng)脈狹窄，予以運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后也發(fā)現(xiàn)有側(cè)支循環(huán)的生成。本課題組研究表明，豬慢性冠狀動(dòng)脈狹窄后運(yùn)動(dòng)組狹窄血管支配區(qū)側(cè)支循環(huán)密度和血流量較對(duì)照組明顯增加，提示有氧訓(xùn)練有利于促進(jìn)慢性冠狀動(dòng)脈狹窄豬的側(cè)支循環(huán)

4、生成3。隨后，又進(jìn)行了小型豬慢性冠狀動(dòng)脈狹窄模型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組缺血心肌部位的毛細(xì)血管數(shù)目顯著高于非運(yùn)動(dòng)組，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白條帶的密度分析顯示運(yùn)動(dòng)組均顯著高于對(duì)照組4。這些研究都為冠心病有氧訓(xùn)練的中心效應(yīng)提供了有力證據(jù)。1.2  有氧訓(xùn)練與冠心病患者生存率的關(guān)系研究證明，有氧運(yùn)動(dòng)可以明顯改善老年冠心病患者的生存率。Onishi是第一位報(bào)道期冠心病康復(fù)與生存率關(guān)系的學(xué)者，該研究發(fā)現(xiàn)老年冠心病康復(fù)組心血管事件發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低（30%和62%，P=0.001）5。Suaya針對(duì)美國Medicare受惠者包括601099例心血管疾病住院或血管實(shí)施再通術(shù)的人群，

5、發(fā)現(xiàn)平均參加24節(jié)康復(fù)課程，5年病死率較不參加者下降34%；參加超過25節(jié)康復(fù)課程的患者5年以上病死率再下降19%1。而實(shí)際能夠參與的心臟康復(fù)患者比例只有12.2%，能長期堅(jiān)持的更少。1.3  有氧訓(xùn)練負(fù)荷的研究有氧訓(xùn)練很長時(shí)間在冠心病康復(fù)中占主導(dǎo)地位，絕大多數(shù)康復(fù)科醫(yī)生都建議門診患者每天堅(jiān)持進(jìn)行最少30min中等負(fù)荷的有氧訓(xùn)練，研究證明此種強(qiáng)度的有氧訓(xùn)練可以將患者的最大攝氧量提高11%36%6，這對(duì)于減少患者心血管事件的發(fā)生和提高生存質(zhì)量都有非常大的幫助。然而，有相當(dāng)數(shù)量的患者盡管嚴(yán)格按照傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)處方進(jìn)行訓(xùn)練，卻并沒有表現(xiàn)出任何運(yùn)動(dòng)能力的提高7，提示傳統(tǒng)的中等負(fù)荷有氧訓(xùn)練可能并不

6、適用于所有患者。有學(xué)者就提出用高于中等負(fù)荷的訓(xùn)練強(qiáng)度進(jìn)行冠心病康復(fù)訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)處方各不相同，但大體上都要求患者在進(jìn)行有氧訓(xùn)練時(shí)心率至少達(dá)到最大心率的85%，并將訓(xùn)練持續(xù)時(shí)間縮短，多次重復(fù)進(jìn)行間斷有氧訓(xùn)練（幾十秒到幾分鐘），中間要有休息時(shí)間8。Amundsen等通過對(duì)冠心病患者進(jìn)行高負(fù)荷的有氧訓(xùn)練（95%最大心率，持續(xù)4min），發(fā)現(xiàn)相對(duì)于進(jìn)行中等負(fù)荷訓(xùn)練組，高負(fù)荷訓(xùn)練組患者的運(yùn)動(dòng)耐力有顯著提高9。Moholdt等將59例進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后的患者隨機(jī)分配到高負(fù)荷訓(xùn)練組和傳統(tǒng)中等負(fù)荷訓(xùn)練組中進(jìn)行冠心病康復(fù)治療，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練到4周時(shí)兩組最大攝氧量的提高并無顯著差異，但當(dāng)隨訪進(jìn)行到6個(gè)月時(shí)

7、，高負(fù)荷訓(xùn)練組最大攝氧量的提高顯著高于中等負(fù)荷訓(xùn)練組10。另外，通過高負(fù)荷有氧訓(xùn)練對(duì)肥胖患者進(jìn)行冠心病康復(fù)的研究也有一定進(jìn)展，Ades等將參加試驗(yàn)的冠心病患者隨機(jī)分配到高熱卡消耗組和標(biāo)準(zhǔn)冠心病康復(fù)組（受試者的質(zhì)量指數(shù)均>27kg/m2），該試驗(yàn)要求高熱卡消耗組的患者“走得更多，走得更遠(yuǎn)”，即步行負(fù)荷不需要很高（達(dá)到50%60%最大攝氧量），但步行時(shí)間增加（4560min），并且每周需進(jìn)行57次訓(xùn)練，以達(dá)到每周消耗30003500kcal的目的，而標(biāo)準(zhǔn)冠心病康復(fù)組每周只消耗700800kcal。結(jié)果顯示，高卡路里消耗組的患者體重顯著降低（8.2±4.0kg vs. 3.7

8、7;5.0kg, P0.001），并且胰島素抵抗和血脂代謝也有顯著改善11。2  等長收縮訓(xùn)練等長收縮是人類的基本運(yùn)動(dòng)形式，其特征是運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉張力增加，而肌肉長度基本不變，并且不伴有關(guān)節(jié)活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)方式。早在1986年，等長收縮訓(xùn)練就已經(jīng)應(yīng)用于冠心病臨床康復(fù)治療中。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)做了很多關(guān)于等長收縮運(yùn)動(dòng)引起心血管反應(yīng)的試驗(yàn)，證明了等長收縮訓(xùn)練在冠心病康復(fù)中的安全性和可行性。2.1  等長收縮訓(xùn)練的心血管反應(yīng)本課題組既往已論證過等長收縮訓(xùn)練對(duì)冠心病患者的安全性和可行性，包括冠心病患者和正常人等長收縮運(yùn)動(dòng)時(shí)的心血管反應(yīng)比同等用力程度的動(dòng)力性運(yùn)動(dòng)弱，等長收縮運(yùn)動(dòng)較少誘發(fā)心肌缺血，等

9、長收縮運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致血漿內(nèi)啡肽（EOPs）含量增加；中樞命令對(duì)等長收縮運(yùn)動(dòng)時(shí)EOPs的釋放和心血管反應(yīng)有獨(dú)立的調(diào)控作用等。Jose等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大動(dòng)脈狹窄伴有或不伴有冠狀動(dòng)脈病變的患者，等長收縮將使心室舒張的速度減慢12，因此，對(duì)此類患者應(yīng)當(dāng)控制等長收縮訓(xùn)練的持續(xù)時(shí)間，以防發(fā)生心血管意外。此后本課題組就等長收縮持續(xù)時(shí)間與人體血壓變化之間的關(guān)系又進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)肌肉等長收縮訓(xùn)練可使收縮壓上升，壓力感受反射對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用持續(xù)時(shí)間在1015s之間，進(jìn)一步完善了等長收縮訓(xùn)練的安全性研究13。2.2  等長收縮訓(xùn)練的臨床應(yīng)用等長收縮運(yùn)動(dòng)在日常生活中不可避免，也是增強(qiáng)肌力的一種主要的訓(xùn)練

10、方法。但是長期以來，這一運(yùn)動(dòng)形式被認(rèn)為容易誘發(fā)冠心病患者心肌缺血，因而被列為患者的禁忌活動(dòng)，排除在冠心病康復(fù)方案之外。隨著冠心病等長收縮訓(xùn)練治療的解禁，這一運(yùn)動(dòng)形式已經(jīng)用于冠心病康復(fù)治療。本課題組通過對(duì)40例冠心病患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)冠心病患者等長收縮訓(xùn)練后可以安全有效地改善體質(zhì)，提高最大運(yùn)動(dòng)能力，降低定量運(yùn)動(dòng)心血管反應(yīng)，其機(jī)制與腦啡肽和內(nèi)啡肽增加有關(guān)14。在血壓偏高患者的康復(fù)問題上，Williams15的Meta分析報(bào)告指出，在進(jìn)行等長收縮訓(xùn)練過程中血壓的升高主要是由于心輸出量的增加，而非來自上升的外周血管阻力，并且這種升高的血壓在訓(xùn)練結(jié)束后會(huì)很快恢復(fù)到基線水平。Gavin等研究發(fā)現(xiàn)心

11、血管系統(tǒng)在等長收縮運(yùn)動(dòng)后很快就會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性改變，僅僅4周的等長收縮訓(xùn)練就可以使收縮壓、舒張壓以及平均動(dòng)脈壓較運(yùn)動(dòng)前明顯下降16。這表明重復(fù)的等長收縮訓(xùn)練可以重置壓力感受器，長此以往具有降壓作用，并可以提高降壓藥的療效。3  生理性缺血訓(xùn)練缺血不僅是病理性的，也可以是生理性的。例如，微血栓或腦血管一過性痙攣等原因?qū)е露虝盒阅X缺血發(fā)作（TIA），產(chǎn)生短暫可逆的肢體功能喪失，是典型的病理性缺血。而打雪仗時(shí)兩手從蒼白到通紅的過程，就是生理性缺血和缺血后充血的過程。反復(fù)的生理性缺血，可以造成毛細(xì)血管擴(kuò)張，如高寒地帶的人往往有紅色的面頰，就是面部血管反復(fù)缺血充血過程導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張的結(jié)果。同樣的

12、，遠(yuǎn)隔作用既可以發(fā)生于病理性缺血刺激之后，也可能發(fā)生于生理性缺血之后。本課題組的研究也證實(shí)正常肢體單純骨骼肌缺血及等長收縮運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的骨骼肌缺血可通過遠(yuǎn)隔作用誘導(dǎo)缺血心肌及骨骼肌側(cè)支循環(huán)的生成17，減少心肌梗死面積。為此本課題組在既往等長收縮的基礎(chǔ)上提出了生理性缺血訓(xùn)練（physiological ischemic training, PIT），即反復(fù)對(duì)正常肢體血管直接阻斷或進(jìn)行等長收縮造成的暫時(shí)可逆性組織缺血，可使VEGF釋放或者表達(dá)上調(diào)18，循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）釋放增加并歸巢到病理性缺血部位19，促進(jìn)遠(yuǎn)隔的病理性缺血部位形成側(cè)支循環(huán)。3.1  生理性缺血訓(xùn)練和缺血預(yù)適應(yīng)1

13、986年，Murry等發(fā)現(xiàn)，給予機(jī)體一次或重復(fù)多次亞致死劑量的缺血再灌注刺激，可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)隨后更長時(shí)間的缺血刺激產(chǎn)生適應(yīng)或增強(qiáng)其耐受性，從而減少組織損傷，并將這種保護(hù)作用命名為缺血預(yù)適應(yīng)。過去認(rèn)為這一現(xiàn)象的保護(hù)作用得益于心肌固有側(cè)支循環(huán)開放。隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)發(fā)生時(shí)，側(cè)支血流未見明顯增加，提示缺血預(yù)適應(yīng)和側(cè)支循環(huán)開放是兩種獨(dú)立的心肌缺血保護(hù)機(jī)制?，F(xiàn)有研究表明，缺血預(yù)適應(yīng)可能是通過缺血刺激誘發(fā)心臟合成并釋放大量內(nèi)源性心肌保護(hù)物質(zhì)，作用于心肌細(xì)胞表面的特異性受體，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮內(nèi)源性心肌保護(hù)作用20。而本課題組提出的生理性缺血訓(xùn)練，是致力于促進(jìn)遠(yuǎn)隔側(cè)支循環(huán)形成的反

14、復(fù)性生理性缺血，即反復(fù)在正常骨骼肌形成暫時(shí)缺血，造成訓(xùn)練的遠(yuǎn)隔作用，促進(jìn)病理性缺血部位的側(cè)支循環(huán)生成。這表明兩個(gè)過程既有聯(lián)系又有區(qū)別，聯(lián)系體現(xiàn)在兩者最終目的都是保護(hù)心??；區(qū)別體現(xiàn)在兩者的病理生理過程存在著顯著差異。3.2  生理性缺血訓(xùn)練的缺血負(fù)荷前已述及，正常肢體的生理性缺血訓(xùn)練可以促進(jìn)遠(yuǎn)隔病理性缺血部位的側(cè)支循環(huán)生成增加，但運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、缺血負(fù)荷與側(cè)支血管生成三者之間的關(guān)系還不明確。因此，確定引起遠(yuǎn)隔缺血部位側(cè)支循環(huán)生成增加的適宜生理性缺血訓(xùn)練負(fù)荷是擺在我們面前的新問題。適宜缺血負(fù)荷，即可誘導(dǎo)最大側(cè)支生成的最小缺血負(fù)荷，包括最小缺血強(qiáng)度及最小缺血頻率。Andreka等人的研究證實(shí)采用

15、袖帶加壓法使豬的正常肢體產(chǎn)生4次，每次5min的缺血可減少心梗面積21。Schmidt等人的研究也證實(shí)心梗后立即給予正常肢體4次，每次5min的缺血可有效減少心梗帶來的損害22。此后，本課題組又通過一系列的實(shí)驗(yàn)對(duì)生理性缺血訓(xùn)練的缺血負(fù)荷作了進(jìn)一步的研究，沈梅和蘇娟通過施加電刺激，使腓腸肌產(chǎn)生等長收縮運(yùn)動(dòng)，每次5min，休息5min，重復(fù)8次/d，連續(xù)4w，觀察到外周血VEGF含量增加17。趙彥等通過袖帶法制作的生理性缺血模型，即用袖帶將家兔正常肢體束扎至股動(dòng)脈搏動(dòng)消失，持續(xù)3min，隨后放開5min，重復(fù)3次/d，一周5次，重復(fù)5w，發(fā)現(xiàn)袖帶加壓組比電刺激等長收縮訓(xùn)練組促進(jìn)遠(yuǎn)隔部位側(cè)支循環(huán)生成

16、的效果好23。韓良等24通過觀察不同等長收縮負(fù)荷對(duì)股動(dòng)脈固有側(cè)支循環(huán)開放的影響，發(fā)現(xiàn)促使家兔股動(dòng)脈固有側(cè)支循環(huán)最大開放的最小強(qiáng)度為40%IEmax，最短刺激時(shí)間為4min，固有側(cè)支循環(huán)開放持續(xù)時(shí)間不超過5min，這些成果為接下來研究生理性缺血訓(xùn)練對(duì)側(cè)支循環(huán)生成的影響奠定了基礎(chǔ)。3.3  生理性缺血訓(xùn)練的遠(yuǎn)隔效應(yīng)生理性缺血訓(xùn)練的提出，最重要的基礎(chǔ)即其在分子學(xué)和細(xì)胞學(xué)層面上產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。VEGF是特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)有力的促有絲分裂因子，在缺血、低氧及血管損傷時(shí)能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及誘導(dǎo)血管生成，是目前研究最多的促血管生成因子之一。本課題組通過家兔單純心肌缺血模型研究

17、發(fā)現(xiàn)，每次2min，每天2次，每周35次25的單純心肌缺血就足以誘導(dǎo)缺血心肌VEGF的高效表達(dá)，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的生成，而過多的缺血刺激并沒有促使VEGF表達(dá)形成相應(yīng)的增長。隨后又證實(shí)了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的適宜可控性心肌缺血可通過缺血區(qū)域局部VEGF及其受體Flk-1的表達(dá)增加，安全地促進(jìn)缺血區(qū)域局部冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的生成26。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血刺激不僅使缺血部位VEGF表達(dá)增高，同時(shí)也使相鄰和遠(yuǎn)隔組織的VEGF表達(dá)增加27，提示缺血刺激不僅導(dǎo)致局部組織的側(cè)支循環(huán)生成，也可能通過VEGF的遠(yuǎn)隔表達(dá)，造成遠(yuǎn)隔部位側(cè)支循環(huán)的形成。血液、心肌及肝臟的VEGF水平具有相關(guān)性28。本課題組的研究結(jié)果

18、與這些結(jié)果一致，蘇娟等29通過研究等長收縮運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性缺血訓(xùn)練促進(jìn)心肌缺血模型外周血VEGF的表達(dá)，證實(shí)骨骼肌生理性缺血訓(xùn)練可以提高外周血VEGF的含量，在訓(xùn)練第2周達(dá)高峰，之后進(jìn)入平臺(tái)期，其VEGF升高超過單純心肌缺血訓(xùn)練組。沈梅等17證實(shí)，高強(qiáng)度生理性缺血訓(xùn)練所誘導(dǎo)的VEGF的升高可以轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)隔缺血部位，從而促進(jìn)該部位的血管新生。高晶等30利用可控性骨骼肌缺血并通過VEGF的遠(yuǎn)隔作用，在不誘發(fā)病理性缺血的前提下，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈狹窄模型和外周動(dòng)脈狹窄模型的側(cè)支循環(huán)生成。提示缺血刺激不僅導(dǎo)致局部組織VEGF增加和血管儲(chǔ)備改善，也可以導(dǎo)致VEGF的遠(yuǎn)隔表達(dá)。雖然上述研究結(jié)果提示了生理性缺血訓(xùn)練

19、的遠(yuǎn)隔作用，并且證實(shí)VEGF可以通過遠(yuǎn)隔作用循環(huán)到病理性缺血部位，但VEGF僅僅是側(cè)支生成的促進(jìn)因子之一，側(cè)支循環(huán)生成的關(guān)鍵因素即其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)并不明了。血管主要由成熟的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，成熟內(nèi)皮細(xì)胞本身不具有分化能力，因此從邏輯上來講，病理性缺血心肌內(nèi)側(cè)支循環(huán)生成必須有干細(xì)胞遷移，到達(dá)缺血部位才有可能實(shí)現(xiàn)。而成人的EPCs主要位于骨髓，生理狀態(tài)下外周血中的EPCs數(shù)量極少。在組織缺血狀態(tài)下，EPCs可從骨髓動(dòng)員到外周血循環(huán)中，推測(cè)其可通過歸巢機(jī)制遷移至靶器官，產(chǎn)生促進(jìn)血管新生的作用。外源性EPCs注入最大的問題在于其靶向性，導(dǎo)致缺血部位作用不足而非缺血部位作用過分產(chǎn)生不良反應(yīng)；另外由于經(jīng)費(fèi)及細(xì)胞來

20、源等倫理問題，外源性EPCs長期注入也存在極大困難。因此人們致力于尋找促進(jìn)內(nèi)源性EPCs增加的方法。Adams31的研究發(fā)現(xiàn)缺血運(yùn)動(dòng)通過促進(jìn)VEGF表達(dá)上調(diào)，動(dòng)員骨髓細(xì)胞入血，分化成內(nèi)皮祖細(xì)胞作用于遠(yuǎn)隔缺血部位，促進(jìn)側(cè)支生成。有研究證實(shí)某些藥物可以促進(jìn)內(nèi)源性EPCs增加，Matsumura等32發(fā)現(xiàn)在后肢缺血的大鼠，阿托伐他汀可顯著增加EPCs釋放，促進(jìn)缺血局部側(cè)支生成。萬春曉等通過生理性缺血訓(xùn)練增加了外周血循環(huán)EPCs的數(shù)量及歸巢到缺血心肌局部（在各個(gè)實(shí)驗(yàn)組中，生理性缺血訓(xùn)練組的EPCs增加最多P0.01），進(jìn)而促進(jìn)了缺血心肌局部側(cè)支循環(huán)的生成18。這一系列的研究使患者自身形成冠狀動(dòng)脈“生物

21、搭橋”以補(bǔ)充缺血局部心肌供血不足成為可能，并且為今后冠心病的康復(fù)治療提供了新的思路。3.4  安全性問題上述研究結(jié)果還處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，且動(dòng)物心臟的冠狀動(dòng)脈血管構(gòu)成與人類有一定差異，因此，尋求一種既能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)生成，又不會(huì)導(dǎo)致臨床危險(xiǎn)的治療途徑成為國內(nèi)外學(xué)者一直在思考的問題。研究表明，在正常組織通過等長收縮訓(xùn)練可以造成暫時(shí)的可控性缺血，誘導(dǎo)VEGF生成，循環(huán)EPCs數(shù)量增加并隨血液循環(huán)進(jìn)入到遠(yuǎn)隔的病理性缺血部位，誘發(fā)該部位的側(cè)支循環(huán)生成增加，雖然一定程度的等長收縮可以導(dǎo)致收縮肌肉的缺血，但對(duì)于人體心血管系統(tǒng)是安全的18。參考文獻(xiàn)1  Lopez A, Mathers C,

22、 Ezzati M, et al. Global Burden of Disease and Risk FactorsM. Washington DC, USA: World Health Organisation, 2006.2  勵(lì)建安.心臟康復(fù)的中心作用J.中華全科醫(yī)師雜志,2007,6(10):594596.3  黃澎,勵(lì)建安,王紅星,等.運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性冠狀動(dòng)脈狹窄后側(cè)支循環(huán)生成的影響J.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2002,17(1):2225.4  袁紅潔,勵(lì)建安,黃澎,等.有氧訓(xùn)練對(duì)慢性冠狀動(dòng)脈狹窄豬心肌血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響J.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2002,1

23、7(2):7274,86.5  Onishi T, Shimada K, Sato H, et al. Effects of phase III cardiac rehabilitation on mortality and cardiovascular events in elderly patients with stable coronary artery diseaseJ. Circ J, 2010, 74(4):709714.6  Leon AS, Franklin BA, Costa F, et al. Cardiac rehabilitation and se

24、condary prevention of coronary heart disease: an American Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention) and the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (Subcommittee on Physical Activi

25、ty), in collaboration with the American association of Cardiovascular and Pulmonary RehabilitationJ. Circulation, 2005, 111(3):369376.7  Savage PD, Antkowiak M, Ades PA. Failure to improve cardiopulmonary fitness in cardiac rehabilitationJ. J Cardiopulm Rehabil Prev, 2009, 29(5):284291; quiz 29

26、2293.8  Guiraud T, Juneau M, Nigam A, et al. Optimization of high intensity interval exercise in coronary heart diseaseJ. Eur J Appl Physiol, 2010, 108(4):733740.9  Amundsen BH, Rognmo Ø, Hatlen-Rebhan G, et al. High-intensity aerobic exercise improves diastolic function in coronary a

27、rtery diseaseJ. Scand Cardiovasc J, 2008, 42(2):110117.10  Moholdt TT, Amundsen BH, Rustad LA, et al. Aerobic interval training versus continuous moderate exercise after coronary artery bypass surgery: a randomized study of cardiovascular effects and quality of lifeJ. Am Heart J, 2009, 158(6):1

28、0311037.11  Ades PA, Savage PD, Toth MJ, et al. High-calorie-expenditure exercise: a new approach to cardiac rehabilitation for overweight coronary patientsJ. Circulation, 2009, 119(20):26712678.12  Gabay J, Donato M, Pascua A, et al. Effects of isometric exercise on the diastolic function

29、 in patients with severe aortic stenosis with or without coronary lesionJ. Int J Cardiol, 2005, 104(1):5258.13  林建華,張琦,郭輝,等.肌肉等長收縮持續(xù)時(shí)間對(duì)人體血壓的影響J.中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2007,13(10):998999.14  顧曉園,勵(lì)建安,張勤,等.冠心病患者等長收縮訓(xùn)練的作用及機(jī)理J.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2003,18(5):269273.15  Williams MA, Haskell WL, Ades PA, et al. Resi

30、stance exercise in individuals with and without cardiovascular disease: 2007 update: a scientific statement from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology and Council on Nutrition, Physical Activity, and MetabolismJ. Circulation, 2007, 116(5):572584.16  Devereux GR, Wiles JD

31、, Swaine IL. Reductions in resting blood pressure after 4 weeks of isometric exercise trainingJ. Eur J Appl Physiol, 2010, 109(4):601606.17  Shen M, Gao J, Li J, et al. Effect of ischaemic exercise training of a normal limb on angiogenesis of a pathological ischaemic limb in rabbitsJ. Clin Sci(

32、Lond), 2009, 117(5):201208.18  Lin A, Li J, Zhao Y, et al. Effect of physiologic ischemic training on protection of myocardial infarction in rabbitsJ. Am J Phys Med Rehabil, 2011, 90(2):97105.19  Wan C, Li J, Yi L. Enhancement of homing capability of endothelial progenitor cells to ischaem

33、ic myocardium through physiological ischaemia trainingJ. J Rehabil Med, 2011, 43(6):550555.20  Sommerschild HT, Kirkebøen KA. Preconditioning - endogenous defence mechanisms of the heartJ. Acta Anaesthesiol Scand, 2002, 46(2):123137.21  Andreka G, Vertesaljai M, Szantho G. Remote isch

34、aemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigsJ. Heart, 2007, 93(6):749752.22  Schmidt MR, Smerup M, Konstantinov IE, et al. Intermittent peripheral tissue ischemia during coronary ischemia reduces myocardial infarction through a KATP-dependent mechanism: f

35、irst demonstration of remote ischemic preconditioningJ. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 292(4):H18831890.23  Zhao Y, Li J, Li A, et al. Improving angiogenesis and muscle performance in the ischemic limb model by physiological ischemic training in rabbitsJ. Am J Phys Med Rehabil, 2011, 90

36、(12):10201029.24  韓良,勵(lì)建安,余濱賓,等.等長收縮負(fù)荷對(duì)家兔股動(dòng)脈固有側(cè)支循環(huán)開放的影響J.中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2010,32(1):1316.25  顧勁揚(yáng),勵(lì)建安,王元會(huì),等.心肌缺血周負(fù)荷對(duì)兔心肌血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響J.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2006,21(2):99103.26  Lu X, Wu T, Huang P, et al. Effect and mechanism of intermittent myocardial ischemia induced by exercise on coronary collateral

37、 formationJ. Am J Phys Med Rehabil, 2008, 87(10):803814.27  劉元標(biāo),勵(lì)建安,路鵬,等.家兔短暫心肌缺血后VEGF蛋白表達(dá)的空間規(guī)律J.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2004,19(6):422425.28  路鵬,勵(lì)建安,劉元標(biāo),等.心肌短暫缺血后血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的時(shí)間規(guī)律J.中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2004,26(10):577580.29  蘇娟,勵(lì)建安,沈梅,等.生理性缺血訓(xùn)練促進(jìn)心肌缺血模型VEGF表達(dá)的時(shí)間規(guī)律J.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(9):774776.30  Gao J, Sh

38、en M, Guo X, et al. Proteomic mechanism of myocardial angiogenesis augmented by remote ischemic training of skeletal muscle in rabbitJ. Cardiovasc Ther, 2011, 29(3):199210.31  Adams V, Lenk K, Linke A, et al. Increase of circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary artery

39、disease after exercise-induced ischemiaJ. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24(4):684690.32  Matsumura M, Fukuda N, Kobayashi N, et al. Effects of atorvastatin on angiogenesis in hindlimb ischemia and endothelial progenitor cell formation in ratsJ. J Atheroscler Thromb, 2009, 16(4):319326.窗體

40、頂端模版一：·臨床研究·不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦梗死患者上肢功能的影響*沈  瀅1  單春雷1  殷稚飛1  孟殿懷1  侯  紅1  戴文駿1  勵(lì)建安1,2DOI:10.3969/j.issn.1001-1242.2012.期數(shù).文章編號(hào)（如：001）*基金項(xiàng)目：江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科（實(shí)驗(yàn)室）江蘇省人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科開放課題資助項(xiàng)目(XK201110)；江蘇省衛(wèi)生廳“科教興衛(wèi)工程”項(xiàng)目（XK20 200903）1  南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，210029； 2 

41、; 通訊作者作者簡介：沈?yàn)]，女，碩士，主管治療師； 收稿日期：2012-08-28摘要目的：比較不同頻率的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對(duì)腦梗死患者上肢功能的影響。 方法：將30例患者隨機(jī)分為0.5Hz組、1Hz組和2Hz組，常規(guī)藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上對(duì)健側(cè)大腦皮質(zhì)M1區(qū)進(jìn)行不同頻率（0.5Hz、1Hz、2Hz）的rTMS治療，持續(xù)治療20d，于治療前、治療10d及20d時(shí)對(duì)各組患者進(jìn)行療效評(píng)定，采用上肢Fugl-Meyer評(píng)分法、上肢運(yùn)動(dòng)力指數(shù)（MI）、偏癱上肢功能測(cè)試(香港版)對(duì)患者上肢功能進(jìn)行評(píng)定，同時(shí)檢測(cè)各組患側(cè)腦區(qū)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)皮質(zhì)潛伏期及中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間(CMCT)

42、。 結(jié)果：上肢功能變化：治療后3組上肢功能均明顯提高，治療10d時(shí)，0.5Hz組上肢MI評(píng)分明顯高于2Hz組(P0.05)，1Hz組與其他兩組組間差異無顯著性意義(P0.05)；治療20d時(shí)，0.5Hz組各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于2Hz組(P0.05)，1Hz組上肢MI評(píng)分優(yōu)于2Hz組(P0.05)，0.5Hz組與1Hz組組間差異不具有顯著性意義(P0.05)。神經(jīng)電生理學(xué)變化：治療后3組MEP皮質(zhì)潛伏期及CMCT均較治療前明顯縮短，治療10d時(shí)，0.5Hz組CMCT明顯短于2Hz組(P0.05)；1Hz組與其他兩組組間差異無顯著性意義(P0.05)；治療20d時(shí)，0.5Hz組MEP皮質(zhì)潛伏期明

43、顯短于2Hz組(P0.05)，CMCT明顯短于1Hz組和2Hz組(P0.05)；1Hz組CMCT較2Hz組縮短明顯(P0.05)。結(jié)論：0.5Hz或1Hz的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用于腦梗死患者健側(cè)半球均可明顯提高患側(cè)腦區(qū)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，促進(jìn)患側(cè)上肢功能的恢復(fù)，且0.5Hz的刺激頻率對(duì)提高患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性最有效。關(guān)鍵詞  重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；腦梗死；上肢功能；運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位 中圖分類號(hào)：R743.3，R493    文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A    文章編號(hào)：1001-1242（2012）-Effect of different fr

44、equencies in repetitive transcranial magnetic stimulation for upper limb function in patients with cerebral infarction/SHEN Ying, SHAN Chunlei, YIN Zhifei, et al./Chinese Journal of Rehabilitation Medicine, 2012,27():AbstractObjective: To compare the effect of different frequencies in repetitiv

45、e transcranial magnetic stimulation (rTMS) for upper limb function in patients with cerebral infarction. Method: Thirty patients were randomly assigned to three groups receiving 0.5Hz, 1Hz, and 2HzrTMS on the unaffected hemisphere for 20 days, respectively. Over the same period, all patients we

46、re also treated with conventional medical treatment and rehabilitation training. The treatment effectiveness was assessed by upper limb function scales using FMA, MI and FTHUE-HK, as well as the MEP cortical latency and CMCT in the affected brain area. The evaluation was performed before and at the

47、10th and 20th days over the treatment. Statistic difference was assigned at P0.05. Result: Upper limb function improved in all 3 groups after the treatment. At the 10th day of the treatment, the 0.5Hz group exhibited significantly higher MI score compared with the 2Hz group. All other indices w

48、ere not statistically different among the three groups. At the 20th day of the treatment, the 0.5Hz group showed superior scores for all indices compared with those of the 2Hz group. The indices of the 1Hz group fell in the middle of the other two groups. No statistical significance was observed exc

49、ept for a higher MI score compared with the 2Hz group. The cortical latency of MEP and CMCT of the 3 groups reduced after the treatment. At the 10th day, CMCT of the 0.5Hz group is significantly shorter than the 2Hz group. There was no statistical between group 1Hz and the other two groups (P0.05).

50、At the 20th day, CMCT in both the 0.5Hz and 1Hz group were significantly shorter than that in the 2Hz group. Cortical latency of MEP in both groups was also shorter than that in the 2Hz group, with statistical significance observed only for the 0.5Hz group.Conclusion: rTMS on the unaffected hemisphe

51、re of the patients with cerebral infarction improves the excitability of the motor cortex of the affected brain area and promotes the recovery of upper limb function. Compared with 1Hz and 2Hz, 0.5Hz provides the most effective treatment.  Author's address  Dept. of Rehabilitation

52、 Medicine, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, 210029Key word  repetitive transcranial magnetic stimulation; cerebral infarction; upper limb function; motor evoked potential重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）是一種無創(chuàng)、無痛刺激大腦皮質(zhì)的技術(shù)。近年來，已逐漸成為改善腦卒中后上肢功能障礙的有效

53、方法之一1。rTMS的刺激參數(shù)很多，不同的參數(shù)設(shè)置會(huì)產(chǎn)生不同的效果。關(guān)于不同頻率之間的療效及副作用差別，很多研究都是將健側(cè)半球低頻刺激與患側(cè)半球高頻刺激做對(duì)比，結(jié)果大多認(rèn)為腦梗死后健側(cè)半球1Hz的低頻rTMS療效最好且最安全2。此類研究本質(zhì)上是探討腦梗死后rTMS刺激靶點(diǎn)的最佳半球。然而，在腦梗死的治療中健側(cè)和患側(cè)rTMS各自的最佳刺激參數(shù)尚無定論，這就導(dǎo)致了一些研究結(jié)果的不一致。最佳刺激參數(shù)的確定是深入研究rTMS療效的重要前提。本研究旨在研究健側(cè)半球rTMS的頻率對(duì)腦梗死患者上肢功能康復(fù)的影響，為rTMS治療腦梗死的深入研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。1 資料與方法1.1  病例資料選取

54、2012年18月間在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心治療的腦梗死患者30例。1.1.1  入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)3；初次、單側(cè)2 發(fā)病或3 雖既往有發(fā)作但未遺留有神經(jīng)功能障礙；生命體征穩(wěn)定，意識(shí)清晰；患側(cè)上肢Brunnstrom評(píng)級(jí)：-級(jí)；年齡2085歲；4 病程1年以內(nèi)；可測(cè)出患側(cè)腦區(qū)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位；入選者可自己本人簽署知情同意書。1.1.2  排除標(biāo)準(zhǔn)：有癲癇病史、一級(jí)親屬中有特發(fā)性癲癇病史及使用致癇藥物；心、肺、肝、腎等重要臟器功能減退或衰竭；5 嚴(yán)重認(rèn)知及交流障礙而不能配合；戴有起搏器、顱內(nèi)有金屬

55、植入物，或有顱骨缺陷；有嚴(yán)重頸椎病變包括嚴(yán)重頸椎管狹窄、頸6 椎不穩(wěn)定；頸內(nèi)動(dòng)脈完全閉塞；主要運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)的直接損傷；妊娠期婦女。1.1.3  一般資料：采用隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為0.5Hz組、1Hz組及2Hz組，每組10例。3組患者一般情況及病程見表1，7 表中數(shù)據(jù)組間差異均無顯著性意義（P0.05）,具有可比性。1.2  治療方法3組患者均給予常規(guī)藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練，同時(shí)對(duì)健側(cè)大腦皮質(zhì)M1區(qū)進(jìn)行不同頻率的rTMS，磁刺激器為武漢依瑞德公司的YRD CCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀，最大磁場(chǎng)強(qiáng)度3T，圓形線圈。施加刺激時(shí)，使圓形線圈與顱骨表面相切，尋找可引發(fā)健側(cè)肢體拇短展肌最大

56、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential, MEP）波幅的位置，即“運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)”4,將線圈中心對(duì)準(zhǔn)該點(diǎn)，手柄垂直指向枕側(cè)。三組治療參數(shù)均采用90%運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold, MT）強(qiáng)度，每個(gè)序列脈沖8個(gè)，間歇時(shí)間3s，根據(jù)刺激頻率分組為：0.5Hz組：每個(gè)序列刺激持續(xù)時(shí)間16s，重復(fù)48個(gè)序列，脈沖總數(shù)384個(gè)；1Hz組：每個(gè)序列刺激持續(xù)時(shí)間8s，重復(fù)82個(gè)序列，脈沖總數(shù)656個(gè)；2Hz組：每個(gè)序列刺激持續(xù)時(shí)間4s，重復(fù)129個(gè)序列，脈沖總數(shù)1032個(gè)。3組治療時(shí)間均為15min/次，1次/d，連續(xù)治療20d。1.3  評(píng)定方法治療前、治療10d及治療

57、20d時(shí)，分別評(píng)定每組患者偏癱上肢功能和患側(cè)腦區(qū)的神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo)，具體方法如下。1.3.1  上肢功能。1.3.1.1  上肢Fugl-Meyer評(píng)分5：上肢運(yùn)動(dòng)功能部分包括反射、肩、肘、腕、手等9大項(xiàng)，33個(gè)小項(xiàng)，分級(jí)為3級(jí)（02分）,總積分為66分。1.3.1.2  上肢運(yùn)動(dòng)力指數(shù)（motricity index, MI）6:包括抓捏動(dòng)作、屈肘動(dòng)作、外展肩關(guān)節(jié)動(dòng)作三個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目滿分為33分，整個(gè)上肢分值是三個(gè)項(xiàng)目的積分加1，功能正常應(yīng)為100分。1.3.1.3  偏癱上肢功能測(cè)試(香港版)(Hong Kong edition of functi

58、onal test for the hemiplegic upper extremity, FTHUE-HK): 偏癱上肢功能測(cè)試是由Wilson等在1984年設(shè)計(jì)的，用來評(píng)價(jià)腦卒中患者在恢復(fù)期間日常生活任務(wù)中使用上肢的能力，而FTHUE-HK則考慮了中國人的手部功能，做了一部分調(diào)整，其信度和效度均較好7。且國內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道使用該量表8。共12個(gè)測(cè)試項(xiàng)目,最高級(jí)別為七級(jí)。1.3.2  神經(jīng)電生理學(xué)檢查。1.3.2.1  MEP皮質(zhì)潛伏期：在受試者患側(cè)大腦M1區(qū)給予閾上強(qiáng)度的TMS，在對(duì)側(cè)拇短展肌記錄MEP，取重復(fù)性好波幅較大的五條波形，記錄其潛伏期值，并取平均值，即為在拇短

59、展肌記錄的皮質(zhì)潛伏期。1.3.2.2  中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間(central motor conduction time，CMCT)：將磁刺激線圈置于受試者患肢同側(cè)第7頸椎棘突旁，給予閾上強(qiáng)度的TMS，再記錄MEP,取重復(fù)性好波幅較大的五條波形，并取平均值，即為在拇短展肌記錄的脊髓潛伏期。計(jì)算CMCT，即皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)和脊髓TMS刺激誘導(dǎo)的MEP潛伏期之差9。1.4  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組內(nèi)及組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，如有顯著性差異，進(jìn)一步用最小顯著差法（the least significant difference，LSD）法進(jìn)行多重比較，P0.05表示差異具有顯著性意義。2  結(jié)果2.1  上肢功能治療前各組患者上肢量表評(píng)分(表2)組間差異均無顯著性意義(P0.05)。治療10d時(shí)， 0.5Hz組的評(píng)分較治療前顯著提高(P0.05)，且上肢MI評(píng)分明顯高于2Hz組(P0.05)，1Hz組上肢Fugl-Meyer和MI評(píng)分較