結(jié)腸靶向給藥1

1、目錄 概述 結(jié)腸的生理結(jié)構(gòu)和功能與藥物的吸收 結(jié)腸靶向給藥的制劑學手段 結(jié)語 結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)-概述90年代以來，一種新型靶向給藥體系結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)已受到越來越多的關(guān)注，在短短幾年中，即形成了多種給藥類型，并開發(fā)出了多種靶向性材料。這一給藥體系的迅速發(fā)展主要是基于下列原因： 傳統(tǒng)的口服或直腸給藥不僅毒副作用較大，還存在專一性差、患者不易接受等問題。而結(jié)腸靶向給藥直接將藥物輸送至患處，可提高藥效或降低劑量，同時也可減小不良反應，方便患者使用。 口服蛋白多肽類藥物往往在被吸收之前就被胃腸道內(nèi)眾多的蛋白酶類水解而失去活性。研究表明，結(jié)腸部位的蛋白水解酶濃度遠小于消化道其他區(qū)段，而且藥物在該部位停留

2、時間較長（可達48 h以上），結(jié)腸壁對大分子穿透的阻力也比小腸壁小，有利于藥物充分吸收，因此結(jié)腸靶向給藥無疑為蛋白多肽類藥物的口服給藥提供了一個最佳的吸收場所。結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)-結(jié)腸的生理結(jié)構(gòu)和功能與藥物的吸收Colon targeted drug delivery system - physiological structure and function of the colon and drug absorption結(jié)腸的主要功能是吸收水分和電解質(zhì)，使內(nèi)容物固化為糞便。The primary function of the colon is to absorb water and elec

3、trolytes, so that curing contents for the stool .在結(jié)腸內(nèi)生存著超過400種有益菌群，菌群濃度為1011ml腸液。There are more than 400 kinds of Surviving in the colon , the concentration of beneficial bacteria is 1011/ml intestinal solution.這是它區(qū)別于消化道其他部分的一個顯著特征。This is it different from other parts of the digestive tract of a si

4、gnificant feature.菌群中以類桿菌和雙歧桿菌為主，另外還有少量梭狀芽孢桿菌、腸桿菌、腸球菌及乳酸桿菌。The main parts of bacteria are bacillus and bifidobacteria , as well as a small number of Clostridium, Enterobacter, Enterococcus and Lactobacillus結(jié)腸菌叢產(chǎn)生的酶可催化多種代謝反應，但由于結(jié)腸處的無氧環(huán)境，這種催化反應與肝臟部位的酶反應有著本質(zhì)的不同。Enzymes that colon plexus produced can ca

5、talyze a variety of metabolic reactions, but because of the anaerobic environment of colon there is a essentially difference between this catalytic reaction and the enzyme reaction of the liver.在肝臟，異源性物質(zhì)主要被氧化及形成聚集體；而結(jié)腸酶主要催化降解反應，水解外物聚集體。In the liver, heterologous materials are mainly by oxidated and

6、formed as aggregates; and colon enzyme main catalytic reactions are degradation reactions, hydrolysis materials are gathered outside the body.目前，被用于結(jié)腸給藥的主要有兩大類：偶氮降解酶和糖苷酶。At present, There are two major categories being used for colon drug delivery: azo-degrading enzymes and glycosidases.結(jié)腸近端的營養(yǎng)物質(zhì)最豐富

7、，是菌群生長最快的區(qū)域，同時由于菌群分解食物殘渣中的纖維素等碳水化合物，產(chǎn)生有機酸、甲烷、氨等物質(zhì)使結(jié)腸近端pH值降低，抑制了蛋白水解酶的活性，較小腸處活性約低2060倍。There are the most abundant nutrients in proximal place of colon , where bacteria grow are the fastest site .At the same time as a result of bacteria break down cellulose in the food residue and other carbohydrates

8、, producing organic acids, methane, ammonia and so on .These materies make pH of the proximal place of colon lower , inhibited the activity of proteolytic enzymes and it lower 20 60 times than the small intestinal. 至降結(jié)腸及直腸等處，由于pH值升高，蛋白水解酶的活性明顯增強，故一般認為升結(jié)腸處為蛋白多肽類藥物的最佳給藥部位。To the descending colon and r

9、ectum , because of the pH increased the activity of proteolytic enzymes increased, so it is generally believed that the ascending colon where is the best delivery site for protein peptide drugs.結(jié)腸處物質(zhì)轉(zhuǎn)運速度緩慢，藥物能在此滯留2030 h，研究證明藥物分子的大小對其轉(zhuǎn)運速度影響較大。Colonic department transit substances rate is slow and dru

10、gs can stay in the place 20 30 h.The study proved that the size of drug molecules highly influence the speed of their transit.以不同直徑的片劑進行研究，發(fā)現(xiàn)藥物通過結(jié)腸的時間與其體積成反比。The diameter of the tablets in different studies and found that the drug through the colon and its volume is inversely proportional to the tim

11、e.因此如果希望藥物在該部位發(fā)揮長效作用，應減小制劑體積。So if you want to play a drug at the site of a long-term role should be to reduce the size of agents結(jié)腸的下述特點在藥物吸收方面具有重要意義：The following characteristics of the colon in the drug absorption is important: 對于離子型藥物,膜兩側(cè)的電位差是吸收的主要動力。 For ionic drugs, membrane potential differenc

12、e on both sides of the main driving force is absorbed. 結(jié)腸壁對大分子的屏障作用比小腸處小，因此有利于蛋白多肽類的吸收。 colon wall barrier to macromolecules than the small intestine, thereby facilitating the absorption of protein peptide. 大量水分在結(jié)腸處吸收，有利于藥物通過溶劑牽引方式被吸收。 Department a large number of water absorption in the colon and i

13、s conducive to the way drugs traction through the solvent is absorbed. 結(jié)腸上皮對表面活性劑較為敏感，故可通過添加吸收促進劑的方法促進大分子藥物吸收。 of colonic epithelial surfactant more sensitive, it can be through the addition of absorption enhancer to promote the methods of macromolecular drug absorption.一般認為，在結(jié)腸部位，蛋白多肽類藥物大部分通過細胞間途經(jīng)吸

14、收。Is generally believed that parts of the colon, the majority of protein peptide drugs via absorption through the cell.但因結(jié)腸處細胞之間結(jié)合緊密，且吸收面積遠小于小腸，因此與小腸相比，這一途徑顯得很有限。Department of colon cells, but between the combination of close, and the absorption area is much smaller than the small intestine, small i

15、ntestine and therefore, this means it is very limited.這一局限性可通過添加吸收促進劑和延長藥物滯留時間加以克服。This limitation can be added and the extension of absorption enhancer to overcome the drug retention time.由于結(jié)腸運動緩慢，促吸劑能在該部位達到較高濃度，更有效地發(fā)揮作用。The slow movement as a result of the colon and promote inhalants can reach a h

16、igher position in the concentration, a more effective manner.據(jù)報道，以油酸和膽鹽作吸收促進劑時，降鈣素（Calcitonin，分子量為3527）在結(jié)腸的吸收增大了9倍。It has been reported to be acid and bile salt absorption promoter, the calcitonin (Calcitonin, a molecular weight of 3527) the absorption in the colon increased 9 times.而胰島素在與促吸劑合用后，使血糖

17、下降了30%45%。And insulin in combination with agents to promote absorption, the blood sugar dropped so that 30% 45%.這些研究結(jié)果無疑為蛋白多肽類的口服給藥的可行性提供了有力的支持。The results of these studies undoubtedly protein peptide feasibility of oral administration provides a strong support.近來，有人提出所謂“結(jié)腸閉合室”理論，該理論認為，由于結(jié)腸段運動極為緩慢，因

18、此可將其視為由所有未被吸收的養(yǎng)分、水分、代謝產(chǎn)物組成的一個封閉“隔室”。Recently, it was suggested that the so-called "closed colon Room" theory, the theory holds that paragraph as a result of the colon is extremely slow movement, so as to not absorb all the nutrients, moisture, metabolites composed of a closed "compart

19、ment" .藥物可在此處濃集，構(gòu)成“儲庫”，并由此吸收入血，從而可保證藥物以一種恒定的速度被吸收（零級吸收曲線）。Drugs can be concentrated here, constitute a "reservoir" and the resulting吸收入血, which can ensure that drugs in a constant rate of absorption (zero-order absorption curve).有人研究了苯鈉普利在人及狗的結(jié)腸處的吸收。It was studied the effect of sodium

20、 benzene and dogs in the colon to absorb Department.結(jié)果表明，藥物均呈零級吸收，當加入吸收促進劑后，藥物的吸收量雖有所增加，但并未改變零級吸收的特點。The results show that both zero-order drug absorption, as absorption enhancer after adding drugs Despite the increase in uptake, but did not alter the characteristics of zero-order absorption.這一特點可確保

21、蛋白多肽類與促吸劑在該部位始終同步吸收，而使藥物在整個吸收期內(nèi)處于一種平穩(wěn)的吸收狀態(tài)。 This feature will ensure that the peptide and protein absorption promoting agent in the synchronization is always part of the absorption, the absorption of drugs in the whole period of absorption in a stable state.結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)-結(jié)腸靶向給藥的制劑學手段結(jié)腸靶向給藥即通過藥物傳輸系統(tǒng)，

22、使藥物口服后，在上消化道不釋放，將藥物輸送至人體回盲部后開始崩解或蝕解并釋放出來，而在大腸發(fā)揮局部或全身治療作用。根據(jù)不同給藥體系的釋藥機理，結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)主要可分為三大類。1pH依賴型釋藥系統(tǒng)通常生理條件下，結(jié)腸處的pH值較小腸高。利用這一特點，選擇適宜的腸溶材料包裹藥物，可達到結(jié)腸釋放的目的。這類聚合物以丙烯酸腸溶樹脂（Eudragit L/S）為主。腸溶型樹脂作為一種陰離子聚合物，其結(jié)構(gòu)中的羧酸基團在低pH值條件下不解離，故在胃內(nèi)不溶解。進入小腸后，隨著pH值升高，聚合物分子發(fā)生離子化而逐漸溶解。分子內(nèi)羧基比例越大，溶解所需pH值越高。因此，通過選用不同包衣組成和控制包衣厚度可以達到結(jié)

23、腸定位的目的。據(jù)報道，將明膠膠囊殼包裹厚120m的Eudragit S衣層可制成具有結(jié)腸靶向性的膠囊。以硫酸鋇為模型藥物的36粒膠囊，在6名受試者口服12 h后，有32粒到達結(jié)腸。另外，以Eudrgit S為包衣材料制成5-氨基水楊酸（5-ASA）包衣片，衣層厚80 m，由8名受試者口服的64粒藥片在24 h內(nèi)均到達結(jié)腸并崩解。國外曾研制了一種以Eudragit L和S混合物為衣層的膠囊，衣層從進入小腸即開始溶解，但其厚度保證膠囊在到達結(jié)腸后方釋出藥物，因此其釋藥機制兼有pH敏感型及時滯型的特點，可通過對衣層的控制使藥物在結(jié)腸的不同腸段釋放。臨床試驗證明，在所有受試者中，90%的人實現(xiàn)了結(jié)腸定

24、位。國內(nèi)在此方向的研究也取得了可喜的進展。由潮州藥用膠囊廠研制的“通便通膠囊”，其膠殼即采用Eudragit S/L包衣?？诜髢?nèi)含的天然植物油直接在大腸發(fā)揮潤滑腸道，軟化糞便，促進腸道蠕動，提高腸內(nèi)容物推進速度等作用。187例便秘患者使用該制劑，總有效率達93.8% 。2時滯釋藥系統(tǒng)研究表明，盡管胃排空時間極不規(guī)則，但在小腸段物質(zhì)的轉(zhuǎn)運時間相對要恒定的多，通常為34 h?；诖它c，設(shè)計出了時滯型結(jié)腸靶向系統(tǒng)，確保藥物在離開胃部34 h后開始釋放。有人設(shè)計了一種結(jié)腸用滲透泵。這一裝置外包腸溶衣，在到達小腸后衣層開始溶解，在釋藥孔以下為不含藥物的空白層，它完全溶化需34 h，當該裝置到達結(jié)腸后含

25、藥層才開始發(fā)揮作用。 另有一種時滯型釋藥系統(tǒng)采用在固體劑型外先后包羥丙甲基纖維素（HPMC）和腸溶材料的方法。當外層腸溶材料溶解后，HPMC發(fā)生凝膠化并逐漸溶蝕。根據(jù)這一原理制成的Ketoprofen片采用水/乙醇/聚乙二醇為溶劑制成高粘度的HPMC包衣液，在體外試驗中達到了預期效果。國外有一種名為“Time ClockTM”的藥品，它在固體藥芯外包上一層由疏水性物質(zhì)，表面活性劑和水溶性聚合物組成的衣層來達到結(jié)腸釋藥的目的。其中一種以卡巴蠟、蜂蠟、司盤和HPMC制成的包衣液，能使藥物在體內(nèi)約5.5 h后開始崩解。3菌群觸發(fā)型釋藥系統(tǒng)又可稱為酶觸發(fā)釋藥系統(tǒng)。它是利用結(jié)腸菌群產(chǎn)生的酶作用于包裹材料

26、而引起藥物釋放的，因此這一給藥系統(tǒng)具有更強的靶向性。這一類靶向材料是近幾年結(jié)腸給藥的一個研究熱點。已開發(fā)及合成出十幾種靶向定位材料。3.1偶氮化合物利用結(jié)腸菌叢產(chǎn)生的偶氮降解酶，人們曾設(shè)想將藥物與載體通過偶氮鍵連接，以賦予其結(jié)腸靶向性。但因合成方法復雜，藥物與載體之間只能一一對應而限制了用藥劑量，且反應副產(chǎn)物的存在亦局限了這種前藥的應用。1986年，Saffran等合成了一種聚苯乙烯和羥乙基異丁烯酸交聯(lián)而成的高分子化合物，將它作為衣層制成胰島素和加壓素膠囊及小丸。經(jīng)動物試驗證明，膠囊及小丸均在結(jié)腸部位被菌群降解而釋出藥物。此后，Mooter合成了羥乙基異丁烯酸（HEMA）、甲基異丁烯酸

27、7;±4.9)% 。3.2多糖類大分子作為一類新開發(fā)的結(jié)腸靶向材料，正引起越來越多的關(guān)注。因其具有不可比擬的優(yōu)越性： 在消化道上部（胃、小腸內(nèi)）通常不被吸收，而能被結(jié)腸細菌專一性降解。 作為天然化合物，不僅價廉易得，而且其安全性已經(jīng)長期使用證實并多已被作為藥用輔料收載入各國藥典。但這類化合物往往是水溶性大分子。因此需要對其結(jié)構(gòu)進行改造或形成衍生物，在不削弱其靶向性的前提下，提高疏水性，以便更有效地保護藥物。這類化合物主要有：直鏈淀粉、葡聚糖、果膠、瓜耳豆膠、硫酸軟骨素等。直鏈淀粉是淀粉的主要組成成分。它可在一定條件下膠化形成衣層。這一衣層可抵御胰-淀粉酶的作用，能被結(jié)腸細菌產(chǎn)生的淀粉

28、酶降解。Milojevic等研究了用直鏈淀粉包衣的微丸的結(jié)腸定位性。為克服直鏈淀粉在胃腸液中膨脹的缺點，他們在包衣液內(nèi)加入了水不溶性的乙基纖維素。采用這一包衣液制成的5-ASA微丸在體外溶出中經(jīng)12 h不溶。當溶出介質(zhì)中加入結(jié)腸內(nèi)容物后，藥物開始釋放。這一劑型在室溫下放置一年仍很穩(wěn)定。Hovgoard等將葡聚糖與二異氰酸交聯(lián)后形成的化合物制成水凝膠，在體內(nèi)及體外試驗中證明這一凝膠均能被結(jié)腸部位特有的葡聚糖酶降解，并發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)凝膠的化學組成可以控制凝膠在消化液中的膨脹性和機械強度，保證藥物在胃及小腸內(nèi)不釋放或少量釋放。他們利用這一凝膠制成直徑6.6 mm的氫化可的松片。體外試驗表明：藥物的釋放速率主要受凝膠的交聯(lián)密度和葡聚糖酶的控制并與藥物本身的親水性有關(guān)。果膠是存在于植物細胞壁中的一類大分子物質(zhì)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸內(nèi)菌群可產(chǎn)生果膠酶特異性降解這一大分子物質(zhì)。研究人員采用果膠作為片劑衣層