雌激素與骨關(guān)節(jié)炎的實驗研究進展

1、雌激素與骨關(guān)節(jié)炎的實驗研究進展?702?雌激素與骨關(guān)節(jié)炎的實驗研究進展周小莉李榮亨(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,重慶400042)關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎;雌激素類中圈分類號】1.684.3文獻標(biāo)識碼】A文章編號】1005-9202(20o7)07-0702-03骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)又稱骨關(guān)節(jié)病,退行性關(guān)節(jié)病,增生性關(guān)節(jié)炎,老年性關(guān)節(jié)炎,是最常見的一種慢性,進展性關(guān)節(jié)疾病,其主要發(fā)病機制為膠原分子結(jié)構(gòu)改變,膠原纖維破壞及其表達(dá)異常;蛋白多糖(proteoglycan,PG)分解代謝增強,含量下降;軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞合成的某些細(xì)胞因子數(shù)量增加;基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

2、與金屬蛋白酶抑制物(tissueinhibi-torsofmetalloproteinases,TIMP)失衡等.流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),5O歲以前男性O(shè)A患病率高于女性,5O歲以后女性手,髖和膝關(guān)節(jié)OA患病率明顯高于男性;而且,雌激素替代治療能降低OA發(fā)生,發(fā)展的危險性,改善其臨床癥狀.由此可以推測,雌激素水平的變化可能與OA有關(guān).近年來,雌激素對骨關(guān)節(jié)炎軟骨膠原,蛋白多糖,細(xì)胞因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶等的影響的實驗研究已取得了一些進展,本文結(jié)合文獻對此作一綜述.1雌激素受體(estrogenreceptor.ER)在關(guān)節(jié)軟骨組織的表達(dá)ER廣泛存在于機體的許多組織器官中,有ER.和ERB兩種亞型.近

3、年來陸續(xù)證明了在人體關(guān)節(jié)軟骨組織中雌激素受體兩種亞型都存在,說明關(guān)節(jié)軟骨是雌激素靶組織之一.Fen在人的腰椎,胸椎軟骨及骺軟骨中發(fā)現(xiàn)了ER,主要分布于軟骨淺層和中層,雌激素通過ER介導(dǎo)促進軟骨細(xì)胞增殖】.Ushiyama等檢測人軟骨標(biāo)本發(fā)現(xiàn),所有標(biāo)本的軟骨細(xì)胞均表達(dá)ER-和ER-B基因,與部位及軟骨退變無關(guān)】.Bergink等對膝關(guān)節(jié)OA老年患者ER-d基因多態(tài)性觀察發(fā)現(xiàn),ER.d基因多態(tài)性與膝關(guān)節(jié)OA相關(guān),尤其是與骨贅關(guān)系密切】.Kee等對退行性脊柱炎病人關(guān)節(jié)面軟骨進行檢測,發(fā)現(xiàn)軟骨面存在ER.軟骨面ER的高表達(dá)可能是退行性脊柱炎的原因之一【8】.OA的主要病理改變發(fā)生在關(guān)節(jié)軟骨組織,因此可

4、以推測雌激素與OA之間存在某種必然的聯(lián)系.2雌激素對軟骨膠原的影響關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的膠原高度有序地排列成膠原纖維網(wǎng)架結(jié)構(gòu),帶陰性電荷的PG鑲嵌在內(nèi).研究顯示,膠原纖維是關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)結(jié)構(gòu)的主要維持者,是關(guān)節(jié)軟骨力學(xué)功能的主要承擔(dān)者.通訊作者:李榮亨(1945-),男,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕病,老年疾病的研究.作者簡介:周小莉(1976-),女,在讀博士,主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治老年病的研究.中國老年學(xué)雜志2007年4月第27卷骨關(guān)節(jié)炎與其變化有密切的關(guān)系】.關(guān)節(jié)軟骨的膠原主要是型膠原,形成細(xì)胞外基質(zhì)基本的纖維框架結(jié)構(gòu).當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨表面由于某種原因發(fā)生炎癥時,暴露出以型膠原為主的各種成

5、分,從而激發(fā)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗型膠原的自身抗體,導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎中的免疫反應(yīng).型膠原的缺陷將導(dǎo)致先天性骨關(guān)節(jié)炎,而OA的發(fā)展也伴隨著型膠原降解的增加,血清中型膠原的抗體增加".體外實驗發(fā)現(xiàn),低濃度雌二醇(1Omol/L,低于生理濃度)能夠?qū)笽L-B對型膠原表達(dá)的抑制,提示對已部分變性的軟骨細(xì)胞給予低于生理濃度的雌二醇有助于維持其型膠原的表達(dá),從而延緩關(guān)節(jié)軟骨變性".在動物實驗中,去卵巢3個月后可見到軟骨膠原開始有下降的趨勢,6個月后出現(xiàn)明顯的軟骨基質(zhì)膠原含量下降.這說明雌激素的減少影響了軟骨細(xì)胞分泌膠原,或者加速了軟骨基質(zhì)的分解作用.Mouritzen等檢測健康男性和女性尿中的

6、型膠原的濃度,發(fā)現(xiàn)更年期后婦女尿中的型膠原的濃度明顯高于更年期前,而使用雌激素替代療法后尿中的型膠原濃度明顯降低".這些實驗說明,維持人體內(nèi)一定的雌激素水平,特別是生理濃度水平的雌激素,可促進軟骨細(xì)胞分泌膠原和/或抑制軟骨膠原的分解,有預(yù)防和治療OA的作用.但其作用機制目前還不清楚,需要進一步的探討研究.3雌激素對OAPG的影響PG和型膠原都是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的重要成份,PG有高度的吸水性,吸附大量水,使軟骨有獨特的彈性和低摩擦性,高抗壓性,對維持軟骨的生物力學(xué)性起重要的作用.分子生物學(xué)研究結(jié)果表明,PG在傳遞細(xì)胞間信息,維持細(xì)胞表型以及保持組織整體功能等方面發(fā)揮著極其重要的生物學(xué)作用.

7、一般認(rèn)為軟骨PG的丟失是骨關(guān)節(jié)病發(fā)生的重要標(biāo)志.在OA的病理過程中,有多種機制參與PG的破壞過程,包括機械因素,酶類作用,免疫反應(yīng),細(xì)胞因子等因素.以上因素使PG降解加速.從基質(zhì)中迅速丟失,從而在OA發(fā)病中起到一定的作用.實驗研究表明,生理濃度的雌二醇可以刺激被IL-B抑制的軟骨細(xì)胞重新表達(dá)小分子PG的mRNA;高濃度與低濃度雌二醇對軟骨細(xì)胞PG表型表達(dá)的作用完全相反,體現(xiàn)了雌激素對軟骨細(xì)胞表型表達(dá)并非簡單的單向調(diào)控,而是雙向調(diào)節(jié)平衡作用¨.雌激素不但對OA時軟骨細(xì)胞PG的分泌具有促進作用.而且能維持其內(nèi)部結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,抑制PG的分解,從而抑制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生".低濃度雌激素可

8、部分恢復(fù)變性軟骨細(xì)胞PG表型的表達(dá),對延緩軟骨退變,加強軟骨修復(fù)有益H】.74雌激素對軟骨細(xì)胞生長因子的影響OA本質(zhì)不是免疫性疾病,但是在發(fā)病過程中,存在免疫炎癥反應(yīng),也離不開細(xì)胞因子的作用.軟骨組織內(nèi)含有豐富的細(xì)胞因子,按其在軟骨代謝中的作用分為生長因子和炎癥因子.目前研究較多的生長因子主要包括:成纖維細(xì)胞因子(FGF),轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長因子(TGF),胰島素樣生長因子(IGF),骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP_2,BMP-7),血小板衍生生長因子(PDGF)等.這些生長因子或通過細(xì)胞因子間的相互作用,或通過與相關(guān)細(xì)胞因子受體的作用而起到增加基質(zhì)合成,抑制金屬蛋白酶介導(dǎo)的軟骨降解,促進軟骨細(xì)胞增殖,對破

9、壞的骨質(zhì)有重建和修復(fù)等作用,因而大部分生長因子對OA具有保護作用.雌激素可刺激破骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞TGF-B的表達(dá);增加絕經(jīng)后婦女血清中的TGF水平¨.去卵巢大鼠骨組織中TGF.61蛋白水平和mRNA水平均低于假手術(shù)組.雌激素能使軟骨細(xì)胞PDGF表達(dá)增加,而在去勢動物表達(dá)微弱.Mahr等認(rèn)為在性激素的影響下,雌性STR/ort小鼠TGF-Bl表達(dá)較雄性高,對軟骨起一定的保護作用,這可解釋OA雌雄病變程度的差異.雌激素通過雌激素受體復(fù)合物與IGF-1基因啟動子相互作用對IGF-1水平進行調(diào)控,同時,雌激素還可促進關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IG

10、FBP)-3,IGFBP-3通過調(diào)節(jié)IGF-1的活性,進而調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)IGFBP-2水平,最終使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成的軟骨基質(zhì)增加,保護關(guān)節(jié)軟骨.激素不僅可促進生長激素依賴的IGF-B的生成,并能促進成骨細(xì)胞,破骨細(xì)胞合成FGF-2,FGF-7,IGF-1,TGF-Bl和eNOS,雌激素可通過刺激以上生長因子的作用促進血管形成,有利于軟骨下骨的修復(fù)J.參與OA的炎癥因子主要有單核細(xì)胞因子白介素-1(IL-1),白介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子(TNF-).炎癥因子作用于軟骨細(xì)胞的機制包括:誘導(dǎo)MMP,促分解代謝因子和其他炎癥因子基因的表達(dá),引起軟骨基質(zhì)的降解,并能抑制軟骨細(xì)胞合成具有透明軟骨

11、特性的蛋白多糖和型膠原,促進生成有纖維母細(xì)胞特性的I型膠原,從而使軟骨細(xì)胞變性.目前的研究認(rèn)為,炎癥因子是OA的重要致病因素,與軟骨代謝關(guān)系密切.雌激素對某一種或多種炎癥因子具有直接或間接抑制效應(yīng),從而對關(guān)節(jié)軟骨起到保護作用.體外培養(yǎng)的單核細(xì)胞,骨髓巨噬細(xì)胞和成骨細(xì)胞在雌激素缺乏的情況下,這些細(xì)胞中炎癥介導(dǎo)活性細(xì)胞因子IL.1,IL-6和TNF-表達(dá)和分泌水平增加".盡管雌激素調(diào)節(jié)IL.1,TNF的分子機制尚未完全清楚,但已在單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)雌激素受體,雌激素可以降低單核細(xì)胞中IL.1mRNA的穩(wěn)態(tài)水平.而且,在人單核細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染雌激素受體及IL.1/CAT,TNF/CAT結(jié)

12、構(gòu)后,發(fā)現(xiàn)雌激素可下調(diào)IL-1,TNF啟動子的活性,這種影響可能是間接的,因為IL.1,TNF的啟動子中無雌激素作用元件.IL-1,TNF誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL一6,這種誘導(dǎo)作用隨雌激素增加而抑制,隨雌激素減少而被促進.實驗證實去卵巢小鼠的骨髓培養(yǎng)中IL-6產(chǎn)生增加,這種效應(yīng)至少在小鼠中被認(rèn)為是雌激素間接影響了IL-6啟動子近端225bp的轉(zhuǎn)錄活性玎.另一方面雌激素也能通過糖皮質(zhì)激素(GC)的介導(dǎo),對炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生間接抑制作用.因為雌激素可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用促進腎上腺皮質(zhì)分?7O3?泌GC,內(nèi)源性GC是體內(nèi)的重要抗炎及免疫抑制物質(zhì),它通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)對多種炎癥細(xì)胞因

13、子產(chǎn)生抑制作用,包括IL.1,IL-6,TNF.,對關(guān)節(jié)軟骨起到保護作用.5雌激素對基質(zhì)金屬蛋白酶類(Matrixmetalloproteinases,MMPs)的影響MMPs是有多種結(jié)構(gòu)相似的蛋白構(gòu)成的一個蛋白酶家族,在關(guān)節(jié)的肌腱,韌帶,軟骨等組織中均有表達(dá).MMPs參與體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,在OA關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)及軟骨細(xì)胞破壞的病理過程中起著重要作用.TIMP是MMPs主要的拮抗劑,MMPs和TIMP之間的關(guān)系失衡是OA軟骨降解的重要機制.骨關(guān)節(jié)炎時,軟骨與滑膜中MMPs表達(dá)明顯增高,而TIMP表達(dá)則有所降低.骨關(guān)節(jié)炎晚期時則僅有MMPs表達(dá),表明已喪失調(diào)控作用,呈不可逆性變化.體外實驗證明藥

14、理濃度(10moVL)和低濃度雌二醇(10moVL)既能誘導(dǎo)正常軟骨細(xì)胞表達(dá)MMP-I,又能抑制經(jīng)IL一1B誘導(dǎo)變性的軟骨細(xì)胞表達(dá)MMP.1】.體現(xiàn)了雌激素對關(guān)節(jié)軟骨代謝并非簡單的單向調(diào)節(jié),而是隨環(huán)境,對象的變化而改變,動態(tài)地維持其代謝平衡.同時,雌激素能減少軟骨細(xì)胞MMP-1-,3,13的mRNA表達(dá),刺激被IL-1抑制的軟骨細(xì)胞重新表達(dá)TIMP-1,改善軟骨細(xì)胞分泌MMPs和TIMPs的不平衡狀態(tài)J,表明對已發(fā)生變性的軟骨而言,雌激素也許能延緩其退變過程,從而達(dá)到保護軟骨的作用.此外,雌激素可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用促進腎上腺皮質(zhì)分泌GC,從而間接抑制MMPS的產(chǎn)生,對關(guān)節(jié)軟骨起

15、到保護作用.實驗證明GC可以抑制經(jīng)IL-1B誘導(dǎo)變性的軟骨細(xì)胞表達(dá)MMP-1,MMP-3,同時能刺激被IL-1抑制的軟骨細(xì)胞重新表達(dá)TIMP.1.雌激素對MMP一1和MMP-3mR.NA表達(dá)均有抑制作用,降低滑膜中MMP/TIMP比例,從而可減少MMP對軟骨基質(zhì)的降解作用,聯(lián)合孕激素以上作用會加強.6問題與展望許多研究表明雌激素對OA具有保護和治療作用,但是,也有不少學(xué)者對此提出質(zhì)疑,如一些流行病學(xué)研究資料顯示,雌激素與OA之間并無明顯的相關(guān)性】,甚至還有人提出雌激素是引起OA的危險因素,他們認(rèn)為體內(nèi)較高的內(nèi)源性雌激素可導(dǎo)致骨量增加,使負(fù)重關(guān)節(jié)的機械負(fù)荷加重,從而誘發(fā)或加速了OA的病理改變;而

16、且,目前雌激素對OA的保護和治療作用研究主要還是以動物實驗和體外細(xì)胞培養(yǎng)為主,而在人體內(nèi)的實驗研究報道的文獻很少,提示我們有必要對雌激素與OA之間的關(guān)系做進一步的研究.7參考文獻1Hemdon,JamesHOsteearthritisinwomenaftermenopauseJ.Meno.pause,2004;11(5):499-501.2NevittMC,FelnDT,WilliamsEN,eta/.Theeffectofestrogenpluspro-gestinonkneesymptomsandrelateddisabilityinpostmenopausalwomenJ.Arthrit

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