血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與乳腺癌

1、第28卷第3期2007年青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)JOURNALOFQINGHAIMEDICALCOLLEGEVol.28No.32007血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與乳腺癌武變榮綜述郭振昌審校(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院)關(guān)鍵詞VEGF乳腺癌3中圖分類(lèi)號(hào)R73719文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼B研究表明,血管生成刺激因素包括有一類(lèi)稱(chēng)為“血管生成因子(antigenicgrowthfactors)”的細(xì)胞因子,起著刺激新血管形成的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些血管生成刺激因子,如血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子(TGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)等,其中在腫瘤血管生成中起關(guān)鍵作用的是VEGF。本文對(duì)V

2、EGF與乳腺癌的關(guān)系及其臨床意義進(jìn)行綜述。1VEGF概述FerraraandHazel14q24。VEGF-C可以促進(jìn)淋巴管增生,而淋巴管轉(zhuǎn)移是乳腺癌轉(zhuǎn)移的主要途徑,所以,在VEGF家族中VEGF-C與乳腺癌關(guān)系密切。2VEGF在乳腺癌中的表達(dá)2.1乳腺癌與正常乳腺組織比較5黃選東等用免疫組化S-P法和RT-PCR法檢測(cè)在42,6。徐力等采用ELISA乳腺癌和相應(yīng)正常乳腺組織中的血清VEGF,結(jié)果顯示,乳腺癌組織中的含量明顯高于正常乳腺組織。2.2乳腺癌與乳腺良性疾病比較提取到VEGF,條N過(guò)二硫鍵連接而成的高度保守糖蛋白二聚體,分子1量為34-42kD。VEGF由腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及2纖維母

3、細(xì)胞等分泌。Takahashi等證明VEGF主要存在于腫瘤細(xì)胞,促腫瘤血管生成,并與其他血管生3成相關(guān)因子之間存在協(xié)同作用;Freeman等發(fā)現(xiàn)4VEGF可由腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá);Plate等認(rèn)為VEGF可由腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),在正常內(nèi)皮細(xì)敬靜、呂青等采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)乳腺癌和乳腺良性疾病患者組織中血清VEGF水平;采用免疫組化LSAB法檢測(cè)其組織VEGF的表達(dá)。結(jié)果顯示,乳腺癌組血清和組織中VEGF表達(dá)水平均明顯高于乳腺良性疾病組。3乳腺癌VEGF分泌的調(diào)節(jié)3.1缺氧7胞組織中無(wú)表達(dá)。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF(胎盤(pán)生

4、長(zhǎng)因子)。VEGF受體包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)、VEGFR-3(Flt-4)和Neuropilins(NP1和NP2)。VEGF-A的編碼基因位于6號(hào)染色體的6q21.3,VEGF-B基因位于染色體11q13。VEGF-C基因位于染色體4q34,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。VEGF-D位于染色體Xp22。VEGF-E與VEGF-A具有相似的活性,PLGF位于染色體在氧和營(yíng)養(yǎng)充足的條件下,VEGF可促進(jìn)正常非增殖期內(nèi)皮細(xì)胞的增生、血管網(wǎng)絡(luò)的形成;在慢性或間歇性缺氧條件下腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞自分泌VEGF,保證了腫瘤血管的形成,并促進(jìn)腫瘤發(fā)展。隨著腫瘤體積的增大,組

5、織內(nèi)出現(xiàn)缺氧,為了適應(yīng)腫瘤細(xì)胞與VEGF基因中位于5的缺氧,HIF-1啟動(dòng)子中的一段28bp的序列結(jié)合,在基因轉(zhuǎn)錄水平上增強(qiáng)了其下游靶基因VEGF的表達(dá),繼而增加乳腺腫瘤的血管生成8,9。細(xì)胞在常氧條件時(shí),VEGFmRNA3武變榮(1979),女,漢族,山西籍,2005級(jí)碩士研究生211即有表達(dá),表現(xiàn)為兩個(gè)亞型:VEGF121(541bp)和VEGF165(408bp),缺氧12h后其表達(dá)顯著增加,約為常氧時(shí)的2.5倍。3種不同濃度的As2O3作用后對(duì)常氧條件下VEGFmRNA表達(dá)無(wú)明顯影響,而對(duì)缺氧12h后的VEGFmRNA表達(dá)產(chǎn)生明顯抑制作用(P<0.01),其抑制率隨As2O3濃度

6、增加而增加。缺氧可能是VEGFmRNA合成的主要刺激劑,誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活,啟動(dòng)VEGF的轉(zhuǎn)錄。3.2性激素性激素可以刺激VEGF的轉(zhuǎn)錄,已有研究顯示,雌二醇聯(lián)合孕酮能夠刺激乳腺癌細(xì)胞增生,同時(shí)也能夠促進(jìn)正常癌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的血管形成,有研究表明,缺氧降低ER的水平和ER在乳腺癌細(xì)胞中11的功能。3.3p5312pal等發(fā)現(xiàn)VEGF的啟動(dòng)子有spl結(jié)合位點(diǎn),p53與調(diào)節(jié)因子spl結(jié)合形成復(fù)合物,從而阻斷spl對(duì)VEGF啟動(dòng)子的調(diào)節(jié),抑制VEGF的表達(dá)。而且p53還抑制乳腺癌中Scr激酶的活性,從而抑制了活性Scr激酶誘導(dǎo)的VEGF高表達(dá)。3.4COX-213Bamba)可促進(jìn)PEG2的生成增加可使。

7、VEGF的表達(dá)還受真核生物蛋白合成起始因子4EeIF4E、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、板衍生生長(zhǎng)因子-BB及一氧化氮合酶等的調(diào)節(jié)。4乳腺癌VEGF表達(dá)的臨床意義4.1VEGF表達(dá)與乳腺癌生物學(xué)特征的關(guān)系VEGF與乳腺癌腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和14臨床分期的關(guān)系尚未明確。何振宇等認(rèn)為乳腺癌組織中的VEGF表達(dá)與乳腺癌患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和臨床分期有關(guān),即腫瘤越大,VEGF的陽(yáng)性表達(dá)率越高(P<0.01);腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多,VEGF的陽(yáng)性表達(dá)率越高(P<0.05);臨床分期越晚,VEGF的陽(yáng)性表達(dá)率越高(P<0.01);VEGF表達(dá)與患者的年齡無(wú)相關(guān)性(P15>0.

8、05)。劉蘭芳等也認(rèn)為乳腺癌組織中VEGF的表達(dá)水平與年齡、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)顯著性差異。這兩種認(rèn)識(shí)上的差異可能是由于16VEGF的各種亞型作用不同造成的。VEGF與基因多態(tài)性有關(guān),至少4種多態(tài)現(xiàn)象與VEGF表達(dá)水平的改變有聯(lián)系,2578C/A、-1154G/A和-634G/21210C都位于啟動(dòng)子區(qū)域,+936C/T位于3端非翻譯區(qū)。-2578C/A和-1154G/C可增加絕經(jīng)后婦女患侵襲性乳腺癌的危險(xiǎn)性,+936C可降低原位癌的危險(xiǎn),它與侵襲性乳腺癌的聯(lián)系不明顯。-634C/17G與原位以及侵襲性乳腺癌都無(wú)關(guān)。VEGF基因的多態(tài)性影響VEGF的表達(dá),-2578CC、-2549d

9、el/del、-1154GG和-634CC這些基因型VEGF高表達(dá),而+936T基因型抑制VEGF表達(dá)。最近一些研究顯示VEGF的多態(tài)性與腫瘤形成有關(guān),+936C/T能降低乳腺癌的發(fā)生危險(xiǎn)性,-634CC和-2578/-634CC與腫瘤高度侵襲有關(guān),大的腫瘤具有較多的拷貝數(shù)。-2578/-634CC和-2578/-634AG組織學(xué)分級(jí)較低,并且?guī)в?634C等位基因18的患者ER表達(dá)常呈陰性。4.2VEGF與ER、PR的關(guān)系VEGF與ER、PR的關(guān)系國(guó)內(nèi)報(bào)道一致,認(rèn)為。而國(guó)外則有相反的報(bào)20導(dǎo),認(rèn)為VEGF與ER有關(guān),PR是乳腺癌細(xì),PR-BA,且富含PR-B的;ER-抑制乳腺癌細(xì)胞中VEGF

10、與ER,PR無(wú)關(guān)的表達(dá)。4.3VEGF表達(dá)與乳腺癌病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)的19關(guān)系劉蘭芳15認(rèn)為VEGF與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān),隨著組織學(xué)分級(jí)的增高,VEGF陽(yáng)性率升高;VEGF21與病理類(lèi)型的關(guān)系國(guó)內(nèi)報(bào)導(dǎo)甚少,僅王曉冰等報(bào)22導(dǎo)了各種病理類(lèi)型間VEGF的表達(dá)有差異。Lee等研究發(fā)現(xiàn),VEGFmRNA在浸潤(rùn)性小葉癌中的表達(dá)明顯低于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。4.4VEGF與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。大多數(shù)學(xué)24者的研究結(jié)果顯示:VEGF陽(yáng)性組無(wú)復(fù)發(fā)存活時(shí)間和總的生存時(shí)間明顯低于VEGF陰性組。也有學(xué)者如劉蘭芳、申興斌認(rèn)為:VEGF陰性患者3年、5年無(wú)瘤生存率明顯高于VEGF陽(yáng)性者。機(jī)制如下:VEGF與腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)V

11、EGF基因中的+450G和-460C等兩個(gè)等位基因23與乳腺癌生存率低存在顯著聯(lián)系,-460T/+405C/+936C與腫瘤生存結(jié)果聯(lián)系更緊密,而C+936T多態(tài)性與總生存期和無(wú)病生存期之間無(wú)明確聯(lián)系。460CC基因與-406TT及-405CC基因相比,無(wú)病生存率和總生存率較低,+405GG基因與+405CC基因相比,無(wú)病生存率和總生存率也較低;-460T/+405/+936C單倍體型能提高總生存期,呈-460G/+405G/+936T與-460C/+405G/+936C12PalS,DattaK,MakhopadhyayD,etal.Centralroleofp53onregulationo

12、fvascularpermeabilityfactor/vascularen2dothelialgrowthfactor(VPF/VEGF)expressioninmammarycarcinomaJ.CancerRes,2001,61(18):6952-695713BambaH,OtaS,KatoA,etal.Prostaglandinsup-regulateinvascularendothelialgrowthfactorproductiondistinctpathwaysindifferentiatedU937cellJ.BiochemBiophysRes,2000,273(2):485-

13、49114何振宇,李彪,鄭榮輝等.VEGF在乳腺癌組織中的單倍體型者總生存期都降低,尚未觀察到三種單倍25體型與無(wú)病生存期之間的的聯(lián)系。參考文獻(xiàn)1FerraraN,HenzelWJ.Pituitaryfollicularcellssecreteanovelheparin-bindinggrowthfactorspecificforvascularen2dothelialcellsJ.BiochemBiophysResCommun,1989,161(2):8512TakahashiA,SasakiH,KimSJ,etal.Markedlyin2creasedamountsofmessengerR

14、NAsforvascularendothelialgrowthfactorandplacentagrowthfactorinrenalcellcarcinomaassociatedwithangiogenesisJ.CancerRes,1994,54:4233-42373FreemanMR,SchneckFX,GagnonML,etal.Pe2ripheralbloodTlymphocytesandlymphocytesinfiltratinghumancancerexpressvascularendothelialgrowthfactorapotentialroleforTcellsinan

15、giogenesisJ.CancerRes,1995,55:4140-41454PlateHK,BreierG,WeichHA,etal.Vascularendo2thelialgrowthfactorisapotentialtumorangiogenesisfactorhumangliomasinvivoJ.Nature,1992,5黃選東,周雪瑞,.表達(dá)及臨床病理分析J.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2005,21(3):327-32915劉蘭芳,申興斌,趙曉明等.乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和雌激素、孕激素受體的表達(dá)及意義J.陜西醫(yī)學(xué)志,2005,34(3):295-29716康振橋,季艷霞,楊志

16、勇.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子亞型在人乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)差異J.癌變畸變突變,2006,ht217EricJJacobs,HeatherSpencerFeigelson,ElizabethBBain.PolymorphismsinthevascularendothelialgrowthfactorgeneandbreastcancerinthePreventionStudyIIcohort2BJ.(2):22KerstinEnquist.Vas2FactorPolymorphismsinRelationtoCancerDevelopmentandPrognosisJ.ClinicalCancerRese

17、arch,2005,11:3647-365319王仁啟,孔凡明.BAG21和VEGF在乳腺癌組織中瘤生物學(xué)特性的關(guān)系J,2005,10(6):625-6306徐力,李艷.腺癌患者血清VEGF含量測(cè)定及臨床的表達(dá)及其臨床意義.實(shí)用癌癥雜志,2005,20(4):351-35420PalS,DattaK,MakhopadhyayD,etal.Centralroleofp53onregulationofvascularpermeabilityfactor/vascularen2dothelialgrowthfactor(VPF/VEGF)expressioninmammarycarcinomaJ.C

18、ancerRes,2001,61(18):6952-695721王曉冰,楊清緒,裴小娟.乳腺浸潤(rùn)性癌血管生成意義J.山東醫(yī)藥,2002(42):12-137敬靜,呂青,李宏江等.乳腺癌患者血清和腫瘤組織VEGF表達(dá)與臨床預(yù)后的關(guān)系J.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2006,13(6):705-7088LaughnerE,TaghaviP,ChilesK,etal.H-ER-2signalingincreasestherateofhypoxia-inducibleHIF-1syn2thesis:novelmechanismforHIF-1mediatedvascularendothe2lialgrow

19、thfactorexpressionJ.MoleCellBiol,2001,21:3995-40049Charlotta,Dabrosin.PositiveCorrelationbetweenEs2tradiolandVascularEndothelialGrowthFactorbutnotFibroblastGrowthFactor-2inNormalHumanBreastTissueInvivoJ.ClinicalCancerResearch,2005,11:8036-804110宗建春,吳誠(chéng)義,吳凱南.三氧化二砷對(duì)乳腺癌細(xì)相關(guān)因子的表達(dá)及其臨床意義J.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,26(6):860-86322LeeA,DublinE,BobrowL,etal.Invasivelobularinvasive