組織型纖溶酶原激活物及其抑制物與原發(fā)性高血壓的關(guān)系

1、組織型纖溶酶原激活物及其抑制物與原發(fā)性高血壓的關(guān)系    關(guān)鍵詞高血壓；組織型纖溶酶原激活劑；纖溶酶原激活抑制劑中圖分類號 R544.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A文章編號 1000-1905(2000)05-0386-02高血壓病是冠心病的重要危險(xiǎn)因素之一，冠心病病人中有60%70%同時患有高血壓病，而高血壓患者罹患冠心病者較血壓正常者高4倍1。通過有效地降壓治療，已使高血壓病人的腦血管并發(fā)癥大大減少，但相應(yīng)的冠心病發(fā)病率卻沒有獲得明顯下降。提示高血壓導(dǎo)致冠心病的機(jī)制可能非單一的血流動力學(xué)參數(shù)改變，因而研究高血壓誘發(fā)冠心病的機(jī)制也就成為當(dāng)前心血管病研究的主要方向之一

2、。近幾年來對高血壓患者纖溶系統(tǒng)功能方面進(jìn)行了許多研究,雖然目前關(guān)于高血壓病患者纖溶系統(tǒng)功能的改變及其機(jī)制尚無肯定的結(jié)論，但其重要意義已受到越來越多學(xué)者的重視。1t-PA的生理及生化特性組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的免疫特性與心臟、子宮、肺等組織中的纖溶酶原激活物相似，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)分泌。許多因素如纖維蛋白、纖溶酶原(plg)都能刺激VEC釋放t-PA。t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，分子量為70KD，由527個氨基酸組成，含有35個胱氨酸殘基，3個糖化點(diǎn)。它由輕、重兩條鏈組成。重鏈有一個與纖維蛋白結(jié)合的指狀結(jié)構(gòu)區(qū)，有兩個分別由蘇氨酸88-甘氨酸176、天冬氨酸177-精氨酸275

3、圍成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，第2個環(huán)是纖維蛋白結(jié)合所必需的2。t-PA具有較強(qiáng)的特異性，能非常特異地作用于與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原。纖維蛋白可能通過與t-PA和plg的結(jié)合而改變他們的結(jié)構(gòu)，使t-PA暴露出活性部位，而plg暴露出被作用點(diǎn)，促進(jìn)t-PA與plg的相互作用，纖溶中t-PA、plg具體的形狀改變尚待進(jìn)一步研究。t-PA在體內(nèi)有明顯的活動周期，在9:00 t-PA的含量最高，15:00最低；但t-PA的活性在9:0015:00逐漸增高，到15:00達(dá)最高?？梢钥闯鰐-PA的活性與含量的變化并不同步，這可能與t-PA的快速抑制物PAI-1的日夜周期改變和其對t-PA的抑制有關(guān)3。研究發(fā)現(xiàn)t-PA活

4、性的半衰期為5min，而含量的半衰期為10min，t-PA在體內(nèi)最終經(jīng)肝臟清除，t-PA在肝內(nèi)的清除過程還不明確。t-PA的主要抑制物為PAI。2PAI-1的生理及生化特性血漿的PAI主要指PAI-1。血漿中的PAI-1由VEC、血小板、肝細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞分泌。但在正常生理狀況下血小板不是血漿中PAI-1的主要來源。值得注意的是凝血酶能刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌PAI-1，這在許多病理過程中尤其重要4。PAI-1是一種分子量為54KD的糖蛋白，含有379個氨基酸，3個糖化點(diǎn)。PAI-1能快速的與t-PA形成比t-PA分子量高出4050KD的復(fù)合物，使t-PA失活。PAI-1對t-PA的抑制限于

5、血漿中游離的t-PA，而對與纖維蛋白結(jié)合的t-PA抑制作用較低或不起作用，PAI-1這種特性的機(jī)制現(xiàn)在尚不清楚。PAI-1也存在晝夜周期變化，其活性在15:00最低，9:00最高3，其晝夜周期變化對t-PA活性的晝夜周期變化有重要影響。體外試驗(yàn)證明，除了與t-PA形成復(fù)合物外。PAI-1的失活至少有兩條途徑：一是快速途徑，發(fā)生在離開細(xì)胞時，半衰期為0.29h；二是慢速途徑，在特定的條件下(體外37)，半衰期為4h。有關(guān)PAI-1在肝內(nèi)的清除過程現(xiàn)尚未見報(bào)道。3t-PA、PAI-1在纖溶系統(tǒng)中的作用纖溶系統(tǒng)是存在于血漿中的一類可使纖維蛋白再分解的物質(zhì)。包括纖維蛋白溶解酶原(plasminogen

6、,plg)、纖維蛋白溶解酶(plasmin)、纖溶酶原激活物和纖溶抑制物4種成分。其中t-PA和PAI-1是能夠較確切反應(yīng)纖溶能力的指標(biāo)，由于二者的生理生化特性決定了二者之間的動態(tài)平衡，對維持正常的血液流動，防止血栓形成有重要意義5。4高血壓的影響因素與t-PA、PAI-1的關(guān)系4.1腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性近年已證實(shí),循環(huán)RAS及存在于不同組織(心臟、血管壁、腎、腎上腺、腦等)或局部RAS各成分，在心血管系統(tǒng)中的作用為可以導(dǎo)致血管平滑肌增殖，心肌細(xì)胞肥厚，而引起血管壁增厚，血管阻力增加等改變，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中占有十分重要的地位。Vaughan等研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素II能促進(jìn)PA

7、I-1的釋放，而對t-PA無明顯影響6。Kazuyuki等進(jìn)一步證實(shí)，通過抑制血管緊張素II的生成，可降低PAI-1的活性，從而提高纖溶系統(tǒng)活性7。但以上改變的機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步研究。4.2血管內(nèi)皮功能異常大多數(shù)學(xué)者對內(nèi)皮細(xì)胞生成的舒張物質(zhì)、收縮物質(zhì)進(jìn)行大量研究發(fā)現(xiàn)，高血壓時，存在血管內(nèi)皮功能紊亂，即舒張物質(zhì)生成減少，而收縮物質(zhì)增加。Nishimura等在1999年發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的縮血管物質(zhì)可使PAI-1的合成及釋放增加，但不影響t-PA的合成及釋放。擴(kuò)血管物質(zhì)不能影響t-PA的含量，只能抑制縮血管物質(zhì)誘發(fā)的PAI-1升高8。但Jern研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)血管物質(zhì)使t-P

8、A含量和活性均增加9。內(nèi)皮細(xì)胞功能異常對纖溶系統(tǒng)活性的影響尚無統(tǒng)一的結(jié)論。4.3胰島素抵抗多數(shù)學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓病人常伴有胰島素抵抗或高胰島素血癥。并且證實(shí)，高胰島素血癥通過幾個途徑使血壓升高10。多數(shù)研究結(jié)果指出，具有胰島素抵抗的高血壓患者t-PA含量降低，PAI-1含量升高，纖溶功能下降。而Carmassi指出，高胰島素可致PAI-1和t-PA含量均增加11。Jeng將伴有胰島素抵抗的高血壓患者與不伴有胰島素抵抗的高血壓患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，前者的PAI-1活性和t-PA含量均比后者高，但兩者之間的PAI-1含量與t-PA活性無明顯差別12。以上改變的機(jī)制尚不清楚,需進(jìn)一步研究。4.4高血脂

9、、高膽固醇臨床上高血壓常與向心性肥胖，血脂異常(甘油三脂、LDL-膽固醇增高、HDL-膽固醇降低)并存。大多數(shù)學(xué)者通過對正常人和高血脂病人研究后認(rèn)為，甘油三脂、膽固醇增多，高密度脂蛋白降低都可以使t-PA降低,PAI-1升高。其中甘油三脂對PAI-1的影響最明顯，PAI-1與甘油三脂呈明顯正相關(guān)12，13。但也有人認(rèn)為，t-PA活性與血脂無關(guān)14。4.5其他因素對吸煙、肥胖等的研究也很多，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這些因素能使纖溶活性降低。5高血壓病程中t-PA、PAI-1的變化關(guān)于高血壓病程中t-PA、PAI-1的變化，現(xiàn)尚有較大爭議。一部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高血壓病人的t-PA和PAI-1活性均升高，但纖溶能

10、力下降7；也有人報(bào)道，高血壓病人的t-PA含量下降，PAI-1含量明顯升高，纖溶活性降低15。還有的學(xué)者認(rèn)為高血壓時t-PA與正常人無差別，而PAI-1升高，纖溶活性降低16。 不同學(xué)者研究結(jié)果的差異可能與實(shí)驗(yàn)方法的靈敏性，采血時間、年齡、用藥，相關(guān)疾病和高血壓的分期等有關(guān)。隨著對高血壓病程中t-PA、PAI-1變化的深入研究和認(rèn)識,必將對高血壓的治療和預(yù)后評估提出新的依據(jù)。參考文獻(xiàn)1陳灝珠.內(nèi)科學(xué)M.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998.238.2曲輝.組織型纖溶酶原激活物及其抑制物與缺血性腦血管病J.國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊,1997,5(5):290-293.3Tetsumei U,Kenich

11、i S,Masaki N.Fluctuation of t-PA and PAI-1 antigen level in plasma:difference of their fluctuation patterns between male and femaleJ.Thromb Res,1990,60(2):133-139.4Hiroko NH,Satashi F.Induction of vascular smooth muscle cell expression of plasminogen activator inhibitor-1 by thrombinJ.Circ Res,1993,

12、72(1):36-43.5陳渝寧.纖溶酶原激活劑與抑制劑的研究及臨床意義J.臨床檢驗(yàn)雜志,1999,17(3):189-190.6Vaughan DE,Lazos SA,Tong K.Angiotension II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cellsJ.J Clin Invest,1995,9(5):995-1001.7Kazuyuki Sakata,Manabu Shirotani,Hiroshi Yoshida.Differential eff

13、ects of enalapril and nitrendipine on the fibrinolytic system in essential hypertensionJ.American Heart Journal,1999,137(6):1094-99.8Nishimura H,Tsuji H,Yoshizumi M.The regulation of blood coagulation and fibrinolysis by vascular endothelial cellJ.Nippon Rinsho,1999,57(7):1492-6.9Jern S,Wall U,Bergb

14、rant A.Endothelium-dependent vasodilation and tissue type plasminogen activator release in borderline hypertensionJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(12):3376-83.10Gerald M,Reaven M,Hans Littiell.Hypertension and associated metabolic abnormalities-The role of insulin resistance and the sympathoa

15、drenal systemJ.The New England Journal of Medicine,1996,334(6):374-381.11Carmassi F,Morale M.Local insulin infusion stimulates expression of plasminogen activator inhibitor-1 and tissue type plasminogen activator in normal subjectJ.Am J Med,1999,107(4):344-50.12Jeng JR,Sheu VH,Jeng CY.Impaired fibri

16、nolysis and insulin resistance in patients with hypertensionJ.Am J Hypertens,1996,9(5):484-90.13Wada H,Mori Y,Raneko T.Elevated plasma levels of vascular endothelial marker in patients with hypercholesterolemiaJ.Am J Hematol,1993,44(2):112-116.14Kobayashi Y,Fuko Y.The correlation between the activity of tissue plasminogen activator,levels of tissue plasminogen activator inhibitor-1 antigen and serum lipid in healthy subjectsJ.Nippon Konen Lgakkai Zasshi,1990,27(5):578-8