噻氯匹啶與阿司匹林預防缺血性腦卒中前瞻性隨機對照研究

1、    噻氯匹啶與阿司匹林預防缺血性腦卒中 前瞻性隨機對照研究        【摘要】目的觀察噻氯匹啶（TIC）預防缺血性卒中（IS）的臨床療效及安全性，并與小劑量阿司匹林（ASA）預防IS的療效作對照。方法選擇329例TIA與輕型IS病人，隨機分為TIC組（165例）與ASA組（164例）。TIC組口服TIC 250 mg/d，ASA組口服ASA 50 mg/d，禁服其他抗血小板藥物。每例病人12個月隨訪1次，共隨訪618個月。結(jié)果TIC組卒中與死亡率（8.3%）

2、低于ASA組（14.9%），TIC組卒中與死亡危險性較ASA組降低44.3%。TIC組IS、心梗發(fā)生率（7.0%）顯著低于ASA組（14.8%）（P<0.05），TIC組IS、心梗危險性較ASA組下降52.7%。TIC 250 mg/d、ASA 50 mg/d長期服用有一定的副作用，總發(fā)生率分別為6.9%、11.0%，兩組間無顯著差異（P>0.05）。結(jié)論TIC預防IS療效明顯優(yōu)于ASA，其副作用發(fā)生率與ASA無顯著差異性，故推薦TIC可作為預防IS的一線藥物?！娟P(guān)鍵詞】缺血性腦卒中阿司匹林噻氯匹啶 A prospective randomized controlled study

3、 on ticlopidine with aspirin for the prevention of ischemic cerebral strokeLi YizhaoLi DanianWang Leiet al（Department of Neurology,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012）【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical therapeutic effectiveness and safety of ticlopidine (TIC) in t

4、he prevention of ischemic stroke (IS) and to compare with the effect of low-dose aspirin (ASA) for prevention IS.Methods329 patients with TIAand mild IS were randomly divided into TIC group for 165 cases and ASA group for 164 cases.The patients in TIC group took 250 mg TIC per day or the patients in

5、 ASA group took 50 mg ASA per day,they were forbidden to take any other antiplatelet drugs.Each patient was followed up once in one to two months.Follow up lasted for 6 to 18 months.ResultsStroke and mortality 8.3% in TIC group was lower than ASA group (14.9%).Stroke and death risk in TIC group was

6、lower than ASA group (44.3%).The prevalence for IS or myocardial infarction in TIC group (7.0%) was lower than ASA group(14.8%)(P<0.05).The risk of IS,myocardial infarction reduced 52.7% as compared with ASA group. There was certain side effect in taking TIC(250 mg/d),ASA (50 mg/d) for long term,

7、total prevalence were 6.9% and 11.0% during the trial ,but there was no significant difference(P>0.05).ConclusionTherapeutic effectiveness for the prevention IS of TIC was better than ASA, there was no obvious difference between the incidence of its side effects in TIC group and ASA group,so TIC

8、could serve as a first-line drug for preventing IS.【Key words】Ischemic cerebral strokeAspirinTiclopidine阿司匹林(ASA)已廣泛應用于缺血性腦卒中(ICS)的預防，實驗與臨床隨訪研究均表明小劑量ASA療效確切1，2。噻氯匹啶(TIC) 是一種新型抗血小板藥物，國外研究報告TIC預防ICS療效明顯優(yōu)于ASA3，4。國人長期口服TIC預防ICS的療效尚未見報道。本研究對TIC與小劑量ASA預防IS的療效進行了多中心的前瞻性隨機對照研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。1對象與方法1.1病例選擇與分組多中心于1

9、997年3月1998年3月間共選擇輕型IS及TIA病人329例。按1994年第四屆全國腦血管病學術(shù)會議制訂的急性腦血管病分類及診斷要點確診5。輕型IS診斷同時參照SALT協(xié)作組診斷標準6：即患者在發(fā)病后3周內(nèi)生活完全自理。329例病人隨機分為TIC組（165例）與ASA組（164例）。TIC組中21例被刪除（未進行統(tǒng)計學處理），其中失訪4例，自動退出15例，副作用嚴重停藥2例；ASA組中10例被刪除（未進行統(tǒng)計學處理），其中失訪4例，自動退出5例，副作用嚴重停藥1例；共298例參加統(tǒng)計學處理，其中TIC組144例，ASA組154例。TIC組與ASA組臨床資料見表1。表1TIC組與ASA組臨床資

10、料對比(例，%)TIC組（n=144）ASA組(n=154)年齡（歲）48754875平均64.3±6.764.0±5.9性別男103(71.5)106(68.8)女41(28.5)48(31.2)高血壓病史56(38.9)52(33.8)心梗史11(7.6)16(10.4)病例構(gòu)成IS104(72.2)115(74.7)TIA40(27.8)39(25.3)兩組比較均P>0.05 1.2方法1.2.1治療方法TIC組：TIC 250 mg/d，ASA組：ASA 50 mg/d，兩組均禁服其他抗血小板藥物。1.2.2隨訪時間、方法與終止點隨訪時間：自1997年3月19

11、98年9月(618個月)，TIC組與ASA組平均隨訪時間分別為342±219天與361±276天。隨訪方法：每12月隨訪1次，由固定?？漆t(yī)師對每位患者按隨訪要求填寫隨訪觀察表。如超過2月不復診者，由固定?？漆t(yī)師用書信或登門隨訪。終止點：卒中與死亡。1.2.3統(tǒng)計學方法2檢驗及病例對照研究未分層資料分析。2結(jié)果2.1TIC組與ASA組隨訪（終止點）結(jié)果見表2。由表2可知：TIC組與ASA組卒中與死亡人數(shù)分別為12例（8.3%）、23例（14.9%）。 TIC組卒中與死亡率低于ASA組，但統(tǒng)計學處理結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組無顯著差異（2=3.12889,P>0.05），TIC組卒中與

12、死亡危險性較ASA組降低44.3%相對危險性（RR）為0.56,95%可信區(qū)間為0.290.94。表2TIC組與ASA組終止點結(jié)果對比（例，%）TIC組（n=144）ASA組(n=154)非致命性卒中腦梗死5(3.5)17(11.9)腦出血3(2.1)2(1.3)蛛網(wǎng)膜下腔出血1(0.7)0(0)致命性卒中腦梗死0(0)1(0.6)腦出血1(0.7)1(0.6)蛛網(wǎng)膜下腔出血1(0.7)0(0)非卒中性死亡心肌梗死0(0)1(0.7)其他1(0.7)1(0.6)合計12(8.3)2.3(14.9)2.2TIC組與ASA組IS與心梗發(fā)生率及其對比見表3。由表3可知：TIC組IS與心梗危險性較AS

13、A組分別降低52.4%、53.3%。統(tǒng)計學處理結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TIC組IS與心梗發(fā)生率（7.0%）顯著低于ASA組（14.8%）(2=4.8250,P<0.05), TIC組IS及心梗危險性較ASA組降低52.7%相對危險性（RR）為0.47,95%可信區(qū)間為0.240.92。表3TIC組與ASA組缺血性卒中、心梗發(fā)生率比較(例，%)TIC組（n=144）ASA組(n=154)危險性降低IS（致命性、非致命性）7(4.9)16(10.3)52.4心梗（致命性、非致命性）3(2.1)7(4.5)53.3合計10(7.0)23(14.8)52.72.3TIC組、ASA組副作用及發(fā)生率見表4。由表4

14、可知：TIC組總副作用發(fā)生10例（6.9%）,嚴重副作用2例（1.4%）,其中嚴重腹瀉1例、粒細胞減少1例（服藥1月時粒細胞為1.1×109/L而停藥）。最常見的副作用為消化道癥狀5例（3.5%），其次為出血3例（2.1%）；ASA組總副作用發(fā)生17例（11.0%），嚴重副作用1例（0.6%）。最常見的副作用為消化道癥狀9例（5.8%），其次為出血6例（3.9%）；兩組副作用發(fā)生率無顯著差異（2=0.0045，P>0.05）。 表4TIC組、ASA組副作用比較(例，%)副作用TIC組（n=144）ASA組（n=154）消化道癥狀5(3.5)9(5.8)嚴重而致停藥（腹瀉）1(0

15、.7)1(0)出血消化道出血1(0.7)3(1.9)嚴重而致停藥0(0)1(0.6)其他部位出血（皮下、鼻）2(1.4)3(1.9)其他粒細胞減少（<2.0×109/L）致停藥1(0.7)0(0)皮疹1(0.7)1(0.6)肢體腫脹0(0)1(0.6)總副作用10(6.9)17(11.0)3討論 抗血小板聚集劑已廣泛應用于預防IS，目前應用最廣的首推ASA2。ASA對IS的預防療效不穩(wěn)，一些研究表明，ASA對IS有肯定的預防作用，但另一些研究則持否定態(tài)度，其原因為ASA不能抑制兩種以上致聚劑誘導的血小板聚集（PAgT），不能抑制其全部途徑7。這就促使研究者尋找比ASA更有效的血

16、小板抑制藥物。TIC是一種新型抗血小板藥物，其抗PAgT機理與ASA或潘生丁不同，它不是通過抑制環(huán)氧化酶和磷酸二酯酶途徑8，而是通過激活腺苷酸環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的PAgT，同時又通過抑制血小板膜受體（糖蛋白b-a）與纖維蛋白原的結(jié)合，導致血小板機能不全8，9，且無論對男性還是女性患者療效均明顯優(yōu)于ASA4，10。本研究結(jié)果顯示： TIC組卒中與死亡危險性較ASA組降低44.3%。TIC組IS與心梗發(fā)生率顯著低于ASA組 (P<0.05), TIC組IS及心梗危險性較ASA組降低52.7%。此結(jié)果表明TIC 250 mg/d對TIA與

17、輕型IS病人較ASA 50 mg/d有顯著益處。這一結(jié)論同TIC與ASA卒中預防研究（TASS）3結(jié)論一致。有關(guān)TIC臨床用藥合理劑量，TASS3與加拿大、美國TIC防治血栓栓塞性卒中研究（CATS）10均采用TIC 500 mg/d ，療效顯著，且優(yōu)于ASA 1300 mg/d。本研究采用TIC 250 mg/d，結(jié)果表明療效確切，且明顯優(yōu)于ASA 50 mg/d的療效，因未做TIC 250 mg/d 與TIC 500 mg/d的療效對照研究，有關(guān)國人口服TIC的最適劑量有待進一步研究。持續(xù)服TIC與ASA均能產(chǎn)生許多副作用2，3，610，主要表現(xiàn)為消化道反應（如胃痛、燒心、惡心、便秘、嘔吐

18、、消化性潰瘍、黑便、腹瀉等）、出血、皮疹、粒細胞減少等。本組最常見的副作用為消化道癥狀和出血，兩組副作用發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示TIC副作用發(fā)生率低，推測同所服TIC與ASA劑量小及隨訪時間相對較短有關(guān)。本課題由山東省衛(wèi)生廳青年科研基金資助作者單位：李義召（山東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科250012）李大年（山東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科250012）韓恩吉（山東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科250012）韓丹春（山東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科250012）王磊（山東莘縣人民醫(yī)院于丕顯（山東電力醫(yī)院）馬潤洲（山東樂陵市人民醫(yī)院）朱士文（山東費縣人民醫(yī)院）胡志可黃永蘭劉太平（山

19、東曹縣人民醫(yī)院）支洪波（山東無棣縣人民醫(yī)院）徐龍憲（山東菏澤地區(qū)人民醫(yī)院）劉素君（山東菏澤地區(qū)第三人民醫(yī)院）苑仁毅（山東菏澤地區(qū)第三人民醫(yī)院）參 考 文 獻1，李義召，李大年，朱媛媛，等.阿司匹林防治缺血性腦血管病有關(guān)檢驗結(jié)果意義的評估.中華神經(jīng)精神科雜志，1995，28：772，李義召，李大年，苑仁毅，等.小劑量阿司匹林預防缺血性腦血管病的長期隨訪研究.臨床神經(jīng)病學雜志，1997，10：1423，Hass WK,Easton JD,Adams HP, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. N Engl J Med, 1989,321:5014，李義召，李大年.噻氯匹啶預防缺血性卒中研究進展.中華神經(jīng)精神科雜志，1994，27：1205，中華神經(jīng)科學會，中華神經(jīng)外科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經(jīng)科雜志，1996，29：3796，The SALT Collaborative Group. Swedish Aspirin Low-dose Trial(SALT)