三氧化二砷和全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病療效觀察

1、    三氧化二砷和全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病療效觀察作者:黃子欽,楊建民,陳莉,倪雄 作者單位：廣西南寧第八醫(yī)院血液科（黃子欽）  【摘要】  目的 觀察三氧化二砷（As2O3）及全反式維甲酸（ATRA）治療急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）93例，進行臨床療效對比分析。方法 觀察用As2O3方案（45例）和用ATRA方案（48例）治療APL的緩解率，無病生存期及其毒副作用。結(jié)果 三氧化二砷（As2O3）組共45人，共有41例獲CR，完全緩解率分別為91.1%，5年后死亡29人，生存16人，存活率為35.6%；平均生存時間為4

2、6.80月，標準誤為2.03，95%可信區(qū)間為42.8350.77月。全反式維甲酸（ATRA）組共48人，共有43例獲CR，完全緩解率分別為89.6%，5年后死亡32人，生存16人，存活率為33.3%；平均生存時間為46.48月，標準誤為2.00，95%可信區(qū)間為42.5650.40月。兩組緩解率及無病生存期差異亦無顯著性（P>0.05），但As2O3 治療劑量的毒副作用小，均為可逆性。結(jié)論 As2O3 能誘導細胞凋亡，與ATRA無交叉耐藥性，對治療APL有良好療效，且應用安全的一種誘導分化劑?！娟P(guān)鍵詞】  三氧化二砷 全反式維甲酸 急性早幼粒細胞白血病The effects

3、observation of treating acute promyelocytic leukemia with As2O3 and ATRAHuang Ziqing, et al.Department of Hematology，Nanning Eighth Hospital, Nanning, Guangxi Province 530001China    【Abstract】  Objective  To analyze As2O3 and ATRA clinical effects by using them to treat APL

4、.   Methods  By studying the APLs relief rate，non-disease survival period after being treated with As2O3 scheme（45cases）or ATRA scheme（48cases）and their toxic and side reaction.  Results  45 people had As2O3, 41 got CR,91.1% completely alleviated the rate to distinguish, 5 d

5、ied after years, 16 people existed, of the survival  rate was 35.56%; the average existence was 46.80, the standard mistake was 2.03,95%, the zone as 42.8350.77, 43 got CR, the alleviating rate was 89.6%, 32 people died after 5 years,16 peoples existed, the survival rate was 33.33%. There was n

6、o distinct difference between the relief period and survival period （P>0.05）, but the therapeutic dose of As2O3 was less toxic and reversible. Conclusions  As2O3 is an excellent drug to treat APL which can induce apoptosis without cross drug resistance and can be safely used as an induction

7、differentiation agent.【Key words】  As2O3 ATRA  Acute promyelocytic leukemia    三氧化二砷(As2O3)于19712005率先由哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床學院應用于臨床治療急性早幼粒細胞白血病(APL),并取得成功。其確切的療效已經(jīng)被世界公認,三氧化二砷因此被美國食品與藥品管理局(FDA)批準為治療復發(fā)和難治型APL的首選藥物。我們用三氧化二砷（As2O3）及全反式維甲酸（ATRA）治療急性早幼粒細胞白血?。ˋPL），取得較好療效，并對上兩種藥物治療APL的臨床療效進行對

8、比分析。1  資料與方法1.1  對象病例2000年1月2005年12月間在長海醫(yī)院血液科住院，根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓及細胞化學染色，染色體及分子生物學的檢測。根據(jù)FAB分型，確診APL93例，其中男57例，女36例，年齡1364歲，中位年齡38歲;93例患者同期分為As2O3 組（45例）與ATRA組（48例）;兩組在年齡、性別、臨床特征、治療前實驗室檢查等方面大致相同（見表1），具有可比性。此外，As2O3組45例中有9例曾用ATRA治療完全緩解（CR）后復發(fā)病。1.2  方法1）誘導治療:在ATRA治療組，口服全反式維甲酸片劑6080mg/d，分34次口服

9、，療程為30天;在As2O3治療組，三氧化二砷注射液10ml用5%葡萄糖注射液300500ml稀釋，成人每日1次，靜脈滴注，兒童按體表面積6mg/m2·d，持續(xù)28天為一療程;兩組間歇均為57天。2）鞏固治療，兩組在獲得完全緩解（CR）后，均先后改用高三尖杉酯堿及阿糖胞苷(HA)、柔紅霉素及阿糖胞苷（DA）或米托蒽醌和阿糖胞苷（MA）、足葉乙甙和阿糖胞苷(EA)方案化療交替進行鞏固化療;應用規(guī)律為:HA或DA方案交替應用后插入一個MA或EA方案,再交替應用HA或DA方案中一個療程后,再插入另一個MA或EA方案,且所有病人在用HA或DA方案間歇期連續(xù)應用As2O3或ATRA。上述MA及

10、EA和HA、DA、As2O3或ATRA方案交替序貫后,最后再使用中劑量阿糖胞苷(AraC)方案,以徹底殺滅殘留白血病細胞。3年中共用化療方案1520個療程。第1年每一療程間歇期為11.15個月,第2年為2個月左右,第3年為3個月左右。3年后停藥觀察。患者CR后鞘內(nèi)注射甲氨喋呤10mg加氟美松10mg以預防腦膜白血病，每46周1次，HA、DA 方案藥物用量:柔紅霉素每天45 mg/m2·d,連用3天;三尖杉堿34 mg/天,連用7天，AraC100150g/m2·d,連用7天。MA、EA 方案藥物用量:米托蒽醌1012 mg/天,連用3天;足葉乙甙100 mg/m2·

11、;d,用57 天。AraC100150g/m2·d,連用7天。以上均在普通病房進行,3）支持治療:兩組患者支持治療如抗感染、輸血等基本相同，如有出血，根據(jù)不同的病期，采用不同的治療措施，可選用小劑量肝素或抗纖溶藥物等。療效標準按1987年11月全國白血病講座會療效標準進行評定1。表1 ATRA組和As2O3 組治療前臨床特征和實驗室檢查結(jié)果（。略）注：*P<0.05。1.3  統(tǒng)計學方法  分別采用t檢驗、卡方檢驗、確切概率計算法、Kaplan-Meier方法，Log-rank方法進行分析，用SAS軟件處理數(shù)據(jù)。2  結(jié)果2.1  急性白

12、血病兩種治療方式5年生存率曲線比較見圖1、表2。表2  生存分析表（略）2.2  緩解期和生存期兩組共有75例獲CR，隨訪時間47（460）個月。三氧化二砷（As2O3）組共45人，共有41例獲CR，完全緩解率分別為91.1%，5年后死亡29人，生存16人，存活率為35.6%；平均生存時間為46.80月，標準誤為2.03，95%可信區(qū)間為42.8350.77月。全反式維甲酸（ATRA）組共48人，共有43例獲CR，完全緩解率分別為89.6%，5年后死亡32人，生存16人，存活率為33.3%；平均生存時間為46.48月，標準誤為2.00，95%可信區(qū)間為42.5650.40月

13、。兩組緩解率及無病生存期差異亦無顯著性（P>0.05）。2.3  毒副作用見表3。As2O3組惡心、嘔吐（11.1%），食欲減退及腹脹（13.3%），腹瀉（4.4%）均低于ATRA組的29.2%、29.2%和16.7%（P<0.05）。As2O3 組肝腎功能異常6.7%，低于ATRA組22.9%（P<0.05）。且As2O3 組為一過性增高，未影響治療。院內(nèi)感染，As2O3組發(fā)病率為11.1%，低于ATRA組29.2%（P<0.05）。As2O3 組治療期間未出現(xiàn)1例DIC，ATRA組DIC發(fā)生率10.4%（P<0.05）;As2O3 無骨髓抑制，患者可

14、有皮膚色素沉著5.1%（P>0.05），下肢浮腫7.2%（P>0.05），手足麻木2.0%（P>0.05）。ATRA組可出現(xiàn)高白細胞綜合征10.4%，維甲酸綜合征12.5%，是構(gòu)成ATRA誘導初期死亡的主要原因，并且可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛29.1%，骨痛及頭痛31.3%，皮膚口唇干躁脫屑17.8%，而As2O3 組無上述毒副作用。表3  As2O3及ATRA誘導組毒副作用發(fā)生率比較（略）注：*P<0.05。3  討論    As2O3是繼ATRA治療APL后的又一高效藥物,俗稱砒霜,是一種有毒物質(zhì),研究表明砷的成人中毒劑量為105

15、0mg,致死量為60mg2,As2O3在血漿或體內(nèi)的分布與消除相對較快,而且在血漿內(nèi)不存在蓄積傾向,故在每日把As2O3注射液10ml加入5%葡萄糖液500mL中靜滴,時間控制在2h左右,不會造成患者中毒。APL是急性髓細胞性白血病的一種特殊類型,因常在治療中出現(xiàn)DIC而導致患者迅速死亡。ATRA作為治療APL一線藥物，療效比較理想，已被臨床廣泛采用，但ATRA治療相關(guān)毒副作用較大，主要是維甲酸綜合征（ATRAS）3，臨床表現(xiàn)主要是發(fā)熱、皮膚與粘膜干躁，頭痛及顱內(nèi)壓升高，骨痛，高脂血癥及高鈣血癥等癥狀;還有高白細胞綜合征4，因白細胞淤滯，釋放組織因子和器官內(nèi)彌漫性粒細胞浸潤，可導致顱內(nèi)出血、呼

16、吸窘迫綜合征及多臟器損害等。As2O3可通過誘導APL細胞分化，凋亡及殺滅、抑制APL細胞增殖等綜合機制產(chǎn)生作用5。且可以降低白血病細胞的線粒體跨膜電位,誘導PML-ATRAR蛋白降解,并且使野生型PML和組蛋白乙?；s2O3低濃度時(0.10.5mmol/L)促進APL細胞部分分化,它相對高濃度時(0.52mmol/L)通過影響細胞內(nèi)含巰基的酶活性誘導APL細胞凋亡6。且As2O3能通過誘導白血病細胞凋亡而抑制白血病細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)皮生長因子(VEGF)，降低DIC發(fā)生率和APL死亡率。我們采用了As2O3和ATRA對APL患者進行誘導分化對比研究，結(jié)果顯示，三氧化二砷（As2O3）組共

17、45人，共有41例獲CR，完全緩解率分別為91.1%，5年后死亡29人，生存16人，存活率為35.6%；平均生存時間為46.80月，標準誤為2.03，95%可信區(qū)間為42.8350.77月。全反式維甲酸（ATRA）組共48人，共有43例獲CR，完全緩解率分別為89.6%，5年后死亡32人，生存16人，存活率為33.3%；兩組患者的緩解率及無病生存期差異并無顯著性（P>0.05）。而As2O3組的副作用包括胃腸道癥狀、肝腎功能異常、院內(nèi)感染率、DIC的發(fā)生率均顯著低于ATRA組，未出現(xiàn)1例慢性砷中毒者，且9例曾用ATRA治療CR后復發(fā)病人再用As2O3 仍有6例CR，說明As2O3與ATR

18、A兩藥之間無交叉耐藥性。因此應用As2O3治療本病,有良好的療效,且不引起骨髓抑制等副作用7,對復發(fā)及維甲酸耐藥的難治病例尤其適用8。作者通過45例患者的治療觀察認為As2O3治療本病可明顯提高患者復發(fā)后的再緩解率和長期生存率,其獨特的作用機理-促進細胞凋亡機制為治療白血病提供了新的思路,具有較高的臨床應用價值和良好的應用前景。但尚不能完全清除異常克隆細胞而達到治愈目的。我們單用As2O3誘導治療,CR后聯(lián)合化療,取得了較好的療效及較長的生存期。早期強化、持續(xù)鞏固、維持治療,有可能較徹底清除體內(nèi)殘留的白血病細胞。國外文獻報道,細胞毒藥物聯(lián)合誘導分化劑可產(chǎn)生療效相加作用9?；熼g歇期,連續(xù)應用小

19、劑量As2O3有可能對新增殖的白血病細胞起到促分化作用。通過不斷地進行再誘導再殺傷,循環(huán)往復,有可能最終徹底殺滅白血病細胞,維持骨髓長期緩解,達到治愈目的。 綜上所述，As2O3治療APL與ATRA比較，同樣具有可靠的臨床療效，毒副作用小，且均為可逆性;As2O3治療APL達CR后，臨床緩解期，生存期均不低于ATRA治療組;本組研究結(jié)果表明，As2O3是一種治療APL有良好療效，使用安全的誘導分化劑?！緟⒖嘉墨I】  1卞壽庚.急性白血病療效標準J.中華血液學雜志，1987，9:183-1852王曉英.三氧化二砷治療急性早幼粒細胞性白血病療效分析J.浙江臨床醫(yī)學,2002,4(10):789-7903王智,馮金萍,郝淼旺,等.11例急性早幼粒細胞白血病患者并發(fā)維甲酸綜合征的臨床分析J.中國實驗血