中藥新藥不同階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、中藥新藥不同階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）目 錄一、概述1二、一般原則1（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)1（二）符合中藥特點及研發(fā)規(guī)律1（三）踐行全生命周期管理1三、基本內(nèi)容2（一）申請臨床試驗前2（二）期臨床試驗結(jié)束/期臨床試驗啟動前3（三）申請上市許可前5（四）上市后研究6四、參考文獻7五、著者7一、概述中藥新藥研究是一項涉及藥學(xué)、藥理毒理、臨床研究的系統(tǒng)工程，其中藥學(xué)研究主要包括處方藥味及其質(zhì)量、劑型選擇、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究及質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容。中藥新藥研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)中藥特點、新藥研發(fā)的一般規(guī)律及不同研究階段的主要目的，開展針對性研究，落實藥品全生命周期管理，促進

2、中藥傳承與創(chuàng)新，保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控。本指導(dǎo)原則主要針對中藥新藥申請臨床試驗前、期臨床試驗結(jié)束/期臨床試驗啟動前、申請上市許可前以及上市后研究各階段需要完成的藥學(xué)主要研究內(nèi)容提出要求，為中藥新藥研究提供參考。二、一般原則（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥新藥藥學(xué)研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗和臨床實踐，同時鼓勵采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進行研究創(chuàng)新。（二）符合中藥特點及研發(fā)規(guī)律根據(jù)中藥的特點及新藥研發(fā)的一般規(guī)律，充分認識新藥研發(fā)的漸進性及不同研發(fā)階段的主要研究目的，分階段開展相應(yīng)的研究工作，注重研究的整體性和系統(tǒng)性，提高新藥的研發(fā)質(zhì)量和效率，促進中藥傳承創(chuàng)新。（三）踐行全生命周期管理中藥新藥藥

3、學(xué)研究應(yīng)體現(xiàn)全生命周期管理，加強藥材、飲片、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等全過程的質(zhì)量控制研究，建立完善符合中藥特點的全過程質(zhì)量控制體系，并隨著對產(chǎn)品認知的提高和科學(xué)技術(shù)的不斷進步，持續(xù)改進產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法和手段，促進產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)提升。三、基本內(nèi)容（一）申請臨床試驗前申請臨床試驗前，應(yīng)完成初步的藥學(xué)研究工作，為探索性臨床試驗提供質(zhì)量基本穩(wěn)定的樣品，滿足臨床試驗的需求。研究內(nèi)容包括固定處方藥味和給藥途徑；明確藥材基原及藥用部位、飲片炮制方法、制劑制備工藝；質(zhì)量標準研究，尤其是與安全性相關(guān)的質(zhì)量控制研究基本完成，藥品質(zhì)量基本可控；保證臨床試驗用樣品的穩(wěn)定。1. 處方藥味及其質(zhì)量中藥新藥的處方藥味包

4、括中藥飲片和提取物，應(yīng)固定。明確藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、生產(chǎn)方式（野生、種植養(yǎng)殖、其他方式）、采收期及加工方法、貯藏方法和條件，以及初步質(zhì)量要求，飲片的炮制方法及質(zhì)量標準。為保證中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)關(guān)注所用藥材的質(zhì)量及其資源可持續(xù)利用，對所用藥材特別是野生藥材應(yīng)按照相關(guān)要求開展資源評估。對于確需使用珍稀瀕危野生藥材，應(yīng)開展種植養(yǎng)殖技術(shù)研究。2. 劑型及制備工藝在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合人用經(jīng)驗、各藥味所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)和藥理作用等，開展中藥新藥制備工藝研究。應(yīng)進行劑型選擇、工藝路線及主要工藝參數(shù)研究，明確劑型、制備工藝，說明其選擇的合理性。明確前處理、提取、純化、濃縮、干燥等方法及主要工

5、藝參數(shù)，基本明確中間體（如浸膏等）的得率等重要工藝指標。進行制劑處方設(shè)計及成型工藝研究，明確所用輔料、成型工藝及其主要工藝參數(shù)。 制備工藝應(yīng)經(jīng)中試放大研究確定，明確工藝參數(shù)?？紤]大生產(chǎn)設(shè)備的可行性、適應(yīng)性。非臨床安全性試驗用樣品應(yīng)采用中試及以上生產(chǎn)規(guī)模的樣品并進行質(zhì)量控制。3. 質(zhì)量研究及質(zhì)量標準對中藥新藥用藥材/飲片、中間體、制劑及輔料開展質(zhì)量控制研究，建立質(zhì)量標準。制劑質(zhì)量標準應(yīng)盡可能反映產(chǎn)品的質(zhì)量狀況。對影響藥品安全性的質(zhì)控項目應(yīng)進行質(zhì)量研究，如毒性成分的研究等。隨著研發(fā)的不斷深入，質(zhì)量研究及質(zhì)量標準應(yīng)逐步完善。4. 穩(wěn)定性研究進行初步穩(wěn)定性研究，選擇適宜的直接接觸藥品的包裝材料/容器，

6、研究確定貯藏條件，保證臨床試驗用樣品的穩(wěn)定。（二）期臨床試驗結(jié)束/期臨床試驗啟動前臨床試驗所用樣品一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模制備的樣品，生產(chǎn)應(yīng)遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的基本原則。開展臨床試驗前，在前期研究基礎(chǔ)上應(yīng)固定藥材基原及藥用部位、飲片炮制方法等，建立安全性質(zhì)量控制指標，完成生產(chǎn)工藝放大研究，關(guān)注生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。期臨床試驗結(jié)束/期臨床試驗啟動前,應(yīng)完成主要的藥學(xué)研究工作，按照確定的工藝在規(guī)模化生產(chǎn)條件下能夠持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的樣品。通過對處方中藥材的產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工及生長年限對藥材質(zhì)量的影響進行系統(tǒng)研究（包括文獻研究），完善并確定藥材相關(guān)信息，保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。并應(yīng)對藥材、

7、飲片、提取物的質(zhì)量標準進行不斷研究完善。根據(jù)臨床試驗情況和研究結(jié)果，在工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)不變的前提下，期臨床前可以對工藝參數(shù)（如加水量等）、成型工藝、輔料、劑型、規(guī)格等進行優(yōu)化研究，說明其合理性、必要性。應(yīng)完成規(guī)?；a(chǎn)研究，固定生產(chǎn)工藝并明確詳細的工藝參數(shù)，確保臨床試驗用樣品質(zhì)量穩(wěn)定。如臨床試驗期間藥品規(guī)格、制備工藝等發(fā)生改變的，應(yīng)根據(jù)實際變化情況，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究工作，必要時提出補充申請。繼續(xù)進行藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標準完善工作，如增加專屬性鑒別藥味、多指標的含量測定等。根據(jù)產(chǎn)品具體情況進行安全性相關(guān)指標（如重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素）的研究，視結(jié)果列入標準，以更好

8、地控制產(chǎn)品質(zhì)量。（三）申請上市許可前應(yīng)完成全部藥學(xué)研究工作，明確生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)的合理范圍，建立基本完善的質(zhì)量控制方法，保證上市后產(chǎn)品與確證性臨床試驗用樣品質(zhì)量一致。1. 處方藥味及其質(zhì)量根據(jù)非臨床安全性試驗用樣品、臨床試驗用樣品所用藥材/飲片情況，結(jié)合藥材/飲片相關(guān)研究結(jié)果，固定藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、生長年限、采收期、加工方法及飲片炮制工藝參數(shù)。提取物應(yīng)固定工藝參數(shù)，明確關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)規(guī)模等信息。結(jié)合臨床研究情況及制劑需要，必要時提高和完善藥材、飲片、提取物的質(zhì)量標準。為保證藥材質(zhì)量及資源可持續(xù)利用，應(yīng)對處方藥味中涉及的藥材按照相關(guān)要求開展資源評估；對于使用珍稀瀕危野生藥材的，

9、應(yīng)確保種植養(yǎng)殖技術(shù)可行，滿足上市后生產(chǎn)的需要。2. 生產(chǎn)工藝申請上市時，根據(jù)確證性臨床試驗用樣品的制備工藝，建立生產(chǎn)過程的控制指標，進行生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證，確定申請上市的生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)，更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定可行，生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)能滿足大生產(chǎn)的要求，生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。另外，所用輔料應(yīng)符合關(guān)聯(lián)審評審批相關(guān)要求。 3. 質(zhì)量研究及質(zhì)量標準申請上市時，應(yīng)加強藥材/飲片、中間體、制劑及輔料、直接接觸藥品的包裝材料/容器的質(zhì)量研究，關(guān)注生產(chǎn)過程的質(zhì)量傳遞，構(gòu)建完善的質(zhì)量標準體系，實現(xiàn)藥品全過程質(zhì)量控制。制劑質(zhì)量標準的制定應(yīng)根據(jù)確證性臨床試驗用樣品的檢測結(jié)果，反映

10、臨床試驗用樣品的質(zhì)量狀況。根據(jù)產(chǎn)品特點，探索建立指紋或特征圖譜、生物活性檢測等項目。藥品標準中的含量測定等檢測項目應(yīng)以確證性臨床試驗用樣品的檢測結(jié)果為依據(jù)，制定合理的范圍。4. 穩(wěn)定性研究根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模樣品的穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定有效期及貯藏條件。明確直接接觸樣品的包裝材料/容器及其質(zhì)量控制要求。所用包裝材料/容器應(yīng)符合關(guān)聯(lián)審評審批相關(guān)要求。（四）上市后研究繼續(xù)加強質(zhì)量控制研究，對野生藥材開展種植養(yǎng)殖研究，鼓勵參照GAP要求建立藥材種植養(yǎng)殖基地，保障藥材質(zhì)量穩(wěn)定和資源可持續(xù)利用。根據(jù)科學(xué)技術(shù)的進步、生產(chǎn)設(shè)備的更新，開展相應(yīng)的研究，提高生產(chǎn)工藝保障水平。結(jié)合生產(chǎn)實際和臨床使用情況，不斷積累相關(guān)數(shù)據(jù)，關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性，完善質(zhì)量標準，建立和完善全過程質(zhì)量控制體系，推動產(chǎn)品質(zhì)量不斷提升。四、參考文獻1中華人民共和國藥品管理法，2019年2. 國家市場監(jiān)督管理總局.藥品注冊管理辦法，2020年. 3. 中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見，2019年.4. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），待發(fā)布.5. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.中藥新藥質(zhì)量標準研