化學(xué)制劑質(zhì)量及穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、八、化學(xué)制劑質(zhì)量及穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）的有關(guān)規(guī)定，參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則、現(xiàn)行版中國藥典二部“藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則”與“原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”，基于“使用安全、質(zhì)量基本可控、方法適用可行、資料完整規(guī)范”的基本要求，并結(jié)合化學(xué)制劑的特點，制訂本技術(shù)指導(dǎo)原則。其目的是指導(dǎo)醫(yī)療機構(gòu)進行化學(xué)制劑的質(zhì)量及穩(wěn)定性研究，為化學(xué)制劑質(zhì)量評價提供明確統(tǒng)一的研究技術(shù)要求。化學(xué)制劑質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）質(zhì)量標準制定的原則化學(xué)制劑質(zhì)量標準應(yīng)能指導(dǎo)化學(xué)制劑配制、控制化學(xué)制劑質(zhì)量，以保證化學(xué)制劑使用安全有效。有針對性地規(guī)

2、定檢測項目以加強對內(nèi)在質(zhì)量的控制，檢測項目的選擇，應(yīng)本著“準確、靈敏、簡便、快捷”的原則。（二）質(zhì)量標準的編排順序與一般要求1.質(zhì)量標準正文的一般構(gòu)成與編排順序應(yīng)參照現(xiàn)行版中國藥典二部的式樣。具體編排順序如下：中文名、漢語拼音、英文名、含量或效價限度規(guī)定、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量或效價測定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期、注解。2.質(zhì)量標準中每一項質(zhì)量指標應(yīng)有相應(yīng)的檢測方法，方法必須具有可行性與重現(xiàn)性，并有明確的結(jié)果判定。除具體品種項下的特殊要求外，標準項目中所有涉及檢驗的方法與技術(shù)按現(xiàn)行版中國藥典二部凡例和附錄的要求。3.質(zhì)量標準中的格式、術(shù)語、數(shù)值、計量單位、符號、公式應(yīng)符合現(xiàn)行版中國

3、藥典二部的規(guī)定，并參照國家藥品標準工作手冊（國家藥典委員會編）。4.檢測所需的對照品或標準品均應(yīng)為中國藥品生物制品檢定所統(tǒng)一頒發(fā)，所使用對照品或標準品的來源、批號等信息必須在申報資料中標明。5.檢測方法中所用試劑、溶劑應(yīng)易于得到，盡可能避免使用毒性大的溶劑與試劑（例如：苯、氯仿等）。操作中需特別處理或注意的地方應(yīng)注明，對可能出現(xiàn)的危險應(yīng)予提示。6.所用試液、緩沖液、指示液、滴定液應(yīng)盡可能采用現(xiàn)行版中國藥典二部已收載的，不應(yīng)任意增加或改變其濃度，否則應(yīng)在標準正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草說明中加以說明。7.標準中各種限度的規(guī)定，應(yīng)結(jié)合實際，保證制劑在配制、貯藏和使用過程中所必須達到的

4、基本要求。（三）各項目的具體要求1.名稱（1）化學(xué)制劑的名稱，應(yīng)按國家藥典委員會編制的中國藥品通用名稱命名原則要求命名。（2）每一品種均應(yīng)有中文名、漢語拼音、英文名。（3）單一成分制劑應(yīng)以處方中主藥成分的通用名稱并后綴劑型組成；兩個和兩個以上成分的制劑，應(yīng)取處方各組分的縮寫或簡稱、后綴劑型組成。（4）新制劑名稱不應(yīng)與已上市藥品名稱和安徽省食品藥品監(jiān)督管理局已批準的制劑名稱重復(fù)，仿制制劑名稱應(yīng)與被仿制劑一致。（5）不得使用商品名。2.含量（或效價）限度制劑中主藥的化學(xué)成分必須制訂含量限度?；瘜W(xué)制劑的含量，一般按其原料藥的分子式進行計算；有些品種由于用藥劑量或習(xí)慣等原因，也可按無水物、有效鹽基或有

5、效物質(zhì)進行計算；抗生素類制劑可按其有效部分進行計算。含量（或效價）限度應(yīng)與規(guī)格相匹配。關(guān)于含量限度的描述，主要有以下幾種：（1）一般化學(xué)制劑含量限度按規(guī)格的標示量或單位濃度計算，并規(guī)定限度范圍。（2）對于限度范圍要求較寬、或沒有上限的制劑，其限度也可采用有效成分的百分濃度限度范圍或規(guī)定最低限度。（3）含量限度的范圍應(yīng)根據(jù)劑型、主藥含量的多少、原料藥的含量限度、制劑的穩(wěn)定性、配制工藝以及測定方法的誤差等綜合考慮制訂，一般訂為處方量（標示量）的90.0%110.0%。3.處方應(yīng)列出處方各組分和輔料名稱及用量。處方量應(yīng)以制成1000個制劑單位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量為準，處

6、方下畫一橫線，橫線下列制成1000片（g，ml）。4.制法根據(jù)配制工藝研究資料寫出簡明的工藝全過程，列出關(guān)鍵的工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)，輔料名稱及用量、成品量等。5.性狀指制劑除去包裝的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述。片劑或丸劑有包衣的應(yīng)包括去除包衣后對片芯或丸芯的描述。膠囊劑應(yīng)除去囊殼后就內(nèi)容物進行描述。6.鑒別（1）鑒別應(yīng)滿足專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性好、操作簡便的基本要求。鑒別常用的方法包括化學(xué)反應(yīng)法、色譜法及光譜法等。（2）單方制劑，應(yīng)盡可能采用與原料藥鑒別相同的方法；復(fù)方制劑，應(yīng)對處方中的每個主要成分分別進行鑒別。（3）鑒別研究應(yīng)考察空白輔料及試劑的干擾，研究資料中，采用光譜或色

7、譜鑒別，應(yīng)提供空白輔料的光譜、色譜圖；采用化學(xué)反應(yīng)鑒別，應(yīng)進行輔料及試劑干擾試驗，并注意其最小檢出量。7.檢查（1）制劑的檢查應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典二部制劑通則中的規(guī)定。（2）對于國家藥品標準中收載的含同一化學(xué)原料藥的同類品種進行了有關(guān)物質(zhì)檢查，則申請的制劑應(yīng)進行有關(guān)物質(zhì)檢查。具體檢查方法可參照國家藥品標準中收載的方法進行，并按現(xiàn)行版中國藥典二部“藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則”進行方法驗證。（3）溶出度（釋放度）和含量均勻度檢查屬于定量測定，所采用的分析方法要求具有一定的專屬性、準確度及其線性，測定方法通常可采用光譜法或色譜法，若所選方法為國家藥品標準中同類品種測定方法，可只作空白干擾和回收

8、試驗。參考有關(guān)文獻制訂的測定方法應(yīng)按現(xiàn)行版中國藥典二部“藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則”進行方法驗證。8.含量測定化學(xué)制劑質(zhì)量標準，除個別特殊品種外，均應(yīng)制訂含量測定方法，以保證用藥劑量的準確。（1）單一成分制劑必須對主藥進行含量測定；復(fù)方制劑，應(yīng)盡可能對處方中的每個主藥成分進行含量測定。（2）在保證質(zhì)量的前提下，可選用較簡易的方法，一般可在制劑的輔料不干擾的情況下，選用原料藥的含量測定方法。在受劑型限制或輔料、附加劑有干擾時，應(yīng)增加預(yù)處理方法。（3）在選用紫外分光光度法時，要考慮對照品是否易得。如與已有國家藥品標準測定方法、條件一致的，采用吸收系數(shù)（E1%1cm）計算。（4）若所選方法為國

9、家藥品標準同類品種測定方法，可只作空白干擾和回收試驗。（5）參考文獻制訂的含量測定方法，應(yīng)按現(xiàn)行版中國藥典二部“藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則”進行方法驗證，驗證內(nèi)容包括準確度、精密度、專屬性、線性、定量限、范圍、耐用性等。具體驗證內(nèi)容見表1。表1 含量測定方法學(xué)考察驗證項目表驗證項目準確性精密度專屬性線性定量限范圍耐用性色譜法+光譜法+容量法+*重量法+*“*”表示根據(jù)具體情況確定是否進行。（6）所用對照品盡量選用中國藥品生物制品檢定所頒發(fā)的法定對照品，使用自行建立對照品，需經(jīng)省藥檢所標化后使用。9.類別根據(jù)本品的性質(zhì)作用，參照現(xiàn)行版中國藥典二部的同類藥品，列出該化學(xué)制劑的類別。10.規(guī)格

10、化學(xué)制劑的規(guī)格是指每個最小單位制劑所含主藥的量（不包括輔料）或單位濃度，必須與含量限度的表述相匹配，一般按下列要求表述。（1）含單一化學(xué)成分的制劑（片劑、膠囊除外）通常以百分含量表示，如：葡萄糖注射液 25；片劑、膠囊、顆粒劑以每片（粒、袋）含化學(xué)成分的量表示，如 0.1g、50mg等。（2）含三種及三種以下化學(xué)成分的復(fù)方制劑，規(guī)格表示為：復(fù)方磺胺嘧啶片 每片含磺胺嘧啶0.4g與甲氧芐啶50mg；復(fù)方地塞米松乳膏 每10g含地塞米松7.5g、樟腦0.1g與薄荷腦0.1g。（3）含三種以上化學(xué)成分的復(fù)方制劑，規(guī)格表示為裝量，如：復(fù)方氯化鈉注射液 每瓶裝（1）50ml （2）100ml。（4）規(guī)格

11、的單位應(yīng)為 ml、g。數(shù)量在0.1g及0.1g以上的以g表示，在0.1g以下的以mg表示。（5）規(guī)格表述參見現(xiàn)行版中國藥典二部進行規(guī)范表述，如有多種規(guī)格應(yīng)由小到大的順序全部列出，并與說明書的用法用量相匹配。11.貯藏通過穩(wěn)定性試驗了解制劑的性質(zhì)來制訂貯藏條件，貯藏條件所用術(shù)語應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典二部凡例的規(guī)定。12.有效期（1）有效期格式 應(yīng)標示為：個月。（2）有效期確定方法 有效期應(yīng)通過加速試驗或長期試驗來確定。13.注解如有未盡事項，如試液等的配制，均可列項說明?；瘜W(xué)制劑穩(wěn)定性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（一）穩(wěn)定性試驗基本要求1.樣品的批次和規(guī)模進行加速和長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用一定規(guī)模配制的三批樣品，

12、以能夠代表規(guī)模配制條件下的產(chǎn)品質(zhì)量?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個制劑單位左右，大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗所需總量的10倍。2.包裝 所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與最終制劑的包裝一致，并符合國家有關(guān)規(guī)定。3.考察方式 首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性的有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，如原料藥不穩(wěn)定，應(yīng)在制劑處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)主藥與輔料的性質(zhì)，進行必要的影響因素試驗，同時考察包裝條件，在此基礎(chǔ)上進行加速或（和）長期穩(wěn)定性試驗。應(yīng)進行長期試驗，最終有效期一般以長期試驗的結(jié)果來確定。（二）加速穩(wěn)定性試驗的有關(guān)要求1.加速試驗一般應(yīng)在溫度4

13、02，相對濕度75%5%的條件下放置6個月，于1、2、3、6月末分別取樣檢測。2.對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。3. 對采用半通透性容器包裝的制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，則應(yīng)在溫度402、相對濕度20%5%的條件下進行。4.乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用溫度302、相對濕度65%5%的條件下進行。5.對溫度敏感的制劑（需在冰箱中48冷藏保存）的加速試驗，可在溫度252，相對濕度60%5%的條件下進行。（三）長期穩(wěn)定性試驗的有關(guān)要

14、求長期試驗是在制劑的實際貯存條件下進行，其目的是考察制劑在貯藏過程中的穩(wěn)定性，是確定制劑有效期和貯存條件的最終依據(jù)。1.長期試驗一般應(yīng)在溫度252，相對濕度60%10%的條件下進行。于0、3、6、9、12月末分別取樣檢測，第二年每6個月末一次，以后每年末一次?？傮w考察時間應(yīng)涵蓋有效期。2.對溫度敏感的制劑，長期試驗可在溫度62的條件下進行，取樣時間點同上，制訂在低溫貯藏條件下的有效期。3.對采用半通透性容器包裝的制劑，長期試驗應(yīng)在溫度252、相對濕度40%10%的條件下進行，取樣時間點同上。4.有些制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。（四）穩(wěn)定性試驗重點考察項目各劑型按表2中穩(wěn)定性試驗重點考察項目

15、進行。未列出的劑型和項目，可根據(jù)劑型和品種的特點制訂。表2 穩(wěn)定性試驗各劑型重點考察項目表劑型穩(wěn)定性考察項目片劑性狀、硬度、崩解時限或溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度膠囊劑（軟膠囊）、性狀、水分（軟較囊不考核）、崩解時限或溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、pH 值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌 栓劑性狀、融變時限、含量、微生物限度軟膏劑性狀、均勻性、粒度（混懸型）、含量、無菌（用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷）、微生物限度乳膏劑性狀、均勻性、分層現(xiàn)象、含量、無菌（用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷）、微生物限度糊劑性狀、均勻性、粒度、含量、無菌（用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷

16、）、微生物限度凝膠劑性狀、均勻性、粒度（混懸型）、含量、無菌（用于嚴重創(chuàng)傷）、微生物限度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、可見異物、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌（用于創(chuàng)傷）、微生物限度；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度。眼用半固體還應(yīng)檢查金屬性異物。丸劑性狀、溶散時限、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度糖漿劑性狀、澄清度、相對密度、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度口服溶液劑性狀、澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度口服乳劑性狀、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度口服混懸劑性狀、沉降體積比、再分散性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度

17、散劑性狀、外觀均勻度、粒度、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌（用于燒傷或創(chuàng)傷的局部用散劑）、微生物限度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布、有關(guān)物質(zhì)、無菌（用于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍）、微生物限度粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、霧粒分布、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度，膠囊型或泡囊型要進行含量均勻度檢查噴霧劑每瓶總噴次、每噴噴量，每噴主藥含量、霧滴分布、有關(guān)物質(zhì)、無菌（用于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍）、微生物限度顆粒劑性狀、粒度、干燥失重、溶化性或溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度貼劑（透皮貼劑）性狀、含量均勻度、釋放度、黏附力、含量、微生物限度沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、分層現(xiàn)象（乳狀型）

18、、分散性（混懸型）、含量、微生物限度，沖洗劑應(yīng)考察無菌搽劑、涂劑、涂膜劑性狀、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型）、含量、微生物限度，涂膜劑還應(yīng)考察成膜性。耳用制劑性狀、含量、無菌（用于手術(shù)、耳部傷口或耳膜穿孔的滴耳劑與洗耳劑）、微生物限度，耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、無菌（用于手術(shù)或創(chuàng)傷）、微生物限度，鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查（五）穩(wěn)定性試驗結(jié)果評價穩(wěn)定性試驗結(jié)束，應(yīng)對試驗結(jié)果進行評價，通過獲得的穩(wěn)定性的信息進行系統(tǒng)分析，以確定藥品的貯藏條件、包裝材料/容器和有效期。綜合原料藥的性質(zhì)、加速試驗、長期試驗結(jié)果，選定貯藏條件和