健擇單藥聯(lián)合伽瑪?shù)吨委?8例晚期胰腺癌療效觀察

1、健擇單藥聯(lián)合伽瑪?shù)吨委?8例晚期胰腺癌療效觀察                作者：潘德鍵 ，王標(biāo)，周錫建，王東林，李相勇，范曉強(qiáng)，周仁貴，唐新宇【摘要】  目的 觀察健擇單藥聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煵荒苁中g(shù)胰腺癌的療效。方法 18例晚期胰腺癌患者均采用健擇1000mg/m2，第1、8天靜脈輸注，21天為1個(gè)周期，治療6個(gè)周期。第1個(gè)周期化療的第2天行伽瑪?shù)吨委?，等劑量曲線為55%70%，腫瘤5cm的單次周邊劑量4.0Gy5.5Gy，腫瘤5cm的

2、單次周邊劑量3.0Gy4.0Gy，治療總劑量為32Gy48Gy，治療次數(shù)812次，6次/周。結(jié)果 全組18例共完成96個(gè)周期化療，3個(gè)月CT檢查，CR 3例(17%)，PR 4例(22%)，NC 10例(56%)，PD 1例(5%)，中位生存期11.8個(gè)月，臨床受益反應(yīng)17/18 (94%)。主要毒副反應(yīng)是白細(xì)胞、血小板下降。 結(jié)論 健擇單藥聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煵荒苁中g(shù)的晚期胰腺癌具有較好的耐受性和療效。 【關(guān)鍵詞】  胰腺腫瘤    Efficacy of Gemcitabine Combined with Gamma Rays Radiotherapy f

3、or 18 Cases with Advanced Pancreatic Cancer      Abstract: Purpose To investigate the efficacy of gemcitabine combined with gamma rays radiotherapy for treatment of unresectable pancreatic cancer. Methods Intravenous infusions of gemcitabine at dose of 1000mg/m2 was given at

4、 day 1, 8 for six cycles (21 days per cycle) in 18 cases with advanced pancreatic cancer. All patients were treated with gamma rays radiotherapy from the second day in the first cycle of chemotherapy. Dose curve of these cases was 55%70%. Encircled dose for carcinoma less than or equal to 5cm was 4.

5、05.5Gy per fraction, and that for carcinoma greater than 5cm was 3.04.0Gy per fraction. The range of total dose was 3248Gy in 812 fractions and 6 fractions per week. Results Eigheen cases in the series received 96 cycles of chemotherapy. Examined by CT after 3 months, there were 3 cases CR (17%), 4

6、cases PR (22%), 10 cases NC (56%) and 1 case PD (5%). The median survival was 11.8 months. Clinical benefit response (CBR) was 17/18 (94%). The main toxicity revealed neutropenia and thrombocytopenia. Conclusion Gemcitabine combined with gamma rays radiotherapy is feasible and effective for treatmen

7、t of unresectable advanced pancreatic cancer.    Key words: gemcitabine; gamma rays; pancreatic neoplasms    胰腺癌為消化系統(tǒng)的較常見(jiàn)惡性腫瘤1，其特點(diǎn)為病程短、進(jìn)展快、死亡率高。2004年全美胰腺癌患者的調(diào)查顯示2，新發(fā)病例31 860例，死亡病例31 270例，因此將胰腺癌列為腫瘤患者死亡人數(shù)的第四位，且其5年生存率低于5%。對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者，單用健擇的中位生存期為5.36.3個(gè)月3。近年隨著高精度立體定向放

8、療技術(shù)的發(fā)展，使放射治療胰腺癌成為可能。我科從2004年1月2005年1月對(duì)18例晚期胰腺癌患者進(jìn)行健擇單藥聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煟〉幂^好療效。    1   材料與方法    1.1   一般資料    本組18例，男性10例，女性8例，年齡4263歲，中位年齡54歲，預(yù)計(jì)存活時(shí)間至少3個(gè)月。胰頭癌6例，胰體尾癌12例。手術(shù)活檢病例證實(shí)7例，CT影像、CA19-9結(jié)合臨床診斷11例。全組患者均經(jīng)增強(qiáng)雙螺旋CT檢查，5例患者胰腺腫物直徑5cm，13例5cm；累及周圍組織器

9、官(如十二指腸、門靜脈癌栓等)6例，少量腹水5例；根據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：T2 4例，T3 11例，T4 3例(均為肝轉(zhuǎn)移)。治療前腹痛9例，黃疸3例，食欲不振13例，上腹部不適15例。Karnofsky評(píng)分4070分，中位值為52分。所有病人治療前均檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血清膽紅素以及心電圖；常規(guī)檢查CT、MRI。    1.2   治療方法    健擇(Gemcitabine)1 000mg/m2，第1、8天靜脈輸注，21天為1個(gè)周期，治療6個(gè)周期。第1個(gè)周期化療的第2天行伽瑪?shù)吨委?，定位?0min口服造影

10、劑，盡可能充分顯影十二指腸，定位時(shí)患者平臥于定位體架內(nèi)，負(fù)壓抽氣機(jī)抽空真空墊，帶定位體架進(jìn)行強(qiáng)化CT掃描，掃描層厚3cm5cm，用重復(fù)擺位架在胸部確定標(biāo)記點(diǎn)，并記錄標(biāo)記點(diǎn)數(shù)據(jù)。等劑量曲線為55%70%，腫瘤5cm的單次周邊劑量4.0Gy5.5Gy，腫瘤5cm的單次周邊劑量3.0Gy4.0Gy，治療總劑量為32Gy48Gy，治療次數(shù)812次，6次/周。治療前給予營(yíng)養(yǎng)、支持、保肝等治療，治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)時(shí)給予胃復(fù)安、鹽酸格拉司瓊對(duì)癥處理，出現(xiàn)白細(xì)胞下降，給予升白藥物口服或者皮下注射特爾立針，出現(xiàn)血小板下降口服升血小板藥物或皮下注射巨和立、TPO等對(duì)癥處理。  

11、;  1.3   療效判定    治療期間，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、CT或MRI檢查了解腫瘤的變化。療效按WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)?？梢?jiàn)病變完全消失超過(guò)1個(gè)月為完全緩解(CR)，腫塊縮小50%以上超過(guò)1個(gè)月為部分緩解（PR），腫塊縮小不及50%或增大未超過(guò)25%為穩(wěn)定(NC)，一個(gè)或多個(gè)病變?cè)龃?5%以上或出現(xiàn)新病變?yōu)檫M(jìn)展(PD)，有效率：CR+PR。臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)的定義是對(duì)疼痛、身體狀態(tài)及體重作出綜合評(píng)估，疼痛強(qiáng)度降低超過(guò)50%或止痛劑用量減少50%為陽(yáng)性，身體狀態(tài)評(píng)分(KP

12、S)較治療前提高20分為陽(yáng)性，兩項(xiàng)指標(biāo)中有一項(xiàng)陽(yáng)性超過(guò)4周，并且其他指標(biāo)沒(méi)有持續(xù)惡化即為臨床受益者。若CBR處于穩(wěn)定狀態(tài)，但非體液滯留性體重增加超過(guò)7%，且持續(xù)4周，也視為陽(yáng)性。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)分為0度。    1.4   統(tǒng)計(jì)方法    療效計(jì)算從起效至疾病進(jìn)展，總生存率從入組觀察到死亡，疾病進(jìn)展時(shí)間從入組研究到明顯進(jìn)展，生存時(shí)間評(píng)估采用Kaplan-Meier的方法，所有進(jìn)入本研究的病人均被分析。百事通     2   結(jié) 

13、0; 果    2.1   客觀療效    本組18例患者從診斷開(kāi)始到開(kāi)始治療平均時(shí)間為2.7周(15周)，17例患者按計(jì)劃完成綜合治療模式，1例患者在第2個(gè)周期化療結(jié)束后堅(jiān)決拒絕進(jìn)一步化療，全組共完成96個(gè)周期化療，平均化療5.3個(gè)周期。全部患者均按計(jì)劃完成伽瑪?shù)吨委煟渲?例治療后7個(gè)月、9個(gè)月復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行了第2次伽瑪?shù)吨委煛Ｋ胁∪说寞熜Ф歼M(jìn)行了評(píng)估，疾病平均進(jìn)展時(shí)間為6.7個(gè)月(314個(gè)月)，3個(gè)月CT檢查，CR 3例(17%)，PR 4例(22%)，NC 10例(56%)，PD 1例(5%)，中位生存期

14、11.8個(gè)月(426+個(gè)月)，1年生存率47.3%。    2.2   臨床受益反應(yīng)    本組臨床受益反應(yīng)有效率為17/18 (94%)。主要表現(xiàn)為疼痛評(píng)分改善50%以上的患者為8/9(89%)，疼痛好轉(zhuǎn)中位時(shí)間為24天(448天)，疼痛評(píng)分改善持續(xù)的中位時(shí)間為58天(3284天)；KPS評(píng)分陽(yáng)性7/18(39%)；體重陽(yáng)性6/18(33%)。    2.3   毒副反應(yīng)    本組患者在治療期間的毒副反應(yīng)較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均能好轉(zhuǎn)，

15、未見(jiàn)明顯的肝腎毒性，未有患者在治療3個(gè)月內(nèi)死亡。詳見(jiàn)表1。    3   討   論    健擇(Gemcitabine)的化學(xué)名為2-脫氧-2-2-鹽酸雙氟胞苷，是阿糖胞苷類似物，屬抗代謝類抗癌藥，但親脂性是阿糖胞苷的34倍，更易穿透細(xì)胞膜和被細(xì)胞攝取，藥物在細(xì)胞內(nèi)潴留時(shí)間較長(zhǎng)，能更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。它在體內(nèi)經(jīng)過(guò)核苷酸酶的作用轉(zhuǎn)化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)而抑制DNA的合成。它是30年來(lái)首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療晚期胰腺癌的藥物，已經(jīng)取代5-Fu成為一線標(biāo)

16、準(zhǔn)抗胰腺癌藥物。但單用健擇的中位生存期為5.36.3個(gè)月，其療效仍需進(jìn)一步提高。健擇較小的濃度就有放療增敏作用4，其與放療聯(lián)合的療效也明顯超過(guò)5-Fu聯(lián)合放療(P<0.001)5。人們一直在探索把健擇與放療聯(lián)合用于胰腺癌的治療6，7，但由于胰腺位于腹腔深部并且其放療致死劑量高，而周圍正常組織如胃、小腸、腎、肝等放射耐受量低，因此，常規(guī)外照射無(wú)法達(dá)到腫瘤照射致死劑量。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的發(fā)展，尤其是分次立體定向放射治療技術(shù)的發(fā)展，使不能手術(shù)切除的胰腺癌患者利用分次立體定向放射治療成為可能8。由于伽瑪?shù)兜母叨染_性，既能保證胰腺獲得高劑量照射，邊緣劑量達(dá)40Gy50Gy，而且十二指腸受量控制在

17、40Gy以下，可以避免十二指腸放射性損傷。因此，健擇單藥聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煵荒苁中g(shù)的晚期胰腺癌理論上具有可行性。    本組患者無(wú)1例發(fā)生穿孔、壞死、出血等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，中位生存期11.8個(gè)月，1年生存率47.3%，明顯高于單用健擇的中位生存時(shí)間，主要考慮伽瑪?shù)吨委熀竺黠@減輕患者腫瘤負(fù)荷，從而提高了化療藥物的療效以及患者對(duì)化療副反應(yīng)的承受力而引起。同時(shí)，本組大部分患者能夠堅(jiān)持6個(gè)周期健擇單藥化療，也來(lái)源于患者對(duì)前期療效的滿意以及毒副反應(yīng)的輕微。提示健擇單藥聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煵荒苁中g(shù)的晚期胰腺癌具有較好的耐受性和療效，值得在晚期胰腺癌非手術(shù)治療中使用。晚期胰腺癌患者的癌性

18、疼痛是影響患者生活質(zhì)量的重要原因，本組18例患者中10例患者Karnofsky評(píng)分在4050分之間，主要是由于晚期胰腺癌引起的腹痛、上腹部不適等使其喪失生活自理能力，但患者的肝腎功能、營(yíng)養(yǎng)狀況基本正常，故仍將其納入綜合治療的范疇。本組患者中有3例為胰腺癌伴有肝轉(zhuǎn)移，在單用健擇的基礎(chǔ)上給予伽瑪?shù)吨委燂@示出具有姑息性減輕癌性疼痛和提高患者生活質(zhì)量的作用，但3例患者的平均中位生存時(shí)間為6.2個(gè)月，仍顯著低于本組平均中位生存時(shí)間(P<0.001)，因此是否將伴有肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者納入綜合治療范疇仍需擴(kuò)大病例數(shù)作進(jìn)一步的研究。    同時(shí)，該方法還有許多問(wèn)題值得探討，

19、例如健擇的用量和速度、合適的放療分割劑量以及兩者恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)合形式等，需要在今后的工作中深入研究。 【參考文獻(xiàn)】  1 Eloubeidi MA, Desmond RA, Wilcox CM, et al. Prognostic factors for survival in pancreatic cancer: a population-based studyJ. Am J Surg, 2006, 192(3):322-329.2 Willett CG, Del Castillo CF, Shih HA, et al. Long-term results of intraop

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