急性早幼粒細(xì)胞白血病170例長期生存分析

1、急性早幼粒細(xì)胞白血病170例長期生存分析作者：李新，趙耀中，李增軍，李云濤，李妍，萬長春，李橋川，鄧書會，楊仁池，韓明哲，邱錄貴【摘要】 本研究探討影響急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者長期生存的預(yù)后因素。在回顧性分析了1990年1月至2004年12月本院170例APL患者的臨床資料后，應(yīng)用Log-Rank檢驗和Cox回歸模型對170例患者的性別、年齡、初診時白細(xì)胞（WBC）計數(shù)、血清乳酸脫氫酶水平、誘導(dǎo)緩解方案、獲得緩解時間、緩解后治療方案、PML/RAR陽性率進(jìn)行單因素和多因素綜合分析。結(jié)果表明：170例患者中位隨訪36個月（6-185個月），5年預(yù)計總體生存率（OS）為（80.94.0）

2、%，5年預(yù)計無復(fù)發(fā)生存率（RFS）為（71.04.0）%。23例患者于中位緩解后15個月（6-70個月）復(fù)發(fā)。單因素分析顯示，初診時WBC計數(shù)、誘導(dǎo)緩解方案、獲得緩解時間、緩解后治療方案、PML/RAR陽性率均為影響APL患者長期生存的主要因素；多因素分析顯示，緩解后治療方案是影響APL患者長期生存的重要的獨立因素。結(jié)論：在APL患者獲得完全緩解后，應(yīng)用化療 維甲酸 砷劑的緩解后治療方案將顯著延長患者的生存時間?！娟P(guān)鍵詞】 急性早幼粒細(xì)胞白血病 Long-Term Survival Analysis in 170 Cases of Acute Promyelocytic Leukemia Ab

3、stractThis study was aimed to investigate various factors influencing long-term survival in patients with acute promyelocytic leukemia. A single institutional retrospective study with long-term follow-up was perfomed to better define the prognostic factors and a rationale for the use of ATRA，chemoth

4、erapy，and As2O3 in the treatment of newly diagnosed APL patients. Newly diagnosed patients with APL entering complete remission (CR) were followed up for 6 to 185 months (n = 170) from January 1990 to December 2004. Univariate and multivariate analysis of 8 potential factors influencing survival and

5、 prognosis were carried out with Log-Rank and Cox regression method，including sex，age，initial WBC count，the level of lactic hydrogenase (LDH)，first induction regimen，time from induction therapy to CR，post-remission therapy，negative or positive rate of PML-RAR alpha and follow-up of reverse transcrip

6、tion-polymerase chain reaction (RT-PCR). The results showed that the estimated 5-year overall survival (OS) and relapse-free survival (RFS) were 80.9%4.0% and 71.0%4.0% respectively. The 23 patients relapsed at the median time of 15 months（6-70）after CR. Univariate analysis revealed that initial WBC

7、 count，first induction regimen，time from induction therapy to CR，type of post-remission therapy and persistent negative RT-PCR in remission were important prognostic factors for long-term survival. Multivariate study demonstrated that only type of post-remission therapy was associated with RFS and O

8、S. It is concluded that the post-remission treatment combining ATRA，As2O3 and chemotherapy would significantly improve the long-term survival of APL patients entering CR1. Key wordsAcute promyelocytic leukemia； long-term survival； prognostic factors 自應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）及砷劑（As2O3）治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）以來，APL的療

9、效取得了突破性進(jìn)展，患者的完全緩解率、長期生存率以及臨床治愈率均明顯高于以往的傳統(tǒng)化療，因此APL成為急性髓性白血病預(yù)后最好的一種亞型1-3。本研究回顧性分析了1990年1月至2004年12月在我院確診并經(jīng)誘導(dǎo)治療獲得完全緩解（CR1），且長期隨訪的170例APL患者的臨床資料，以探討影響長期生存的相關(guān)因素。病例和方法 病例資料 170例APL患者的診斷及療效判定均符合血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)4，其中男性105例，女性65例，中位年齡36歲（10-66歲）。170例患者初診時中位白細(xì)胞（WBC）計數(shù)2.3（0.4-114.1）109/L，其中132例WBC10109/L，38例WBC10109/L

10、。170例患者初診時血清乳酸脫氫酶（LDH）水平為306.5（112-1 626）U/L，其中44例LDH在正常范圍內(nèi)，126例LDH高于正常范圍上限。 治療方法 誘導(dǎo)緩解治療170例患者根據(jù)所采用的誘導(dǎo)緩解方案的不同分為4組，分別為ATRA組（81例），45 mg/（m2 ?d）口服4-6周；As2O3組（37例），10 mg/d靜脈滴注4-6周；ATRA As2O3組（30例）；ATRA 化療組（22例），化療方案采用經(jīng)典DA或HA方案。170例患者獲得CR的時間平均為41天（14-170天），其中27例在30天內(nèi)，124例在（30-60）天內(nèi)，19例在60天以后。 緩解后治療170例患者

11、中，有111例患者在獲得CR1后接受緩解后治療連續(xù)3個療程以上。根據(jù)所采用的緩解后治療方案的不同分為4組，分別為ATRA As2O3 化療的序貫治療組（40例），具體為CR后先給予化療，間歇2-3周后，給予ATRA，再間歇2-3周后，給予As2O3。患者經(jīng)適當(dāng)休息后，開始下一輪次的序貫治療;ATRA 化療組(30例);As2O3 化療組(26例)和單純化療組（15例），即選用DA、HA或MA等方案序貫應(yīng)用。持續(xù)完全緩解（CCR）達(dá)3年以上患者，可停止治療。 PML/RAR融合基因檢測 應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)檢測患者外周血或骨髓細(xì)胞中PML/RAR融合基因的表達(dá)變化。 隨訪

12、 自患者獲得CR1之日起進(jìn)行隨訪。死亡病例隨訪至死亡日，存活病例隨訪至2005年9月。生存時間的計算：總體生存時間指獲得CR1之日至死亡或隨訪截至日的生存時間；無復(fù)發(fā)生存時間指獲得CR1之日至復(fù)發(fā)或隨訪截至日的生存時間。中位隨訪時間36個月（6-185個月）。 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件。兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗。生存時間曲線的預(yù)計采用Kaplan-Meier法。對患者性別、年齡、初診時WBC計數(shù)、血清LDH水平、誘導(dǎo)緩解方案、獲得緩解時間、緩解后治療方案、PML/RAR陽性率等的單因素分析采用Log-Rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型。結(jié) 果 復(fù)發(fā)與總體生存 170

13、例患者中位隨訪36個月（6-185個月），有23例患者于CR1后15個月（6-70個月）復(fù)發(fā)。隨訪結(jié)束時，135例CR1，9例CR2，2例CR3，12例死于復(fù)發(fā)，12例死于其它非復(fù)發(fā)因素（如嚴(yán)重感染、腦出血、多器官功能障礙等）。5年預(yù)計總體生存率（OS）為（80.94.0）%（圖1），5年預(yù)計無復(fù)發(fā)生存率（ RFS）為（71.04.0）%（圖2）。長期生存達(dá)5年、10年以上的患者分別有36例和16例。 患者性別對長期生存的影響 170例患者中，男性105例，女性65例。兩組的5年預(yù)計OS和RFS見表1。單因素分析顯示兩組間OS和RFS的差異均無顯著性（P 0.05），表明性別對長期生存無明顯影

14、響。 初診時患者年齡對長期生存的影響 170例患者中，15歲 13例，15-45歲 132例，45歲 25例。不同年齡組的5年預(yù)計OS和RFS見表1。單因素分析顯示各組間OS和RFS的差異均無顯著性（P0.05），表明年齡對長期生存無明顯影響。 初診時WBC計數(shù)對長期生存的影響 初診時WBC10109/L 132例，WBC10109/L 38例。兩組的5年預(yù)計OS和RFS見表1。單因素分析顯示兩組間OS的差異無顯著性（P0.05），而RFS的差異有顯著性（P = 0.03），表明初診時WBC計數(shù)是影響患者長期無復(fù)發(fā)生存的因素，WBC10109/L患者的無復(fù)發(fā)生存率顯著降低。初診時血清LDH水平

15、對長期生存的影響 初診時血清LDH正常 44例，LDH增高126例。兩組的5年預(yù)計OS和RFS見表1。單因素分析顯示各組間OS和RFS的差異均無顯著性（P 0.05），表明血清LDH水平對長期生存無明顯影響。 誘導(dǎo)緩解方案對長期生存的影響 4組接受不同誘導(dǎo)緩解方案的患者的5年預(yù)計OS和RFS見表2。單因素分析顯示，ATRA As2O3組患者的5年OS和RFS與ATRA組、As2O3組比較，差異均有顯著性（P 0.05）；但與ATRA 化療組比較，差異無顯著性（P 0.05），這表明誘導(dǎo)緩解方案的不同將影響患者的長期生存。 獲得緩解時間對長期生存的影響 170例患者按獲得緩解時間的長短分組后，3

16、組患者的5年預(yù)計OS和RFS見表2。單因素分析顯示，在30天和30-60天內(nèi)獲得CR的患者，5年預(yù)計OS和RFS的差異無顯著性（P 0.05）；但與60天以后獲得CR的患者比較，差異具有顯著性（P值分別為0.03，0.0049）。這表明在接受誘導(dǎo)緩解治療時，短期內(nèi)即獲得緩解的患者將有較好的長期生存率。Table 1. OS and RFS for the APL patients at different age，sex，initial WBC count and LDH（略）Table 2. OS and RFS for the APL patients at different induc

17、tion regimen，time from induction to CR（略） 緩解后治療對長期生存的影響 有111例患者在CR1后接受了連續(xù)3個療程，6個月的規(guī)范化緩解后治療。不同緩解后治療方案組患者的5年預(yù)計OS和RFS見表3。比較各組間的差異顯示，接受ATRA As2O3 化療序貫治療的患者具有最好的總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率，而接受單純化療作為緩解后治療措施的患者5年OS和RFS明顯降低（P 0.05）。雖然ATRA 化療組、As2O3 化療組患者的5年OS和RFS較ATRA As2O3 化療組患者為低，但統(tǒng)計學(xué)差異無顯著性（P 0.05）。這表明APL患者CR1后的緩解后治療是影響

18、其長期生存的重要因素，ATRA As2O3 化療序貫治療對APL患者獲得長期生存最有利，而那些未接受系統(tǒng)緩解后治療的患者長期生存堪憂。Table 3. OS and RFS for the APL patients in different type of post-remission therapy（略） PML/RAR融合基因表達(dá)變化對長期生存的影響 128例患者初診時RT-PCR檢測PML/RAR融合基因為陽性。在隨訪及治療過程中，105例患者有較為完整的PML/RAR融合基因動態(tài)監(jiān)測結(jié)果，可分為以下兩組：PML/RAR融合基因持續(xù)陽性或陽性/陰性交替出現(xiàn)，34例；PML/RAR融合基因

19、由陽性轉(zhuǎn)陰后持續(xù)陰性，71例。兩組患者的5年預(yù)計OS和RFS見表4。單因素分析顯示，PML/RAR融合基因由陽性轉(zhuǎn)陰后持續(xù)陰性的患者具有較好的OS及RFS(P 0.05)。Table 4. OS and RFS for the APL patients on different follow-up of RT-PCR for PML/RAR（略） 多因素Cox回歸模型分析 將單因素分析有意義的5個觀察指標(biāo)(初診時WBC計數(shù)、誘導(dǎo)緩解方案、獲得緩解時間、緩解后治療和PML/RAR融合基因表達(dá)變化)全部引入Cox回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果見表5和表6。分析顯示，對于長期生存的影響、具有統(tǒng)計學(xué)意義的獨立

20、因素為緩解后治療（P 0.05）。Table 5. Cox regression analysis of risk factors for OS（略）Table 6. Cox regression analysis of risk factors for RFS（略） 討論 目前在APL的誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療中，已較普遍應(yīng)用了ATRA或As2O3，不僅患者的CR率明顯提高，早期死亡率有效降低，而且長期生存率也得以增加。本研究170例初診APL患者在獲得完全緩解后，絕大部分患者采用了含ATRA或As2O3的緩解后治療方案，經(jīng)過隨訪分析5年預(yù)計OS為80.9%，5年預(yù)計RFS為71.0%。這一

21、結(jié)果進(jìn)一步證實了ATRA和As2O3在APL治療中具有的獨特優(yōu)勢。為進(jìn)一步明確影響APL患者CR后長期生存的因素，我們結(jié)合文獻(xiàn)報道2，5-7的APL預(yù)后因素對170例APL CR1患者的長期隨訪資料進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)分析。急性白血病的預(yù)后因素主要包括治療前預(yù)后因素，如患者的性別、年齡、初診時WBC計數(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)特征等，和治療相關(guān)的預(yù)后因素，如獲得緩解所需時間、緩解后治療等8。在本研究中盡管可以觀察到女性患者、年輕患者的5年OS和RFS較高，但統(tǒng)計學(xué)分析顯示性別、年齡并不是影響APL CR1患者長期生存的因素。關(guān)于APL患者初診時WBC計數(shù)與預(yù)后相關(guān)性的報道較多。Sanz等9和Fenaux等10認(rèn)為

22、，初診時WBC 10109/L的APL患者預(yù)后較差。 Tallman等2報道WBC 2109/L是重要的預(yù)后因素。Hu等11把WBC 20109/L作為預(yù)后不良的分界點。本研究顯示：雖然在單因素分析時，初診時WBC計數(shù)是APL重要的預(yù)后因素，WBC 10109/L的患者的RFS較低；但多因素分析表明，初診時WBC計數(shù)不是影響APL預(yù)后的獨立的危險因素。之所以得出與文獻(xiàn)不一致的結(jié)論，我們認(rèn)為重要的原因在于各家的治療方案存在差異，尤其是本研究中As2O3單獨應(yīng)用或與ATRA、化療聯(lián)合應(yīng)用的方案有效改善了WBC 10109/L的患者的預(yù)后。李棟梁等12報道急性白血?。ˋL）化療前血清LDH水平與完全

23、緩解率、無病生存率及總生存期有關(guān)，可作為AL療效及預(yù)后判斷的一項參考指標(biāo)。而本研究顯示：血清LDH 220 U/L的APL患者的OS、RFS與LDH 220 U/L的患者比較，并無統(tǒng)計學(xué)差異。對治療相關(guān)的預(yù)后因素的單因素分析表明，誘導(dǎo)緩解方案、獲得緩解所需時間均是影響APL患者長期生存的重要因素。但在多因素Cox回歸模型分析中，它們對生存時間的影響卻并不明顯。而緩解后治療是影響APL患者長期生存的獨立的危險因素。在緩解后僅單獨化療的患者長期生存率最低；如在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用ATRA或As2O3，則可明顯提高OS和RFS；接受ATRA As2O3 化療序貫治療的患者長期生存率最高。已明確在APL

24、緩解后單獨應(yīng)用ATRA或As2O3作為維持治療，都面臨復(fù)發(fā)率增加的風(fēng)險13。本研究顯示ATRA As2O3 化療序貫治療方案優(yōu)勢明顯，值得推廣。ATRA和As2O3都是通過調(diào)節(jié)PML/RAR融合蛋白發(fā)揮作用，但兩者具有各自獨特的作用機(jī)制。如何在緩解后治療中更加合理地序貫應(yīng)用ATRA、As2O3、化療以進(jìn)一步提高療效，仍需積累經(jīng)驗。RT-PCR監(jiān)測PML-RAR融合基因不僅具有診斷意義，而且可以預(yù)測APL患者的復(fù)發(fā)、判斷治療效果，對分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行治療與延遲到血液學(xué)復(fù)發(fā)才治療的患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，前者具有較好的治療效果14，15。本研究顯示，在緩解后治療過程中，PML/RAR融合基因轉(zhuǎn)陰的患者

25、較PML/RAR融合基因持續(xù)陽性或陽性/陰性交替出現(xiàn)的患者具有較好的RFS及OS。這一結(jié)果提示在獲得血液學(xué)緩解后，繼續(xù)給予有效的緩解后治療以獲得分子學(xué)緩解，將為APL的徹底治愈奠定基礎(chǔ)。PML/RAR融合基因的動態(tài)監(jiān)測是非常必要的。 【參考文獻(xiàn)】 1Tallman MS，Anderson JW，Schiffer CA，et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. New Engl J Med，1997; 337: 1021-10282Tallman MS，Anderson JW，Schiffer CA，et al

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