腦缺血海馬CA1區(qū)突觸可塑性及白藜蘆醇苷對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)機(jī)制(一)

1、腦缺血海馬CA1區(qū)突觸可塑性及白藜蘆醇苷對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)機(jī)制(一)    【關(guān)鍵詞】 海馬海馬CA1區(qū)神經(jīng)元與人類、哺乳動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，同時(shí)海馬是腦缺血后選擇性易損的腦區(qū)之一?，F(xiàn)就腦缺血大鼠海馬CA1區(qū)突觸可塑性及白藜蘆醇苷對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)機(jī)制作一綜述。1 腦缺氧缺血對(duì)海馬CA1區(qū)功能的影響1.1 CA1區(qū)的功能海馬是一個(gè)具有可塑性的腦區(qū)，包括結(jié)構(gòu)和功能的可塑性，其中結(jié)構(gòu)可塑性是功能可塑性的基礎(chǔ)。突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（longterm potentiation，LTP）是指突觸前神經(jīng)元受到短時(shí)間的快速重復(fù)刺激后，在突觸后神經(jīng)元快速形成的持

2、續(xù)時(shí)間較強(qiáng)的突觸后電位增強(qiáng)。LTP是研究學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)在細(xì)胞和突觸水平的指標(biāo)。N甲基D天冬氨酸（NMDA）受體與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系及在LTP產(chǎn)生過(guò)程中的關(guān)鍵性作用已經(jīng)得到肯定，LTP的形成是由突觸后神經(jīng)元胞質(zhì)中的Ca2+增加所致。LTP的誘導(dǎo)和形成機(jī)制，文獻(xiàn)上研究和討論最多的是哺乳動(dòng)物海馬CA1區(qū)的LTP。有關(guān)機(jī)制可以簡(jiǎn)略概括為：當(dāng)突觸前的傳入纖維受到高頻刺激時(shí)，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸從突觸前膜到突觸間隙，和突觸后膜上的NMDA受體結(jié)合，激活NMDA受體，使阻礙鈣離子內(nèi)流的鎂離子被移除，大量鈣離子內(nèi)流，激活細(xì)胞內(nèi)的一系列分子過(guò)程，最終形成LTP。LTP形式和海馬突觸可塑性與空間學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，從細(xì)胞水平

3、反映學(xué)習(xí)記憶，是突觸可塑性的具體表現(xiàn)。有研究顯示動(dòng)物訓(xùn)練前人為使之產(chǎn)生LTP，可明顯提高其建立條件反射的速度1，大鼠在空間分辨率學(xué)習(xí)過(guò)程中海馬區(qū)的LTP有明顯的差異。NMDA受體激活在突觸傳遞等方面有重要意義，是產(chǎn)生LTP現(xiàn)象的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，LTP被認(rèn)為是“長(zhǎng)期信息的儲(chǔ)存裝置”。1.2 腦缺血后海馬功能改變腦缺血可降低海馬齒狀回區(qū)基本的突觸傳遞；缺血損傷了海馬齒狀回區(qū)群峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)誘導(dǎo)，而對(duì)興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)誘導(dǎo)有促進(jìn)作用；缺血損傷了海馬齒狀回區(qū)興備性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程抑制誘導(dǎo)，而對(duì)群峰電位的長(zhǎng)時(shí)程抑制誘導(dǎo)沒(méi)有明顯影響2。短暫腦缺血后大鼠海馬CA1區(qū)LTP的群體峰電位中高度及

4、興奮性突觸后電位的斜率及LTP發(fā)生率均出現(xiàn)明顯降低。腦缺血再灌注后海馬CA1區(qū)的興奮性和反應(yīng)性明顯降低，LTP的誘導(dǎo)機(jī)制發(fā)生障礙3。缺氧缺血激活NMDA受體，使Ca2+內(nèi)流，激活了Ca2+依賴性核酸內(nèi)切酶，使染色體DNA斷裂成180200 bp的寡核苷酸小體，出現(xiàn)凋亡梯形4，而加重腦損傷。2 腦缺血后海馬CA1區(qū)突觸的改變實(shí)驗(yàn)證實(shí)5海馬CA1區(qū)突觸前的變化先于CA1區(qū)的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，神經(jīng)細(xì)胞在受到各種有害因子損傷后，其軸突在失去靶器官后會(huì)出現(xiàn)軸突的出芽和形成許多側(cè)枝，使突觸前囊泡的數(shù)量增加，其軸突前膜的功能也代償性增加。全腦或前腦短暫的缺血導(dǎo)致選擇性遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。主要表現(xiàn)為海馬CA1區(qū)

5、錐體神經(jīng)元的死亡和認(rèn)知功能的喪失。全腦缺血再灌注后，海馬CA1及齒狀回神經(jīng)元內(nèi)19S蛋白酶體的變化影響了神經(jīng)元內(nèi)蛋白的降解，是導(dǎo)致缺血后神經(jīng)元死亡的一個(gè)因素6。星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞的相互作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、可塑性及神經(jīng)信息傳遞有相當(dāng)大的作用，在維持神經(jīng)細(xì)胞離子平衡中起重要的作用。膠原纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞的一種重要骨架蛋白，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記物。腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達(dá)增強(qiáng)，缺血缺氧損傷激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其進(jìn)入新的細(xì)胞周期，出現(xiàn)細(xì)胞的增殖反應(yīng)7。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺血神經(jīng)元的作用是雙相的，星形膠質(zhì)細(xì)胞一方面對(duì)神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用，有利于損傷的修復(fù)

6、，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子促進(jìn)損傷后的膽堿能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元軸突出芽和突觸重建8，星形膠質(zhì)細(xì)胞還在神經(jīng)的可塑性上起重要作用，包括支持突觸出芽、形成新的多突觸連接，維持現(xiàn)存的神經(jīng)元回路等。星形膠質(zhì)細(xì)胞還提供缺氧突觸的功能恢復(fù)所必需的能量底物9。但另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放毒性細(xì)胞因子，加重神經(jīng)元的損害，具有毒性作用10。3 白藜蘆醇苷對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)機(jī)制白藜蘆醇苷（polydatin，PD）是一種天然活性物質(zhì)，是多酚類物質(zhì)，是中藥虎杖的有效成分。具有顯著的抗氧化、抗自由基作用，因而具有多種生物學(xué)作用，包括抗腫瘤、心血管保護(hù)、植物雌激素、防治骨質(zhì)疏松及對(duì)肝臟的保護(hù)作用等，PD還

7、具有保護(hù)神經(jīng)、抗炎、鎮(zhèn)咳平喘、改善微循環(huán)和對(duì)休克的治療作用11。其腦損傷保護(hù)機(jī)制尚不清楚，可能與以下有關(guān)：3.1 鈣拮抗劑作用細(xì)胞內(nèi)的鈣離子的穩(wěn)定性被破壞是圍產(chǎn)期缺氧性腦損傷的主要原因。缺氧缺血后神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)過(guò)度的Ca2+積聚是細(xì)胞死亡的最后通路，白藜蘆醇苷能影響NMDA受體的功能，快速抑制谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)Ca2+的升高，對(duì)海馬區(qū)具有保護(hù)作用12。3.2 抗自由基作用腦組織的缺氧缺血使機(jī)體的抗氧化酶活性降低，再灌注后，通過(guò)一系列的氧化反應(yīng)，引起產(chǎn)生具有高反應(yīng)活性的氧自由基，這些物質(zhì)極易與生物膜的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致膜脂質(zhì)雙分子層破壞，膜上的酶功能受損，產(chǎn)生

8、腦的功能障礙。PD能不同程度降低腦組織的過(guò)氧化脂質(zhì)的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPX）活性，降低丙二醛（MDA）及腦的含水量，減輕自由基對(duì)腦組織的損害，對(duì)缺氧的腦組織有保護(hù)作用13。3.3 與一氧化氮合成酶有關(guān)一氧化氮（NO）在腦缺氧缺血再灌注損傷中具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性兩種傾向。過(guò)量NO的有害作用在于高濃度的NO具有細(xì)胞毒性作用，并介導(dǎo)NMDA受體和谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性而使神經(jīng)元損害。目前認(rèn)為腦缺血時(shí)興奮性氨基酸從突觸前膜釋放，作用于突觸后膜上的NMDA受體，使膜上的鈣通道開(kāi)放促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，當(dāng)Ca2+積聚到一定程度的時(shí)候便激活一氧化

9、氮合酶（NOS）引起NO合成增加。應(yīng)用NOS抑制劑和氧自由基清除劑可降低腦缺血性損傷的程度。黃斌14在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)在腦缺血后大鼠的腦組織中NOS的活性明顯增高，白藜蘆醇苷有降低缺血性腦組織中NOS活性的趨勢(shì)，但結(jié)果尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.4 激活A(yù)TP敏感鉀通道（KATP）1983年Noma用膜片鉗首先在心肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)并證實(shí)ATP敏感鉀通道（KATP）的存在，后在胰腺細(xì)胞、腦細(xì)胞、骨骼肌、平滑肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和線粒體內(nèi)膜等部位逐漸發(fā)現(xiàn)了類似的通道，鈣通道將細(xì)胞電活動(dòng)與代謝聯(lián)系在一起，并與激素分泌、血管擴(kuò)張、神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等功能密切相關(guān)。KATP是一類受細(xì)胞內(nèi)ATP濃度調(diào)節(jié)的通

10、道，在生理?xiàng)l件下關(guān)閉，而在缺氧缺血或代謝抑制時(shí)開(kāi)放。ATP敏感鉀通道對(duì)膜電位和血管張力的調(diào)節(jié)也有重要的作用，ATP敏感鉀通道開(kāi)放可使平滑肌細(xì)胞膜超極化，減少鈣通過(guò)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流（VOCS）致血管擴(kuò)張。因此，平滑肌上的ATP敏感鉀通道被認(rèn)為是大量擴(kuò)血管物質(zhì)的共同靶分子，PD可通過(guò)第二信使或直接通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，從細(xì)胞膜胞漿面激活A(yù)TP敏感鉀通道15，推測(cè)白藜蘆醇苷可能是一種KATP激活劑，可減少鈣內(nèi)流，降低腦內(nèi)Ca2+含量，減輕腦水腫，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，緩解細(xì)胞的壞死情況，從多方面顯示了其對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 高 唱， 王景周， 陳曼斌. 骨髓間質(zhì)干細(xì)胞對(duì)血管性

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