心肌聲學(xué)造影的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展(一)

1、心肌聲學(xué)造影的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展(一)    心肌聲學(xué)造影， 亦稱心肌造影超聲心動(dòng)圖(myocardial contrast echocardiography, MCE)， 它是將含有微小氣泡的溶液經(jīng)血管快速注入冠狀動(dòng)脈微循環(huán)而產(chǎn)生心肌超聲造影效應(yīng)的新技術(shù)， 是近年來在冠心病(CAD)的研究領(lǐng)域中發(fā)展最為迅速的課題之一。 心肌聲學(xué)造影劑的特點(diǎn)及分類 理想的超聲造影劑效果是從感興趣區(qū)(ROI)返回的信號(hào)強(qiáng)度大于周圍組織回聲； 而經(jīng)靜脈注射的造影劑應(yīng)能提高血液的回聲強(qiáng)度(或背向散射能力)， 使血管內(nèi)或心腔內(nèi)信號(hào)/噪聲比提高1。 目前應(yīng)用于臨床的造影劑有以下幾類。

2、 1. Albunex： 系美國(guó)Molecular Biosystems公司產(chǎn)， 為5%的人體白蛋白通過機(jī)械振動(dòng)產(chǎn)生， 以白蛋白外膜包裹(空氣)的微泡溶液， 其微泡平均直徑為4 m， 95%的氣泡直徑10 m， 濃度為(35)×108個(gè)/ml， 血中半衰期1分鐘， 對(duì)人體無不良反應(yīng)， 經(jīng)靜脈注射后至少63%的氣泡能順利通過肺循環(huán)進(jìn)入左室。 FSO 69是Albunex的改良型， 亦為人體白蛋白膜包裹的微泡溶液， 但微泡內(nèi)氣體為全氟丙烷(C3F8)， 微泡直徑3.65.4 m， 濃度為9.0×108個(gè)/ml， 靜脈注射后心肌迅速顯影且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)， 但有聲衰減現(xiàn)象1。 2.

3、Aerosmes(MRX-115)： 由ImaRx Pharmaceutical公司產(chǎn)， 系采用脂質(zhì)微粒制成類似于細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層包裹氟化碳?xì)怏w的微泡， 包膜厚度約0.22 m， 直徑810 m， 靜脈注射后能清晰顯示灌注缺損區(qū)， 但有副作用及聲衰減現(xiàn)象2。 3. AF系列(AFO145、 AFO146等)： 由Alliance公司產(chǎn)， 采用氯化鈉和碳酸鹽穩(wěn)定表面活化劑與全氟已烷(C6F14)混合而制成粉狀， 應(yīng)用時(shí)加入無菌生理鹽水制成20 mg/ml液體3。 AFO145直徑6 m， 濃度5.0×108個(gè)/ml， 所用劑量0.52.0 ml， AFO146劑量為0.51.5 m

4、l。 靜注后顯影效果好， 安全可靠， 無明顯聲衰減4。 4. Echogen(QW3600)： 由Sonus公司產(chǎn)的混懸液， 內(nèi)含2.2%12-氟戊烷(C5F12)微滴， 直徑0.2 m， 濃度1.0×109個(gè)/ml。 靜脈注射后在體溫條件下， 微滴迅速霧化膨脹生成23 m的氟戊烷氣體微泡； 心肌顯影清晰而持久， 無明顯的聲衰減現(xiàn)象5。 QW7437在上述基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)， 從而降低了氣泡的血管壁粘滯性和融合性， 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示靜脈注射后微泡在微循環(huán)中存在的時(shí)間超過5分鐘， 99.5%的微泡不粘滯于血管壁， 表明該造影劑具有心肌顯影時(shí)間長(zhǎng)的應(yīng)用潛力。 5. Quantison及Quan

5、tison depot： 均為Andaris公司產(chǎn)的外膜以變性白蛋白構(gòu)成的微氣泡。 Quantison的直徑35 m， 濃度為1.5×109個(gè)/ml； Quantison depot的平均直徑為3.2 m， 濃度為10×109/ml， 其心肌顯影效果較好1。 6. BRI： 為Bracco公司產(chǎn)的脂類外膜包裹的六氟化硫(H2SF6)微泡， 平均直徑為2.5 m， 濃度為0.2×109個(gè)/ml， pH值為6.06.5， 滲透壓為290 mOsmol/kg， 最適合于35 MHz探頭頻率成像。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明可使心肌二維顯影6。 7. PESDA：是含有氟化碳?xì)怏w的聲振

6、右旋糖酐白蛋白制劑。 微泡直徑46 m， 濃度為1.3×109個(gè)/ml。 臨床應(yīng)用無副作用， 但后方聲衰減現(xiàn)象較顯著1。 我國(guó)學(xué)者謝峰等研制的FX430和FX530與PESDA相類似， 但氣體成份不同， 靜脈注射后能產(chǎn)生可靠的心肌顯影， 有劑量依賴性， 即較大的劑量能產(chǎn)生較強(qiáng)的心肌對(duì)比作用7。 8. AIP201： 系美國(guó)Andaris公司新近推出的造影劑， 微泡直徑為10 m， 濃度為1.5×107個(gè)/ml， 注射途徑是直接將造影劑注入左房， 能清晰顯示心肌灌注情況8。 9. NC100100： 由挪威Nycomed公司生產(chǎn)的另一種氟碳?xì)怏w類造影劑， 經(jīng)靜脈注射后由于具有

7、心腔內(nèi)不產(chǎn)生聲影的特點(diǎn)而能夠清晰地觀察左室后壁， 但有關(guān)造影劑的詳盡成份尚未報(bào)道9。 MCE的技術(shù)關(guān)鍵及研究進(jìn)展 通常由靜脈注射的造影劑， 沿途經(jīng)血液的稀釋、 血管壁的粘附、 肺組織的儲(chǔ)積、 破壞及氣泡的自行萎陷， 到達(dá)左室時(shí)的密度不到右室的40%； 而進(jìn)入左室的微泡， 僅有4%5%進(jìn)入冠狀動(dòng)脈， 最終隨冠脈循環(huán)灌注到心肌的造影劑更少。 因此， 要獲得高質(zhì)量的心肌造影圖像資料， 所采用的超聲心動(dòng)圖顯示系統(tǒng)， 必須具有高靈敏度、 高動(dòng)態(tài)范圍、 高信號(hào)/噪聲比的優(yōu)點(diǎn)。 圍繞這一中心環(huán)節(jié)， 近年來超聲界進(jìn)行了不懈的努力， 并有許多先進(jìn)的技術(shù)問世。 1. 數(shù)字減影及偽彩色編碼技術(shù)： 將無關(guān)的圖像信號(hào)濾

8、掉， 使心肌的ROI突出易于識(shí)別， 并利用人眼對(duì)彩色圖像的辨別能力強(qiáng)于黑白圖像的特點(diǎn)， 按不同的灰階強(qiáng)度編成各種顏色， 使造影后的心肌灰階強(qiáng)度更易于識(shí)別1。 2. 背向散射積分(integrated back scatter， IBS)成像技術(shù)是采用超聲組織定征技術(shù)背向散射積分分析技術(shù)。 應(yīng)用發(fā)射時(shí)間每次持續(xù)3秒的高頻射束， 沿每條超聲掃描線采取多點(diǎn)取樣， 并將每條IBS的平均功率與參考功率頻譜對(duì)比， 將所得數(shù)據(jù)輸入掃描轉(zhuǎn)換器重建為二維實(shí)時(shí)圖像1。 3. 計(jì)算機(jī)技術(shù)： 能對(duì)聲像圖進(jìn)行數(shù)字化處理， 尤其使圖像對(duì)比增強(qiáng)， 圖像邊緣輪廓清晰， 同屏多幅顯示對(duì)比， 可對(duì)任意形狀區(qū)域作直方圖和直方圖分析

9、曲線， 在任意一座標(biāo)點(diǎn)讀出灰階值， 為圖像分析定量化奠定了基礎(chǔ)。 計(jì)算機(jī)視頻密度分析儀可對(duì)MCE不同區(qū)域結(jié)果進(jìn)行定量分析， 繪制時(shí)間強(qiáng)度曲線可用于計(jì)算心肌產(chǎn)生顯影的時(shí)間、 達(dá)到峰值強(qiáng)度的時(shí)間(t-PI)及峰值強(qiáng)度(PI)、 峰值強(qiáng)度減半時(shí)間(D1/2)、曲線下面積、 曲線上升及下降速率等， 能全面客觀地反映心肌血流儲(chǔ)備情況， 分析病變部位的“無再灌注(no-reflow)”或“低再灌注(low-reflow)”現(xiàn)象。 4. 二次諧波成像(second harmonic imaging， SHI)技術(shù)： MCE所用微泡造影劑具有較強(qiáng)的非線性散射特點(diǎn)。 靜脈注射的造影劑進(jìn)入心肌后， 如探頭發(fā)射頻率

10、為2.5 MHz， 則心肌組織對(duì)該頻率超聲的回波仍為2.5 MH z， 而冠狀動(dòng)脈內(nèi)的微泡不僅有與發(fā)射頻率相同的2.5 MHz的基波(fundamental wave)， 并能產(chǎn)生頻率增加二倍的5.0 MHz回波， 即二次諧波。 理論上推算微泡造影劑產(chǎn)生的二次諧波回聲信號(hào)較其他組織增強(qiáng)1000倍以上。 SHI正是利用微泡的這種特性， 在接收回波時(shí)有意抑制基波， 重點(diǎn)接收兩倍于發(fā)射頻率的二次諧波背向散射信號(hào)， 故微泡造影劑的回波信號(hào)明顯增強(qiáng)， 而周圍組織回波微弱， 使心肌灌注正常區(qū)域成像清晰， 而缺血區(qū)成像不明顯。 此外， SHI還可用于聲學(xué)造影后深部冠脈血管遠(yuǎn)端分支的血流分析， 可使小血管多普

11、勒血流顯像， 測(cè)得其低速度血流信號(hào)。 常用的SHI分析方法有直視觀察法及視頻密度分析法1，11。 MCE的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀 1. 估測(cè)冠狀動(dòng)脈阻塞后心肌危險(xiǎn)面積和梗塞面積： 急性冠脈阻塞時(shí)， 該血管供應(yīng)區(qū)的心肌因缺血而發(fā)生壞死的區(qū)域?yàn)樾募∥ｋU(xiǎn)面積， 在MCE上表現(xiàn)為造影劑充盈缺損， 危險(xiǎn)面積大小是梗塞面積大小的重要決定因素； 當(dāng)冠脈阻塞緩解、 血流再灌注后， 造影劑注射于原阻塞冠脈， 在該血管供應(yīng)區(qū)所出現(xiàn)的造影劑充盈缺損區(qū)為梗塞面積。 有學(xué)者在結(jié)扎犬冠脈后， 于再灌注前后靜脈注射Echogen和放射微球， 發(fā)現(xiàn)再灌注前心肌充盈缺損面積與放射微球缺損面積(危險(xiǎn)面積)一致， 而再灌注后仍無造影劑充盈的

12、面積(梗塞面積)也一致。 2. 評(píng)價(jià)慢性冠狀動(dòng)脈疾?。?MCE不僅能通過放射性元素標(biāo)記的微泡測(cè)量血流， 而且可用微泡峰值強(qiáng)度估測(cè)血流容積， 與負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)合， 可早期發(fā)現(xiàn)冠脈病變1。 MCE所采用的微泡是一種運(yùn)行于血管內(nèi)的示蹤劑， 所以在不同血管床的相應(yīng)濃度能客觀反映其血流容積并判斷血管的狹窄程度及心肌血供不足的范圍， 達(dá)到診斷冠心病的目的。 3. 測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備： MCE已在臨床成功地應(yīng)用于冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)的測(cè)定， 與冠脈內(nèi)多普勒比較兩者有良好的相關(guān)性。 當(dāng)CFR能力正常時(shí)心肌灰階值增加40%100%， CFR能力下降時(shí)， 灰階值增加減小， 甚至更低； 且可結(jié)合藥物負(fù)荷試驗(yàn)(潘生丁

13、、 多巴酚丁胺、 腺苷等)觀察CFR能力12。 4. 評(píng)價(jià)心肌存活性： 微血管的密度和心肌收縮功能可反映心肌存活性， 而MCE的峰值強(qiáng)度恰恰反映血管密度， 有研究表明在陳舊性前壁心肌梗塞病人， PI比值(前壁心肌PI值/后壁心肌PI值)與前壁收縮功能密切相關(guān)。 AMI后微血管的開放是心肌存活的指征； 再灌注后心肌血流灌注缺乏或減少， 則表明心肌活性降低或無心肌存活13。 5. 估測(cè)側(cè)支循環(huán)血流狀態(tài)： 對(duì)于病變或完全阻塞的血管， MCE可通過相應(yīng)血管支配區(qū)域的灰階強(qiáng)度及心肌不顯影或延時(shí)顯影以及聲學(xué)造影劑心肌排空(wash out)速率來判斷血管阻塞的程度和側(cè)支循環(huán)的大小及范圍。 研究表明MCE能

14、證明與心肌損傷有關(guān)的側(cè)支循環(huán)的存在與否， 用微泡能反映側(cè)支循環(huán)血流量14。 6. 評(píng)價(jià)冠心病的治療效果： MCE可用于急性心肌梗塞、 冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄及陳舊心肌梗塞病人的溶栓、 PTCA、 冠脈搭橋及支架等治療效果的評(píng)價(jià)。 MCE的應(yīng)用新進(jìn)展 1. 評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能： 研究報(bào)道在吸煙者或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生前的高脂血癥患者已有冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能異常。 而在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生前能發(fā)現(xiàn)其內(nèi)皮細(xì)胞功能異常， 則可去除危險(xiǎn)因素避免冠心病的發(fā)生。 晚近 有研究表明測(cè)定微泡的血管粘附性可判定冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管損傷程度； 盡管血管的微泡粘附性較大的區(qū)域經(jīng)常規(guī)病理組織學(xué)檢查無特殊變化， 但在電子顯

15、微鏡下確定有超微結(jié)構(gòu)的改變， 從而支持MCE研究冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的觀點(diǎn)是正確的15。 2. 特殊靶顯像： MCE所采用的微泡可用于血管的特殊病理?xiàng)l件如血栓的影像檢查。 將微泡殼膜植入血栓抗體成份， 造影劑進(jìn)入血循環(huán)， 其微泡可附著在血栓上， 并在血管床內(nèi)出現(xiàn)靶區(qū)強(qiáng)回聲， 則有助于局部深靜脈和小動(dòng)脈血栓的檢出。 此原理還用于內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白的異常表達(dá)如惡性腫瘤、 早期動(dòng)脈粥樣硬化、 血管損傷以及與感染有關(guān)的血管病變的評(píng)價(jià)16。 3. 局部藥物和基因的傳遞： 由于MCE造影劑的微泡能被入射超聲所破壞， 故微泡可用來作為局部藥物和基因傳遞的載體。 微泡的破壞僅發(fā)生在能被超聲所直接誘導(dǎo)發(fā)揮系統(tǒng)藥物(如

16、化療制劑)作用的特殊部位； 而被破壞的微泡仍能在血栓部位保持少量溶栓蛋白基因， 促使血栓溶解而無系統(tǒng)出血現(xiàn)象2。 MCE是一種很有前途的診斷冠心病的影像技術(shù)， 具有實(shí)時(shí)、 微創(chuàng)、 價(jià)廉、 床邊應(yīng)用及可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)。 盡管有一定的局限性， 如微泡造影劑產(chǎn)生的聲影， 影響后壁心肌灌注的評(píng)價(jià)以及目前尚沒有一種滿意的、 標(biāo)準(zhǔn)化的無毒副反應(yīng)的經(jīng)靜脈心肌顯影的造影劑等， 相信隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展， 經(jīng)靜脈心肌造影劑的研究不斷深入和超聲顯像儀器功能的日臻完善， MCE的應(yīng)用領(lǐng)域必將更加拓寬， 并趨向于普及。 參考文獻(xiàn) 1Kaul S. Myocardial contrast echocardiograph

17、y. Curr Probl Cardiol, 1997, 22(11):553-635. 2Grauer S, Pantely GA, Xu JP, et al. Aerosomes MRX 115:echocardiographic and hemodynamic charactertics of a new echo contrast agent that produces myocardial opacification after intravenous injection. Circulation, 1994, 90(4):299-305. 3Mulvagh SL, Foley DA

18、, Aeschbacher BC, et al. Second harmonic imaging of an intravenously administered echocardiographic contrast agent:visualization of coronary arteries and measurement of coronary blood flow. J Am Coll Cardiol,1996, 27(5):1519-1526. 4Mulvagh SL, Foley DA, Aeschbacher BC, et al. Second& nbsp;harmon

19、ic imaging of an intravenously administered echocardiographic contrast agent: Visualization of coronary arteries and measurement of coronary blood flow. J Am Coll Cadiol, 1996, 27(5):1519-1526. 5Beppu S, Matsuda H, Shishido T, et al. Prolonged myocardial contrast echocardiography via peripheral veno

20、us adfministration of QW3600 injection (EchoGen):its efficacy and effects. J Am Coc Echo, 1997, 10(1):11-17. 6Schneider M, Arditi M, Barrau MB, et al. BRI:a new ultrasonographic contrast agent based on sulfur hexafluoride-filed microbubbles. Invest Radiol, 1995, 30(8):451-459. 7謝峰， 勒斌， 李澎， 等. 新型聲學(xué)造影

21、劑非損傷性估價(jià)正常心肌血流灌注的實(shí)驗(yàn)研究. 中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志， 1996， 12(1)：1-5. 8Linka A, Ates G, Wei K, et al. Redistribution after reperfusion:a novel property of IP201, a new deposit microbubble, clinical implication. Circulation, 1997, 96(8):-11-16. 9Jucquois I, Nihoyannopoulos P, DHondt AM, et al. Detection echocardiography

22、with NC100100 and transient response second hamonic imaging in patients with previous myocardial infarction:comparison with Ec99m MIBI single photon emission computed tomography. Circulation, 1997, 96(8):-31-37. 10Bums PN. Harmonic&nbs p;imaging with ultrasound contrast agents. Clin Radiol, 1996

23、, 51(supp1):50-60. 11Percher H, Dupouy P, Duval Moulin AM, et al. Improvement of subendocardial myocardial perfusion after percutanueous transluminal coronary angioplasty. A myocardial contrast echocardiography study with correlation between myocardial contrast reserve and Doppler coronary resve. Circulation, 1995, 91:1491. 12Camarano G, Kagosta M, Gimple LW, et al. Identification of viable myocardium with contrast echocardiography in patients with