中藥注射劑不良反應探討及其對策

1、中藥注射劑不良反應探討及其對策    【摘要】   目的了解中藥注射劑不良反應發(fā)生的原因。方法查閱近年來 中國 醫(yī)藥學期刊中中藥注射劑不良反應的報道，整理分析。結果引起中藥注射劑不良反應的主要原因為中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定、質(zhì)量標準不完善、制備工藝不合理、臨床使用不規(guī)范、患者個體差異等。結論應加強中藥注射劑研發(fā)管理，加強中藥注射劑臨床合理應用，建立中藥注射劑上市后再評價制度，以減少中藥注射劑不良反應的發(fā)生。 【關鍵詞】   中藥注射劑; 不良反應; 原因; 對策中藥注射劑是指在中醫(yī)藥理論指導下，采用 現(xiàn)代 科學 技術與方法，從中藥、天

2、然藥物的單方或復方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)(包括肌肉、穴位、皮內(nèi)、皮下、靜脈以及其他組織或器官)的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無菌粉末或濃縮液。中藥注射劑作為獨創(chuàng)的新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點，能較好地發(fā)揮利用中藥 治療 急重癥的作用，在某些方面其療效甚至超過西藥，故臨床應用日趨廣泛，出現(xiàn)的不良反應報告也逐漸增多。2004年，葛根素注射液引起溶血現(xiàn)象，被立即修訂說明書。2005年，蓮必治注射液、穿琥寧注射液等品種因嚴重不良反應被修改藥品說明書。2006-06，國家藥品不良反應監(jiān)測中心共接到魚腥草注射液不良反應報告5488例，嚴重藥品不良反應258例，死亡44人，魚腥草注射

3、液被暫停銷售使用。2008-10-08，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出緊急通知，要求暫停銷售、使用標示為黑龍江省完達山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液。2008-10-19，衛(wèi)生部召開緊急電視電話會議，通報陜西省延安市志丹縣人民 醫(yī)院 使用山西太行藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的茵梔黃注射液后，有4名新生兒發(fā)生不良反應，其中1名出生9 d的新生兒死亡，衛(wèi)生部要求各地立即停止該批號茵梔黃注射液的臨床應用。從魚腥草注射液到刺五加注射液，再到茵梔黃注射液，中藥注射劑近年來問題頻出，遭到了前所未有的質(zhì)疑，中藥注射劑究竟該何去何從?筆者認為，我們不能簡單的否定或肯定，中藥注射劑的 發(fā)展 不能因噎廢食，我們應該采取積極

4、的態(tài)度，科學嚴謹?shù)貋韺Υ瑢ζ涑霈F(xiàn)的問題應該理智、客觀地做全面分析，實事求是地研究原因，并采取有針對性的措施加以解決。 1 引起中藥注射劑不良反應原因 1.1 中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定中藥材質(zhì)量受產(chǎn)地、采收季節(jié)、土質(zhì)、氣候等種植條件的影響，不同基源的同一藥材成分差別就更大。中藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，不同生產(chǎn)廠家及不同生產(chǎn)工藝制成的中藥注射劑，其純度不同。有的中藥材中雜質(zhì)(如丹參中的鞣質(zhì))與有效成分的化學結構及特性極為相近，生產(chǎn)過程中不易分離，也是導致不良反應的重要原因。故在用藥時，盡量使用同一廠家、同一批號的藥品。選擇質(zhì)量和信譽好的廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品是降低藥物不良反應發(fā)生率的基本保證。1.2 中藥注射

5、劑組方復雜，藥味眾多，成分復雜中藥注射劑含有生物堿、內(nèi)酯、木脂素、萜類、鞣質(zhì)、多肽、蛋白質(zhì)和色素等多種成分，有的本身還是致敏物質(zhì)(如鞣質(zhì)和蛋白質(zhì)) 。對那些過敏性體質(zhì)的患者來說，中藥注射劑的成分越多就越易引起不良反應。當前已列入國家標準的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥，屬于復方制劑有50種(48.57%)，其中原料藥3味以上的(含3味，下同)的34種(31.12%)，超過5味的16種，超過7味的6種，有的多達12味(如清熱解毒注射液)。一味中藥已含數(shù)十種成分，藥味越多研究難度越大，工藝越復雜，也越容易出現(xiàn)不良反應。再從組成藥味品種看，在59種單味注射劑所涉及的51種原料藥中，非藥典法

6、定品種占37.24%，多達19種。有的復方注射劑6味原料藥中就有4味藥屬于非藥典法定品種。非藥典法定品種往往缺乏質(zhì)量標準，基礎研究資料積累較少，制備注射劑難度更大。難溶性的礦物質(zhì)(如石膏、赤石脂、明礬)、富含異種蛋白的動物藥(如干蟾皮、蟾蜍、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龍、鹿茸、熊膽、羚羊角、水牛角、珍珠)、樹脂樹膠類藥物(如乳香、沒藥)是否適合選為注射劑原料也是一個待商榷的問題。1.3 中藥注射劑質(zhì)量標準不完善1993年以前，我國對中藥注射劑沒有明確的技術指導原則，在此前研制的七十多種注射劑中，有9種以蘆丁為標準品測定總黃酮成分，而相應的品種中都不含蘆丁;8個品種無含量測定項目;5個品種僅規(guī)定波長下

7、的吸收值;有的品種可測定的含量很低，不足以控制產(chǎn)品的質(zhì)量;還有的品種缺少原料標準。1993年，國家規(guī)定了中藥注射劑研發(fā)的要求，其中一項關鍵規(guī)定是：以凈藥材投料制成的中藥注射液中，可測成分必須達到總固體物的20%(靜脈注射液不低于25%);以有效部位投料制成的中藥注射液中，可測成分必須達到總固體物的70%(靜脈注射液不低于80%)。這些規(guī)定沿用至今。成分復雜的中藥注射液，其他內(nèi)涵不明的物質(zhì)是什么，是否與不良反應有關，目前都不得而知，如清開靈注射液所含藥效成分極為復雜，但只要求做總氮和總黃酮含量測定以及黃芩苷含量 計算 。1.4 中藥注射劑的制備工藝不合理不合理的中藥注射劑的制備工藝可能會使毒性成

8、分增加，引起不良反應。雙黃連注射液有金銀花、黃芩、連翹組成。這3味中藥藥性比較平和，尚未發(fā)現(xiàn)毒性成分。然而其中毒和過敏反應時有發(fā)生，耿麗等1分析了3種不同的制備工藝與雙黃連注射液不良反應的關系。發(fā)現(xiàn)工藝不同，雙黃連注射液中的黃芩苷和漢黃芩苷含量就不同。同時還發(fā)現(xiàn)黃芩苷與過敏反應有關，漢黃芩苷與毒性反應有關。某些中藥注射劑如果在制備過程中未將蛋白質(zhì)和鞣酸完全去除，也易引起不良反應。 1.5 中藥注射劑含有大量微粒中藥注射劑基本上都有顏色的，說明藥液中有中藥顆粒存在，可能小到不被肉眼看見，但絕對對人身體有害。顏色究竟由哪種成分造成，現(xiàn)在還不得而知。以前的國家標準和地方標準中對中藥注射液不要求對不溶

9、性微粒進行檢查(中藥注射液裝量<20 ml)，直至2005年版 中國 藥典(部)才規(guī)定中藥注射劑需進行不溶性微粒的檢查，但2005版藥典僅收載中藥靜脈注射劑4種：止喘靈注射液、燈盞細辛注射液、注射用雙黃連、清開靈注射液。中藥注射劑在臨床應用時也常需與輸液配伍，陳中玉等2發(fā)現(xiàn)，中藥注射液與輸液配伍后發(fā)生微粒的變化，配伍后不同粒徑的微粒有倍增現(xiàn)象，倍增程度與微粒粒徑及所配伍輸液品種不同而不同。李新旺3所做的研究也報告了相同結論。輸液中的不溶性微粒侵入機體能引起肉芽腫和肺氣腫，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部組織血栓和壞死，造成過敏反應、熱原反應及腫瘤樣反應，具有很大的危害性。1.6 中藥注射劑

10、使用不規(guī)范辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，中藥注射劑大部分為西醫(yī)所用，使用中往往不是辨證施治而是“辨病施治”，例如清開靈注射液本應用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，易引起 ADR。雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜脈滴注屬錯用。中藥注射劑與其他藥物合用，特別是多藥合用往往導致ADR發(fā)生率上升。據(jù)王玉榮等4報道，100例中藥注射劑ADR中合并用藥占55%。中藥注射劑與輸液、其他中藥注射劑、西藥注射劑混合后，可改變其有效成分，或使雜質(zhì)析出，或改變不溶性微粒的含量。中藥注射劑說明書中，關于藥理、毒理、藥動學的資料較少，臨床使用的禁忌癥、注意事項、不良反應資料不全或不詳細，只是簡單的一提，

11、甚至空缺。嚴格地說這樣的藥品說明書是不合格的，不能很好指導臨床醫(yī)師用藥。朱立勤等5對中藥注射劑不良反應發(fā)生的原因采用Logistic回歸進行多因素分析，得出主要原因分別為給藥劑量過大、聯(lián)合用藥、輸液距配液時間過長、用藥前沒有進行肝腎功能檢查、適應證不合理、說明書中用法用量說明不詳細、沒有藥理作用的說明。1.7 患者個體的差異性過敏反應的發(fā)生，個體之間差異很大，有些過敏體質(zhì)的人，會對很多抗原物質(zhì)產(chǎn)生過敏。因而過敏反應發(fā)生與否，機體的反應性起著決定性作用。 2 減少中藥注射劑不良反應對策 2.1 加強中藥注射劑研發(fā)管理中藥注射劑在立題時一定要明確開發(fā)的目的，對利弊進行充分權衡。研發(fā)工作應遵循藥監(jiān)局

12、發(fā)布的關于加強中藥注射劑注冊管理有關事宜的通知的要求開展。劑型選擇要有充分的合理性，如果口服制劑或其他劑型能達到很好的療效，就不必制成注射劑。物質(zhì)基礎應基本清楚，質(zhì)量標準應符合國家標準有關安全性檢查的規(guī)定。同時建立藥材和制劑的指紋圖譜標準，建立半成品質(zhì)量標準。制定國家統(tǒng)一的中藥注射劑生產(chǎn)規(guī)范，使中藥注射劑的生產(chǎn)有標準可循。建議采用中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范基地藥材或固定藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量。加大對中藥指紋圖譜的研究和應用力度，通過指紋圖譜的特征性有效鑒別藥材的真?zhèn)蝺?yōu)劣，通過主要特征峰的面積或比例的制定，有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。推行從原料藥到制劑成品的整個過程的質(zhì)量控制和監(jiān)測采用指紋圖譜

13、技術。明確中藥注射劑中的有效成分，完善其質(zhì)量標準，鼓勵應用微孔濾膜、超濾等新技術對其進行提取、精制、分離，減少無效成分和雜質(zhì)，對于增溶劑等輔料的使用應慎重，并應進行相應的研究以減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)ADR的風險。加強中藥注射劑的基礎研究，明確引發(fā)ADR的物質(zhì)，將其在生產(chǎn)過程中除去，并依成品質(zhì)量標準對其作限量檢查。根據(jù)中藥注射劑過敏反應比例高的特點，進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗，并根據(jù)具體藥物的作用特點選擇適宜的過敏試驗方法。將動物致敏實驗列入質(zhì)量標準，從質(zhì)量標準上對已知致敏物質(zhì)作限量檢查，并考核該藥物的穩(wěn)定性與已知致敏物質(zhì)的關系。如果致敏原屬于純度不夠帶進的雜質(zhì)，或是降解、聚合

14、產(chǎn)物，必須從生產(chǎn)工藝上保證除去已知致敏物質(zhì)。2.2 加強中藥注射劑臨床合理應用醫(yī)師使用中藥注射劑應辨證論治，嚴格區(qū)分中醫(yī)藥學中的功能和主治與西藥的藥理作用與適應癥的概念，要嚴格掌握適應證、劑量、禁忌證，療程，根據(jù)患者的病情來合理使用中藥注射劑。對肝腎功能不全患者、老年人、兒童適當減量。用藥前應仔細詢問過敏史、對過敏性體質(zhì)的患者應慎用。臨床使用時嚴格按照藥品說明書中指定的溶媒、藥物濃度配制，按照靜脈給藥的滴速要求給藥，密切觀察用藥反應，特別是開始30 min。盡量減少、避免不必要的聯(lián)合用藥。制定合理的給藥方案，盡量以口服給藥代替注射給藥。使用中藥注射劑過程中應加強防范意識，備好搶救藥品。2.3 建立中藥注射劑上市后再評價制度鑒于目前中藥注射劑出現(xiàn)的諸多問題，我們應該認識到中藥注射劑再評價的重要性和緊迫性，盡快建立中藥注射劑上市后再評價制度，從中藥注射劑的安全性、有效性、處方組成、制備工藝、質(zhì)量標準、功能主治、藥物 經(jīng)濟 學等方面進行再評價，淘汰療效差、安全性不佳的中藥注射劑，以保證臨床使用中藥注射劑的安全性。 【 參考 文獻 】   1 耿 麗. 中藥