無菌制劑制備技術(shù)

1、【教學(xué)標(biāo)準(zhǔn)】掌握安瓿注射劑、輸液劑、粉針劑、滴眼劑的制備工藝流程。掌握安瓿注射劑、輸液劑制備設(shè)備的結(jié)構(gòu)及工作原理。掌握注射劑、輸液劑、粉針劑、滴眼劑的質(zhì)量要求。熟悉粉針劑、滴眼劑制備設(shè)備的結(jié)構(gòu)及工作原理。了解安瓿注射劑、輸液劑、粉針劑、滴眼劑的處方組成、附加劑。粉針劑制備技術(shù)一、概述（一）概念：1.注射劑：俗稱針劑，指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑由藥物、溶劑、附加劑及特制的容器所組成，是臨床應(yīng)用中最廣泛的劑型之一。2.安瓿劑：我國水針劑生產(chǎn)所用的容器都為安瓿，也稱小容量注射劑，指裝量小于50m

2、l的注射劑。（二）注射劑的特點(diǎn)：1藥效迅速、作用可靠2適用于不宜口服給藥的患者3適用于不宜口服的藥物4發(fā)揮局部定位作用5注射給藥不方便且安全性較低（三）注射劑質(zhì)量要求：1無菌 注射劑成品中不得含有任何活的微生物，必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求。2無熱原 無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是供靜脈及脊椎注射的制劑。3可見異物 按2005版中國藥典規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。微粒注入人體后，較大的可堵塞毛細(xì)血管形成血栓，若侵入肺、腦、腎、眼等組織也可形成栓塞，并由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖，形成肉芽腫等危害?？梢姰愇餀z查，不但可保證用藥安全，而且可以發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問題。4安全性 注射劑不應(yīng)引

3、起對(duì)組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以確保安全。5滲透壓 注射劑的滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還要求具有等張性。6pH值 注射劑的pH值要求與血液相等或接近(血液的pH約7.4)，一般控制在49的范圍內(nèi)。7穩(wěn)定性 因注射劑多系水溶液，所以穩(wěn)定性問題比較突出，故要求注射劑具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效。8降壓物質(zhì) 有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全。（四）注射劑常用附加劑1.增溶劑：增加主藥的溶解度配制注射劑時(shí)，對(duì)于溶解度較小，不能滿足臨床要求的藥物，須采用

4、適宜的方法來增加藥物溶解度。增溶劑和助溶劑是常用的增加藥物溶解度的附加劑，同時(shí)也能提高藥液的澄明度。2.抗氧劑：防止主藥的氧化，為延緩和防止藥物氧化變質(zhì)，提高穩(wěn)定性，注射劑中可加入抗氧劑、金屬螯合劑等附加劑。另外，注射液在配液和灌封時(shí)通入惰性氣體以驅(qū)除注射用水和容器空間的氧，可有效防止藥物氧化。3.抑菌劑：抑制微生物生長，為防止污染，多劑量包裝的注射液可加適宜的抑菌劑，加有抑菌劑的注射液，仍應(yīng)用適宜的方法滅菌，靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得加抑菌劑。除另有規(guī)定外，一次注射量超過15ml的注射液，不得加抑菌劑。加有抑菌劑的注射劑，在標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的名稱與濃度。4.pH調(diào)

5、節(jié)劑：調(diào)節(jié)注射液的pH值，可以增加藥物穩(wěn)定性，減少對(duì)機(jī)體的局部刺激性，確保用藥安全。5.滲透壓調(diào)節(jié)劑：調(diào)節(jié)滲透壓。等滲溶液是指與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液是指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則容易產(chǎn)生刺激性。低滲溶液容易造成溶血現(xiàn)象，是不容許的；高滲溶液容易引起紅細(xì)胞萎縮，有形成血栓的可能。6其他：局部止痛劑、助懸劑等。（五） 熱原熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，是一種細(xì)胞內(nèi)毒素，注射后能引起人體致熱反應(yīng)，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物。 1.熱原的特征：耐熱性；過濾性；水溶性；不揮發(fā)性；被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化劑、超聲波破壞。2.

6、熱源的污染途經(jīng)：溶劑；原輔料；容器、用具、管道與設(shè)備；制備過程與生產(chǎn)環(huán)境；輸液器具 3.除去熱原的方法：高溫法；酸堿法；吸附法；離子交換法；凝膠濾過法；反滲透法；超濾法；生產(chǎn)過程避免微生物的污染、繁殖二、安瓿注射劑我國水針劑生產(chǎn)所用的容器都為安瓿，也稱小容量注射劑，指裝量小于50ml的注射劑，通常采用濕熱滅菌法制備。該類注射劑除一般理化性質(zhì)外，無菌、熱原、澄明度、pH值等項(xiàng)目的檢查均應(yīng)符合規(guī)定。生產(chǎn)工藝流程：注射用水安 瓿原 料成 品配制粗慮精濾包裝干燥滅菌洗瓶灌封印字印字燈檢滅菌 100000級(jí)潔凈區(qū) 10000級(jí)潔凈區(qū) 100級(jí)潔凈區(qū)其生產(chǎn)過程包括原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌

7、封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。（一）安瓿的洗滌1安瓿的質(zhì)量要求 安瓿的質(zhì)量與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系密切，安瓿用來灌裝各種性質(zhì)不同的注射液，不僅在制造過程中需經(jīng)高溫滅菌，而且應(yīng)適合在不同環(huán)境下長期儲(chǔ)藏。因此，注射劑玻璃容器應(yīng)達(dá)到以下質(zhì)量要求：應(yīng)無色透明，以利于檢查藥液的可見異物、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性，使之不易冷爆破裂；熔點(diǎn)低，易于熔封；不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；應(yīng)有足夠的物理強(qiáng)度，能耐受熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生的較大壓力差，并能避免在生產(chǎn)、裝運(yùn)和保存過程中可能造成的破損；應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不與注射液發(fā)生物質(zhì)交換。2安瓿的洗滌技術(shù)及設(shè)備（1）安瓿的洗滌方法 安瓿在制造和運(yùn)輸過

8、程中難免受到污染，必須經(jīng)過洗滌方可使用。安瓿的洗滌方法一般有以下幾種：甩水洗滌法：將安瓿經(jīng)噴淋灌水機(jī)灌滿濾凈的純化水，再用甩水機(jī)將水甩出，如此反復(fù)3次。此法由于洗滌質(zhì)量不高，生產(chǎn)中已基本不用。汽水噴射洗滌法：指用濾過的純化水與濾過的壓縮空氣由針頭噴入安瓿內(nèi)交替噴射洗滌，沖洗順序一般為氣水氣水氣。最后一次洗滌用水應(yīng)是經(jīng)過微孔濾膜精濾的注射用水。超聲波洗滌法：利用超聲技術(shù)清洗安瓿是國外制藥工業(yè)近二十年來新發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)。在液體中傳播的超聲波能對(duì)物體表面的污物進(jìn)行清洗。它具有清洗潔凈度高、清洗速度快等特點(diǎn)。特別是對(duì)盲孔和各種幾何狀物體，洗凈效果獨(dú)特。與氣水噴射洗滌法相結(jié)合效果更好。（2）安瓿的

9、洗滌設(shè)備 藥廠生產(chǎn)一般將安瓿洗瓶機(jī)安裝在安瓿干燥滅菌與灌封工序前，組成洗、烘、灌、封聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)流水線。安瓿洗滌常用的設(shè)備有：氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組：該機(jī)組主要由供水系統(tǒng)、壓縮空氣及其過濾系統(tǒng)、洗瓶機(jī)三大部分組成。適用于曲頸安瓿和大規(guī)格安瓿的洗滌，氣水洗滌程序自動(dòng)完成。超聲波安瓿洗瓶機(jī)：該機(jī)主要特點(diǎn)是與氣水噴射聯(lián)用，采用先進(jìn)的超聲波清洗技術(shù)，符合GMP的生產(chǎn)技術(shù)要求，為自動(dòng)電氣控制。利用超聲波清除瓶內(nèi)、外粘附較牢固的物質(zhì)，自動(dòng)完成進(jìn)瓶、超聲波清洗、外洗、內(nèi)洗到出瓶的全套生產(chǎn)過程，清洗效果好。3安瓿洗滌崗位的潔凈度要求安瓿洗瓶操作室潔凈度按10萬級(jí)要求。室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度1826、相對(duì)濕度45

10、65。4安瓿洗滌崗位職責(zé)（1）執(zhí)行洗瓶崗位操作法、安瓿清洗設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、安瓿清洗設(shè)備的清潔保養(yǎng)操作規(guī)程、場地清潔操作規(guī)程等。（2）負(fù)責(zé)洗瓶所用設(shè)備的安全使用及日常保養(yǎng)，防止事故發(fā)生。（3）認(rèn)真檢查洗瓶機(jī)是否清潔干凈，清場狀態(tài)是否符合規(guī)定。（4）按生產(chǎn)指令生產(chǎn)，核對(duì)安瓿的規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)廠、數(shù)量等，保證洗瓶符合工藝要求，質(zhì)量達(dá)到規(guī)定要求。（5）洗瓶過程中不得擅自離崗，監(jiān)控洗瓶機(jī)的正常運(yùn)行，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行排除并上報(bào)。（6）做到崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)、設(shè)備所處狀態(tài)標(biāo)識(shí)、清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)清晰明了、準(zhǔn)確無誤。（7）真實(shí)及時(shí)填好生產(chǎn)記錄，做到字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，不得任意涂改和撕毀，做好交接記錄，順利

11、進(jìn)入下道工序。（8）工作結(jié)束或更換品種時(shí)應(yīng)及時(shí)做好清潔衛(wèi)生并按有關(guān)SOP進(jìn)行清場工作，認(rèn)真填寫相應(yīng)記錄。5安瓿洗滌操作過程（以QCL100立式超聲波洗瓶機(jī)操作過程為例）（1）啟動(dòng)前準(zhǔn)備工作檢查電源是否正常，超聲波發(fā)生器是否完好，整機(jī)外罩是否罩好。檢查各潤滑點(diǎn)的潤滑狀況。檢查氣、水管路、電路連接是否完好，過濾器罩及各管路接頭是否緊牢。 打開新鮮水入槽閥門，給清洗槽注水，清洗槽注滿水后，水將自動(dòng)溢入儲(chǔ)水槽內(nèi)。儲(chǔ)水槽水滿后，關(guān)閉新鮮水入槽閥門。檢查各儀器儀表是否顯示正常，各控制點(diǎn)是否可靠。（2）正常啟動(dòng)打開電器箱后端主開關(guān)，主電源接通。在操作畫面上啟動(dòng)加熱按鈕，水箱自動(dòng)加熱，并將水溫恒定在5060。

12、打開新鮮水控制閥門，將壓力調(diào)到0.2MPa。打開壓縮空氣控制閥門，將壓力調(diào)到0.2MPa。在操作畫面上啟動(dòng)水泵，同時(shí)將循環(huán)水過濾罩內(nèi)的空氣排盡。水泵啟動(dòng)時(shí)儲(chǔ)水槽內(nèi)水位會(huì)下降，這時(shí)應(yīng)打開新鮮水入槽閥門，將水槽注滿水。打開循環(huán)水控制閥，將壓力調(diào)到0.2MPa。打開噴淋水控制閥，將壓力調(diào)到0.05MPa（以能將空瓶注滿水為準(zhǔn)）。在操作畫面上啟動(dòng)超聲波，啟動(dòng)輸瓶網(wǎng)帶。將速度調(diào)節(jié)旋鈕調(diào)節(jié)至最小；主機(jī)運(yùn)行方式選擇“自動(dòng)”； 在操作畫面上開啟“主機(jī)啟動(dòng)”按鍵，主電機(jī)處于運(yùn)行狀態(tài)。慢慢將速度調(diào)到與安瓿規(guī)格相適應(yīng)的位置。（3）機(jī)器走空如果要將機(jī)器上所有容器走空，可將選擇開關(guān)調(diào)到“手動(dòng)”位，在手動(dòng)狀態(tài)下完成。但為

13、保證容器清洗的潔凈度，應(yīng)保持所有的清洗條件不變。（4）停機(jī)按下主機(jī)停機(jī)按鍵，主機(jī)停止運(yùn)行。在操作畫面上輕觸加熱停止按鍵，水箱停止加熱。在操作畫面上依次關(guān)閉水泵、超聲波、輸瓶網(wǎng)帶。關(guān)閉壓縮空氣供給閥；關(guān)閉新鮮水供給閥。關(guān)閉主電源開關(guān)，電源信號(hào)燈熄滅。拉起清洗槽溢水插管，清洗槽內(nèi)水排空；拉起儲(chǔ)水箱溢排管，儲(chǔ)水箱水排空。用水將清洗槽沖洗干凈。清洗儲(chǔ)水箱內(nèi)過濾網(wǎng)，必要時(shí)清洗過濾器內(nèi)的濾芯。將機(jī)器外部的污跡水擦干凈。（5）清潔保養(yǎng)機(jī)器拆除清洗槽上的玻璃護(hù)罩。拉出儲(chǔ)水箱溢排管，拉出清洗槽內(nèi)溢水管，將槽內(nèi)所有水放盡。按由上往下的原則將機(jī)器內(nèi)剩余的容器及玻璃渣清除干凈。應(yīng)仔細(xì)清除進(jìn)瓶盤、絞龍及提升輪、沖洗槽、

14、出瓶輪等地方的玻璃渣及塵物。拿開循環(huán)水儲(chǔ)水槽蓋板，端出網(wǎng)孔板，將儲(chǔ)水槽清洗干凈。轉(zhuǎn)動(dòng)儲(chǔ)水槽內(nèi)的過濾器并將其拔出，將過濾器刷洗干凈。檢查過濾器上O型圈無損壞，插座上無玻璃渣后，將其插回原處。放回網(wǎng)孔板、蓋板。將儲(chǔ)水箱溢排管、溢水管放回插孔中。復(fù)位所有的護(hù)罩。如管路滲漏，應(yīng)更換已損壞的管路及密封圈。根據(jù)需要清洗與更換過濾芯。定期對(duì)各運(yùn)動(dòng)部件進(jìn)行潤滑保養(yǎng)。（二）安瓿的干燥滅菌1安瓿干燥滅菌崗位的潔凈度要求安瓿干燥滅菌操作室潔凈度按10萬級(jí)要求，滅菌后的安瓿在1萬級(jí)潔凈度下保存。室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度1826、相對(duì)濕度4565。2安瓿干燥滅菌常用的設(shè)備安瓿的干燥與滅菌常用的設(shè)備有兩大類：一類是間歇式

15、干熱滅菌設(shè)備，即烘箱；另一類是連續(xù)式干熱滅菌設(shè)備，即隧道式烘箱。大生產(chǎn)中采用隧道式烘箱，隧道式烘箱也有兩種形式，一種是電熱層流干熱滅菌烘箱；另一類是遠(yuǎn)紅外線加熱滅菌烘箱。兩種隧道式烘箱都是整個(gè)輸送隧道在密封系統(tǒng)內(nèi)，有100級(jí)層流凈化空氣保護(hù)不受污染。分為三個(gè)區(qū)，分別完成預(yù)熱、高溫滅菌和冷卻過程，冷卻后溫度接近室溫，以便下道工序進(jìn)行灌裝封口。它們前端可與洗瓶機(jī)相連，后端可設(shè)在1萬級(jí)潔凈區(qū)與灌封機(jī)相連，組成聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線。3安瓿干燥滅菌崗位職責(zé)（1）執(zhí)行安瓿干燥滅菌崗位操作法、安瓿干燥滅菌設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、安瓿干燥滅菌設(shè)備的清潔保養(yǎng)操作規(guī)程、場地清潔操作規(guī)程等。（2）負(fù)責(zé)安瓿干燥滅菌所用設(shè)備的安全使用

16、及日常保養(yǎng)，防止事故發(fā)生。（3）認(rèn)真檢查安瓿干燥滅菌機(jī)是否清潔干凈，清場狀態(tài)是否符合規(guī)定。（4）按生產(chǎn)指令生產(chǎn)，保證安瓿干燥、滅菌、冷卻符合工藝要求，質(zhì)量達(dá)到規(guī)定要求。（5）安瓿干燥滅菌過程中不得擅自離崗，監(jiān)控安瓿干燥滅菌機(jī)的正常運(yùn)行，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行排除并上報(bào)。（6）做到崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)、設(shè)備所處狀態(tài)標(biāo)識(shí)、清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)清晰明了、準(zhǔn)確無誤。（7）真實(shí)及時(shí)填好生產(chǎn)記錄，做到字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，不得任意涂改和撕毀，做好交接記錄，順利進(jìn)入下道工序。（8）工作結(jié)束或更換品種時(shí)應(yīng)及時(shí)做好清潔衛(wèi)生并按有關(guān) SOP 進(jìn)行清場工作，認(rèn)真填寫相應(yīng)記錄。4安瓿干燥滅菌操作過程（以ASZ620/38滅菌干

17、燥機(jī)為例）（1）開機(jī)前準(zhǔn)備檢查主機(jī)電源是否正常。檢查各潤滑點(diǎn)的潤滑情況。檢查所有必須的安全裝置是否有效。（2）操作過程打開電源開關(guān)，“電源指示”信號(hào)燈亮電源開關(guān)柜風(fēng)扇運(yùn)轉(zhuǎn)正常。輕觸“溫度設(shè)定”按鍵，進(jìn)入溫度設(shè)定畫面，設(shè)定烘干滅菌溫度。（注：滅菌干燥機(jī)內(nèi)各層流風(fēng)機(jī)在溫度低于設(shè)定溫度以下時(shí)能自動(dòng)停機(jī)，調(diào)好后可固定，不必經(jīng)常調(diào)整。）輕觸“操作畫面”按鍵，進(jìn)入操作畫面，啟動(dòng)“日間工作”按鈕，各層流風(fēng)機(jī)開始運(yùn)轉(zhuǎn)，加熱管開始加熱。檢查電熱管加熱情況，轉(zhuǎn)動(dòng)“電源開關(guān)”，觀察“電流指示”表電流情況。（注：順時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)電流開關(guān)，前三擋為每一相的電流測試，觀察三擋電流是否相等，如果不相等，說明電熱管有的已經(jīng)損壞，需

18、重新更換。）將走帶控制選擇“自動(dòng)”方式。（注：可與清洗機(jī)動(dòng)作匹配，由清洗機(jī)清洗干凈的空安瓿進(jìn)入干燥機(jī)，每進(jìn)入一排安瓿，可推動(dòng)限位彈片動(dòng)作一次，從而使接近開關(guān)接通，啟動(dòng)減速電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，輸送網(wǎng)帶載著安瓿移動(dòng)。）輕觸“日間啟動(dòng)”按鍵后，整個(gè)干燥機(jī)處于自動(dòng)狀態(tài)，溫度自我調(diào)節(jié)到設(shè)定溫度值，誤差為5。電機(jī)過載，風(fēng)壓過高，風(fēng)門沒打開，立刻會(huì)彈出報(bào)警畫面，并停止加熱。按下“夜間啟動(dòng)”按鍵后，輸送帶電機(jī)停止，加熱停止，“前層流電機(jī)”、“熱風(fēng)電機(jī)”、“后層流電機(jī)”、“補(bǔ)風(fēng)電機(jī)”、“排風(fēng)電機(jī)”信號(hào)指示燈都亮，表示都在運(yùn)行。當(dāng)烘箱溫度低于100，“熱風(fēng)電機(jī)”、“排風(fēng)電機(jī)”停止，其它風(fēng)機(jī)繼續(xù)運(yùn)行，保持烘干隧道內(nèi)部處于層流

19、屏蔽狀態(tài)，以免外部空氣進(jìn)入隧道內(nèi)。（注：一般緊急停機(jī)時(shí)間不宜超過半小時(shí)，以免高溫高效過濾器因烘箱內(nèi)熱量不能及時(shí)排出，使得溫度過高，損壞過濾器。）空車運(yùn)行，檢查所有電機(jī)是否運(yùn)轉(zhuǎn)，有無異常響聲。測量風(fēng)速和風(fēng)壓，中間烘箱風(fēng)速0.60.8m/s，進(jìn)出口層流風(fēng)機(jī)風(fēng)速0.450.65m/s。（注：不同的區(qū)域應(yīng)保證有一定的正壓差，要求如下：無菌區(qū)冷卻段滅菌段預(yù)熱段清洗間。）安瓿進(jìn)入干燥機(jī)時(shí)，將鏈條放置在清洗機(jī)的出料嘴的軌道上，擋住清洗機(jī)的出料嘴，以便安瓿洗完后在前面扶住瓶身進(jìn)入輸送網(wǎng)帶上。安瓿排列聚集到一定程度后形成一定的壓力，使限位彈片作用，從而接通接近開關(guān)，驅(qū)動(dòng)減速電機(jī)開動(dòng)，輸送網(wǎng)帶同時(shí)前移。（輸送網(wǎng)帶

20、的移動(dòng)是隨清洗機(jī)的間斷輸送安瓿，從而也間斷行進(jìn)。）清洗機(jī)停機(jī)后，在電源柜控制面板上輕觸“手動(dòng)走帶”后，可以不斷推動(dòng)安瓿補(bǔ)充給下道工序的安瓿灌封機(jī)。（3）清潔保養(yǎng)機(jī)器工作結(jié)束后，必須檢查進(jìn)口過濾段的彈片凹形弧內(nèi)是否聚集有很多玻璃碎屑，從而影響彈片彈力，如有，必須進(jìn)行徹底清掃，以使機(jī)器正常穩(wěn)定運(yùn)行。定期清除烘箱背后的碎屑聚集箱及抽屜內(nèi)的玻璃屑。注意檢查并更換初級(jí)過濾器、高效過濾器、管狀加熱元件等。定期保養(yǎng)輸送網(wǎng)帶減速機(jī)構(gòu)。對(duì)機(jī)器定期進(jìn)行潤滑保養(yǎng)。（三）配液與過濾1配液與過濾崗位的潔凈度要求注射劑濃配間潔凈度按10萬級(jí)、稀配間按1萬級(jí)要求，精濾后藥液在1萬級(jí)潔凈度下存放。室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度18

21、26、相對(duì)濕度4565。2配液與過濾常用的技術(shù)及設(shè)備小容量注射劑主要由藥物、溶劑及其他附加劑組成。供注射用的原料和輔料，必須符合中國藥典所規(guī)定的各項(xiàng)檢查與含量要求。某些品種，可另行制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。在大生產(chǎn)前，應(yīng)做小樣試制，檢驗(yàn)合格后方可使用。注射劑所用溶劑必須安全無害，并不得影響療效和質(zhì)量。一般分為水性溶劑和非水性溶劑。水性溶劑最常用的為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液。非水性溶劑常用的為植物油，主要為供注射用大豆油，其質(zhì)量應(yīng)符合“大豆油（供注射用）”標(biāo)準(zhǔn)；其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。注射液配制前，應(yīng)正確計(jì)算原輔料的用量，稱量時(shí)應(yīng)兩人核對(duì)。若在制備過程中(如滅菌后)

22、藥物含量易下降，應(yīng)酌情增加投料量。含結(jié)晶水藥物應(yīng)注意其換算。投料量計(jì)算方法參見第六章。（1）配液 注射液配制方法分為濃配法和稀配法兩種。濃配法指將全部藥物加入部分處方量溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，然后稀釋至所需濃度，此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)。稀配法指將全部藥物加入于全部處方量溶劑中，一次配成所需濃度，再行過濾，此法可用于優(yōu)質(zhì)原料。在配制油性注射液時(shí)，先將注射用油經(jīng)150干熱滅菌12h, 冷卻至適宜溫度(一般在主藥熔點(diǎn)以下2030)，趁熱配制，過濾(一般在60以下)，溫度不宜過低，否則粘度增大，不易過濾。注射劑生產(chǎn)中配制藥物溶液的容器是配液罐,配液罐應(yīng)由化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、耐腐蝕的材料制成，避

23、免污染藥液，目前藥廠多采用不銹鋼配液罐。配液罐在罐體上帶有夾層，罐蓋上裝有攪拌器，頂部一般裝有噴淋裝置便于配液罐的清洗。夾層既可通入蒸汽加熱，提高原輔料在注射用水中的溶解速度；又可通入冷水，吸收藥物溶解熱。攪拌器由電機(jī)經(jīng)減速器帶動(dòng)，轉(zhuǎn)速約20r/min，加速原輔料的擴(kuò)散溶解，并促進(jìn)傳熱防止局部過熱。配液罐分為濃配罐和稀配罐。（2）過濾 注射液過濾一般采用二級(jí)過濾，即先將藥液進(jìn)行預(yù)濾，常用濾器為鈦濾器；再進(jìn)行精濾，常用微孔濾膜（孔徑為0.220.45m）濾器，藥液經(jīng)含量、pH值檢驗(yàn)合格后方可精濾。為確保過濾質(zhì)量，很多藥廠將精濾后的藥液灌裝前再進(jìn)行終端過濾，所用濾器為孔徑0.22m的微孔濾膜濾器。

24、鈦濾器：鈦棒以工業(yè)純鈦粉(純度99.68%)為主要原料經(jīng)高溫?zé)Y(jié)而成。主要特性有：a.化學(xué)穩(wěn)定性好，能耐酸、耐堿，可在較大pH值范圍內(nèi)使用；b.機(jī)械強(qiáng)度大，精度高、易再生、壽命長；c.孔徑分布窄，分離效率高；d.抗微生物能力強(qiáng)，不與微生物發(fā)生作用；e.耐高溫，一般可在300以下正常使用；f.無微粒脫落，不對(duì)藥液形成二次污染。該濾器常用于濃配環(huán)節(jié)中的脫炭過濾以及稀配環(huán)節(jié)中的終端過濾前的保護(hù)過濾。微孔濾膜濾器：微孔濾膜是一種高分子濾膜材料，具有很多的均勻微孔，孔徑從0.02514m不等，其過濾機(jī)理主要是物理過篩作用。微孔濾膜的種類很多，常用的有醋酸纖維濾膜、聚丙烯濾膜、聚四氟乙烯濾膜等。微孔濾膜的

25、優(yōu)點(diǎn)是孔隙率高、過濾速度快、 吸附作用小、不滯留藥液、不影響藥物含量，設(shè)備簡單、拆除方便等；缺點(diǎn)是耐酸、耐堿性能差，對(duì)某些有機(jī)溶劑如丙二醇適應(yīng)性也差，截留的微粒易使濾膜阻塞，影響濾速，故應(yīng)用其他濾器預(yù)濾后，才可使用該濾器過濾。3配液與過濾崗位職責(zé)（參見第六章液體藥劑配液與過濾崗位職責(zé)）4配液與過濾操作過程（1）濃配罐操作過程檢查設(shè)備各部位是否正常，各閥門是否己關(guān)閉，電源是否接通。開啟閥門，根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的用水量，往濃配罐內(nèi)通入定量的注射用水，然后關(guān)閉閥門。旋松入孔蓋緊固螺栓，打開入孔蓋，從入孔處依次投入原輔料，投料完畢關(guān)閉入孔蓋，上緊入孔蓋緊固螺栓(注意含量小又不易溶解的藥物應(yīng)先在適當(dāng)容器內(nèi)

26、溶解后再投入濃配罐)。啟動(dòng)攪拌槳電機(jī)，開始攪拌。檢查電蒸汽發(fā)生器內(nèi)水量是否足夠，如不足應(yīng)添加純化水，然后啟動(dòng)電蒸汽發(fā)生器，待產(chǎn)生蒸汽后打開蒸汽輸送管路閥門，往罐內(nèi)夾層通入蒸汽進(jìn)行加熱，同時(shí)開啟下部疏水閥，使其排出冷凝水(如藥液配制不需加熱，此步驟可省略)。當(dāng)物料達(dá)到相應(yīng)溫度時(shí)，調(diào)節(jié)蒸汽閥門使蒸汽量減少，當(dāng)藥液達(dá)到工藝要求時(shí)，關(guān)閉蒸汽閥，關(guān)閉攪拌槳電機(jī)，即可進(jìn)行粗濾。（2）稀配罐操作過程檢查設(shè)備各部位是否正常，各閥門是否已關(guān)閉，電源是否接通。開啟輸液閥門，啟動(dòng)輸液泵，將濃配罐內(nèi)藥液泵進(jìn)稀配罐，同時(shí)藥液流經(jīng)鈦濾器進(jìn)行粗濾，輸液完畢后關(guān)閉閥門和輸液泵。開啟進(jìn)水閥門，往稀配罐內(nèi)通入注射用水稀釋至足量，

27、然后關(guān)閉進(jìn)水閥門。啟動(dòng)攪拌槳電機(jī)，開始攪拌。當(dāng)藥液達(dá)到工藝要求時(shí)，關(guān)閉攪拌槳電機(jī)，停止攪拌。將稀配后藥液通往微孔濾膜濾器進(jìn)行精濾。（3）配液罐的清潔保養(yǎng)開啟罐底排液閥門。用尼龍刷蘸取1%2%洗滌劑，從里往外刷洗。用經(jīng)粗濾的飲用水將內(nèi)外壁沖洗干凈。生產(chǎn)同種產(chǎn)品，用純化水和注射用水依次沖洗干凈即可；生產(chǎn)不同品種產(chǎn)品，需打開設(shè)備法蘭，用1%NaOH溶液煮沸半小時(shí)，進(jìn)行設(shè)備內(nèi)部清洗，再用純化水和注射用水依次沖洗干凈。定期向減速箱內(nèi)加入適量齒輪油。（4）微孔濾膜濾器操作過程微孔濾膜使用前處理：檢查微孔濾膜有無氣泡、針孔、破損情況，測定起泡點(diǎn)；將濾膜浸泡在純化水中1224h，使濾孔充分漲開；以微火煮沸 3

28、0min(或以純蒸氣滅菌30min)。微孔濾膜濾器的安裝及操作：a.檢查己清洗的不銹鋼泵是否達(dá)到要求，組裝時(shí)各結(jié)合部位要密封，達(dá)到不漏油、不漏液，安全運(yùn)轉(zhuǎn)；b.將微孔濾膜與濾器組裝好（注：要注意濾膜的正反面，以免濾膜對(duì)藥液造成污染），再將過濾器與稀配罐、灌封管道安裝連接；c.安裝連接完成后，開啟過濾裝置，用注射用水試驗(yàn)并沖洗管道，觀察加壓泵運(yùn)轉(zhuǎn)是否正常。如過濾后的注射用水符合質(zhì)量要求，即可用于過濾藥液。開始過濾時(shí)，管道內(nèi)存在少量積水會(huì)降低先濾出藥液的濃度，應(yīng)密閉回流10min, 才通往灌封工序；d.生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)拆卸過濾裝置并用注射用水將過濾裝置及灌裝管道沖洗干凈。(四)安瓿的灌封1灌封崗位的

29、潔凈度要求注射劑灌封操作室潔凈度按1萬級(jí)要求，灌封部位局部達(dá)到100級(jí)。室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度1826、相對(duì)濕度4565。2灌封常用的技術(shù)及設(shè)備濾液經(jīng)檢查合格后進(jìn)行灌裝和封口，即灌封。灌裝藥液時(shí)應(yīng)注意：劑量準(zhǔn)確。灌裝時(shí)注射液可分別按易流動(dòng)液和粘稠液，根據(jù)2005版中國藥典要求（適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量；藥液不沾瓶。為防止灌注器針頭“掛水”，活塞中心常有毛細(xì)孔，可使針頭掛的水滴縮回并調(diào)節(jié)灌裝速度，過快時(shí)藥液易濺至瓶壁而沾瓶；易氧化的藥物灌裝時(shí)應(yīng)通惰性氣體。通惰性氣體時(shí)既不使藥液濺至瓶頸，又使安瓿空間空氣除盡，一般采用空安瓿先充一次惰性氣體，灌裝藥液后再充一次效果較好。安瓿封口目

30、前都采用旋轉(zhuǎn)拉絲封口，該方法封口嚴(yán)密，不易出現(xiàn)毛細(xì)孔，對(duì)藥液的影響小。灌封過程中可能出現(xiàn)的問題有劑量不準(zhǔn)，封口不嚴(yán)，出現(xiàn)泡頭、平頭、焦頭等。焦頭是經(jīng)常遇到的問題，產(chǎn)生的原因有：灌藥時(shí)給藥太急，濺起藥液掛在安瓿壁上，封口時(shí)形成炭化點(diǎn)；針頭往安瓿里注藥后，針頭不能立即回藥，尖端還帶有藥液水珠；針頭安裝不正，尤其是安瓿往往粗細(xì)不勻，給藥時(shí)藥液沾瓶；壓藥與針頭打藥的行程配合不好，造成針頭剛進(jìn)瓶口就注藥或針頭臨出瓶時(shí)才注完藥液；針頭升降軸不夠潤滑，針頭起落遲緩等。應(yīng)分析原因加以解決。灌封所用設(shè)備為拉絲灌封機(jī)。自動(dòng)安瓿灌封機(jī)，可自動(dòng)完成進(jìn)瓶理瓶送瓶前充氮灌裝后充氮預(yù)熱拉絲封口出瓶等工序?？膳c超聲波清洗機(jī)、

31、隧道滅菌烘箱組成安瓿洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)，完成洗滌、烘干滅菌以及藥液灌封三個(gè)步驟聯(lián)合起來的生產(chǎn)線。其主要特點(diǎn)是生產(chǎn)全過程是在密閉或?qū)恿鳁l件下工作，符合GMP要求，采用先進(jìn)的電子技術(shù)和微機(jī)控制，實(shí)現(xiàn)機(jī)電一體化，使整個(gè)生產(chǎn)過程達(dá)到自動(dòng)平衡、監(jiān)控保護(hù)、自動(dòng)控溫、自動(dòng)記錄、自動(dòng)報(bào)警和故障顯示，減輕了勞動(dòng)強(qiáng)度，減少了操作人員。其缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，部件結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)操作人員的管理知識(shí)和操作水平要求較高，維修也較困難。3灌封崗位職責(zé)（1）執(zhí)行灌封崗位操作法、灌封設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、灌封設(shè)備的清潔保養(yǎng)操作規(guī)程、場地清潔操作規(guī)程等。（2）負(fù)責(zé)灌封所用設(shè)備的安全使用及日常保養(yǎng)，防止事故發(fā)生。（3）認(rèn)真檢查灌封設(shè)備是否清潔干凈，

32、清場狀態(tài)是否符合規(guī)定。（4）按生產(chǎn)指令生產(chǎn)，保證灌封過程符合工藝要求，灌裝量及封口質(zhì)量達(dá)到規(guī)定要求，避免藥品污染。（5）灌封過程中不得擅自離崗，監(jiān)控安瓿灌封設(shè)備的正常運(yùn)行，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行排除并上報(bào)。（6）做到崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)、設(shè)備所處狀態(tài)標(biāo)識(shí)、清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)清晰明了、準(zhǔn)確無誤。（7）真實(shí)及時(shí)填好生產(chǎn)記錄，做到字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，不得任意涂改和撕毀，做好交接記錄，順利進(jìn)入下道工序。（8）工作結(jié)束或更換品種時(shí)應(yīng)及時(shí)做好清潔衛(wèi)生并按有關(guān) SOP 進(jìn)行清場工作，認(rèn)真填寫相應(yīng)記錄。4灌封操作過程（以AGF10A/1-20安瓿灌封機(jī)為例）（1）開機(jī)前的準(zhǔn)備檢查模具是否符合要求。檢查燃?xì)?、氧氣是?/p>

33、符合要求，打開閥門。檢查惰性保護(hù)氣體是否符合要求，打開閥門。檢查藥液及藥液管路、灌裝泵是否符合要求。（2）開機(jī)操作轉(zhuǎn)動(dòng)手輪使機(jī)器運(yùn)行13個(gè)循環(huán)，檢查是否有卡滯現(xiàn)象。將電源置于ON。先啟動(dòng)層流電機(jī)，檢查層流系統(tǒng)是否符合要求。在操作畫面按主機(jī)啟動(dòng)按鈕，再旋轉(zhuǎn)調(diào)速旋鈕，開動(dòng)主機(jī)。由慢速逐漸調(diào)向高速，檢查是否正常，然后關(guān)閉主機(jī)。檢查已烘干瓶是否已將機(jī)器網(wǎng)帶部分排好，并將倒瓶扶正或用鑷子夾走。手動(dòng)操作將灌裝管路充滿藥液，排空管內(nèi)空氣。開動(dòng)主機(jī)運(yùn)行在設(shè)定速度試灌裝，檢測裝量，調(diào)節(jié)裝量，使裝量在標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，然后停機(jī)。在操作畫面按抽風(fēng)啟動(dòng)按鈕。在操作畫面按氧氣、燃?xì)鈫?dòng)按鈕。點(diǎn)燃各火嘴，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)調(diào)節(jié)流量計(jì)開

34、關(guān)，使火焰達(dá)到設(shè)定狀態(tài)。按下轉(zhuǎn)瓶電機(jī)按鈕。開動(dòng)主機(jī)至設(shè)定速度并進(jìn)行灌裝，看拉絲效果，調(diào)節(jié)火焰至最佳。拉絲完后用推板把瓶趕入接瓶盤中，同時(shí)可用鑷子夾走明顯不合格產(chǎn)品。中途停機(jī)時(shí)先按絞龍制動(dòng)按鈕，待瓶走完后方可停機(jī)，以免浪費(fèi)藥液及包材?？偼C(jī)時(shí)先按氧氣停止按鈕，后按抽風(fēng)停止按鈕、轉(zhuǎn)瓶停止按鈕，之后按層流停止按鈕，最后關(guān)斷總電源。如總停間隔時(shí)間不長，可讓層流風(fēng)機(jī)一直處于開狀態(tài)，以保護(hù)未灌裝完的瓶。（3）灌封結(jié)束關(guān)閉燃?xì)狻⒀鯕?、保護(hù)惰性氣體總閥門。拆卸灌裝泵及管路，移往指定清潔位置清潔、消毒，注意泵體與活塞應(yīng)配對(duì)作好標(biāo)志以免混裝。對(duì)儲(chǔ)液罐進(jìn)行清洗、消毒。對(duì)機(jī)器進(jìn)行清洗，并擦拭干凈。（4）維護(hù)保養(yǎng)機(jī)器定

35、期對(duì)機(jī)器進(jìn)行潤滑保養(yǎng)。檢查齒形帶的松緊，并根據(jù)情況調(diào)整維修或更換。檢查電機(jī)軸旋轉(zhuǎn)方向與指示牌方向是否一致。檢查電機(jī)是否運(yùn)轉(zhuǎn)正常。檢查燃?xì)夤苈肥欠穸氯⑿孤?，灌裝針頭是否堵塞、變形，灌裝管路是否泄漏，灌裝泵、玻璃分液器、單向閥是否泄漏，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理。檢查層流風(fēng)速是否符合要求。隨時(shí)更換損壞件，定期對(duì)緊固件進(jìn)行緊固。每次操作時(shí)最好按相同運(yùn)行速度運(yùn)行。（五）滅菌與撿漏1檢漏、滅菌崗位的潔凈度要求注射劑檢漏、滅菌操作室的潔凈度按一般生產(chǎn)區(qū)要求。2檢漏、滅菌常用的技術(shù)與設(shè)備一般注射液灌封后必須盡快進(jìn)行滅菌（應(yīng)在4h內(nèi)滅菌），以保證產(chǎn)品的無菌。注射液的滅菌要求是殺滅所有微生物的前提下，避免藥物的降解。滅

36、菌與保持藥物穩(wěn)定性是矛盾的兩個(gè)方面，滅菌溫度高、時(shí)間長，容易把微生物殺滅，但卻不利于藥液的穩(wěn)定，因此選擇適宜的滅菌法對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量甚為重要。藥廠生產(chǎn)一般采用熱壓滅菌法，要求按滅菌效果F0大于8進(jìn)行驗(yàn)證。滅菌后的安瓿應(yīng)立即進(jìn)行漏氣檢查。若安瓿未嚴(yán)密熔合，有毛細(xì)孔或微小裂縫存在時(shí)，則藥液易被微生物與污物污染或藥物泄漏，因此必須剔除漏氣產(chǎn)品。注射劑滅菌常用的設(shè)備有熱壓滅菌柜、水浴式滅菌柜等。檢漏常用的設(shè)備為熱壓滅菌檢漏器，滅菌、檢漏可同時(shí)進(jìn)行，注射劑生產(chǎn)中應(yīng)用較多。3檢漏、滅菌崗位職責(zé)（1）執(zhí)行檢漏滅菌崗位操作法、檢漏滅菌設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、檢漏滅菌設(shè)備的清潔保養(yǎng)操作規(guī)程、場地清潔操作規(guī)程等。（2）負(fù)

37、責(zé)檢漏、滅菌所用設(shè)備的安全使用及日常保養(yǎng)，防止事故發(fā)生。（3）認(rèn)真檢查檢漏滅菌設(shè)備是否清潔干凈，清場狀態(tài)是否符合規(guī)定。（4）按生產(chǎn)指令生產(chǎn)，核對(duì)產(chǎn)品的品名、批號(hào)、數(shù)量等，保證檢漏、滅菌過程符合工藝要求，不發(fā)生混藥、錯(cuò)藥或?qū)λ幤吩斐晌廴?，質(zhì)量達(dá)到規(guī)定要求。（5）檢漏滅菌過程中不得擅自離崗，監(jiān)控檢漏滅菌設(shè)備的正常運(yùn)行，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行排除并上報(bào)。（6）做到崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)、設(shè)備所處狀態(tài)標(biāo)識(shí)、清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)清晰明了、準(zhǔn)確無誤。（7）真實(shí)及時(shí)填好生產(chǎn)記錄，做到字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，不得任意涂改和撕毀，做好交接記錄，順利進(jìn)入下道工序。（8）工作結(jié)束或更換品種時(shí)應(yīng)及時(shí)做好清潔衛(wèi)生并按有關(guān) SOP 進(jìn)

38、行清場工作，認(rèn)真填寫相應(yīng)記錄。4檢漏、滅菌操作過程（以AQ-2.4型滅菌檢漏器為例）（1）開機(jī)前準(zhǔn)備檢查蒸汽源、水源、電源開關(guān)是否正常，并排放管道中的冷凝水。檢查所有的儀表、閥門是否靈敏可靠。檢查管道系統(tǒng)中各手動(dòng)閥是否關(guān)閉。（2）開機(jī)滅菌打開電源開關(guān)。打開進(jìn)蒸汽閥、供水閥。放入待滅菌產(chǎn)品，按藥品生產(chǎn)工藝要求設(shè)定工作參數(shù)后關(guān)門。（關(guān)門前，應(yīng)檢查門膠有無損傷及污物，檢查柜體與密封面有無損傷及污物。）按“啟動(dòng)”鍵，設(shè)備運(yùn)行。在溫度上升的同時(shí)開啟排放截止閥，使室內(nèi)冷空氣及冷凝水排放出來，加快室內(nèi)溫度均勻，約排放23min 后，關(guān)閉截止閥。（3）滅菌結(jié)束關(guān)閉進(jìn)蒸汽閥、供水閥。將滅菌的安瓿用冷水噴淋使溫度

39、降低，然后抽真空，再噴人有色液體，進(jìn)行檢漏。切斷電源打開排泄管上的手動(dòng)球閥，接通排泄管路，排泄內(nèi)室蒸汽和水，待滅菌室內(nèi)溫度低于60、壓力降至零，打開柜門，戴上手套拉出內(nèi)車，取出滅菌產(chǎn)品。（行程信號(hào)燈處于“準(zhǔn)備”或“結(jié)束”狀態(tài)才可開門；滅菌后必須先觀察儀表，確認(rèn)滅菌室內(nèi)溫度低于60、壓力表顯示為0MPa，門自鎖解除后，方可開門。）（4）清潔保養(yǎng)生產(chǎn)結(jié)束，用飲用水將滅菌室清洗干凈。清除蒸汽管道內(nèi)冷凝水和垢漬。設(shè)備表面用飲用水擦凈。清洗蒸汽過濾器濾網(wǎng)、水過濾器濾網(wǎng)；拆下內(nèi)室上端噴淋板，清洗板內(nèi)污垢。檢查設(shè)備緊固螺栓及連接件，檢查柜門密封膠條有無損傷，檢查壓力表、閥門是否正常靈敏，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理。定

40、期清洗液位開關(guān)，對(duì)各潤滑處進(jìn)行潤滑保養(yǎng)。定期檢查柜門的連鎖裝置密封件，控制系統(tǒng)的電源線、保護(hù)接地線、各元器件有無損傷及松動(dòng)，安全閥、單向閥的靈活性，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理。定期對(duì)壓力表、溫度表進(jìn)行校正。（六）質(zhì)量檢查按照2005版中國藥典對(duì)注射劑質(zhì)量檢查有關(guān)規(guī)定，注射劑需要進(jìn)行如下方面的質(zhì)量檢查：1裝量標(biāo)示裝量為不大于2ml者取供試品5支，2ml以上至50ml者取供試品3支，按照藥典方法進(jìn)行檢查，每支的裝量均不得少于其標(biāo)示量。2可見異物可見異物指存在于注射劑、滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50m。注射劑除另有規(guī)定外，依照2005版中國藥典可見異物檢查法檢查，應(yīng)

41、符合規(guī)定。3細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原除另有規(guī)定外，靜脈用注射劑按各品種項(xiàng)下的規(guī)定，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法或熱原檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。熱原檢查法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。由于家兔對(duì)熱原的反應(yīng)與人體相同，目前各國藥典法定的方法仍為家兔法，具體參閱現(xiàn)行版中國藥典。對(duì)家兔的要求，試驗(yàn)前的準(zhǔn)備，檢查法，結(jié)果判斷均有明確規(guī)定。對(duì)家兔的試驗(yàn)關(guān)鍵是動(dòng)物的狀況、房屋條件和操作。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。該法靈敏度高，操作簡單，實(shí)驗(yàn)費(fèi)

42、用少，可迅速獲得結(jié)果，適用于生產(chǎn)過程中的熱原控制，但易出現(xiàn)“假陽性”。鱟試驗(yàn)法原理是利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間的膠凝反應(yīng)。鱟試驗(yàn)法特別適用于某些不能用家兔進(jìn)行熱原檢測的品種，如放射性制劑、腫瘤抑制劑等。因?yàn)檫@些制劑具有細(xì)胞毒性而具有一定的生物效應(yīng)，不適宜用家兔法檢測。國內(nèi)用此法檢查輸液、注射劑、放射性制劑的熱原。但由于其對(duì)革蘭陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，故尚不能取代家兔的熱原試驗(yàn)法。4無菌任何注射劑滅菌后，均應(yīng)抽取一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌檢查，以確保制品的滅菌質(zhì)量。通過無菌操作制備的成品更應(yīng)檢查其無菌狀況，具體方法參閱中國藥典。5其他檢查此外，視品種不同，有的尚需進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢

43、查、異常毒性檢查、pH測定、刺激性、過敏性及抽針試驗(yàn)等。（七）包裝經(jīng)檢驗(yàn)合格的注射劑，應(yīng)在安瓿上印字注明注射劑的品名、規(guī)格及批號(hào)。注射劑生產(chǎn)中印字包裝生產(chǎn)線，使印字、裝盒、貼簽及包裝等聯(lián)動(dòng)成一體，提高了安瓿的印包效率。輸液劑制備技術(shù)一、概述大容量注射劑簡稱輸液，指供靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（除另有規(guī)定外，一般不小于100ml）注射液。通常包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含抑菌劑。使用時(shí)通過輸液器調(diào)整滴速，持續(xù)而穩(wěn)定地進(jìn)入靜脈，以補(bǔ)充體液、電解質(zhì)或提供營養(yǎng)物質(zhì)。由于其用量大而且直接進(jìn)入人體血液，應(yīng)在生產(chǎn)全過程中采取各種措施防止微粒、微生物、內(nèi)毒素污染，確保安全。生產(chǎn)工藝等亦與小容量注射劑有一定

44、差異。輸液劑生產(chǎn)工藝流程：原輔料稱量濃配過濾稀配粗濾精濾灌裝加塞加蓋壓蓋滅菌燈檢包裝貼簽成品注射用水膠塞輸液瓶粗洗精洗清洗滅菌清洗清洗干燥滅菌100000級(jí)潔凈區(qū) 10000級(jí)潔凈區(qū) 100級(jí)潔凈區(qū)（一）輸液的分類1電解質(zhì)輸液 用以補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2營養(yǎng)輸液 用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。營養(yǎng)輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等。糖類輸液中最常見的為葡萄糖注射液。3膠體輸液 用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。4含藥輸液 含有藥物的

45、輸液，可用于臨床治療，如替硝唑、苦參堿等輸液。(二) 輸液的質(zhì)量要求輸液的質(zhì)量要求與注射劑基本一致，但由于注射劑量較大，特別強(qiáng)調(diào)的是：對(duì)無菌、無熱原及澄明度，應(yīng)更加注意；含量、色澤、pH也應(yīng)符合要求，pH應(yīng)在保證療效和制品穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，力求接近人體血液的pH，過高或過低都會(huì)引起酸堿中毒；滲透壓應(yīng)調(diào)為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化；不得含有引起過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，輸入人體后不會(huì)引起血象的異常變化，不損害肝、腎等；不得添加任何抑菌劑，在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定。二、輸液的制備（一）輸液容器的洗滌1輸液容器的種類 目前輸液所用容器主要有瓶型和袋型兩種。瓶型輸液容器主要包括玻璃瓶和塑料瓶

46、，玻璃瓶由硬質(zhì)中性玻璃制成，塑料瓶一般采用聚丙烯材料。袋型輸液容器所用材質(zhì)為聚氯乙烯或復(fù)合膜。輸液容器應(yīng)無色透明，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量要求符合國家標(biāo)準(zhǔn)。輸液容器目前仍以玻璃瓶應(yīng)用較多，本節(jié)重點(diǎn)討論玻璃瓶包裝的輸液。此種包裝由輸液瓶、橡膠塞、鋁蓋組成。輸液瓶瓶口內(nèi)徑必須符合要求，光滑圓整，大小合適，否則將影響密封程度，在貯存期間可能污染長菌。由于天然橡膠塞組成比較復(fù)雜，與注射液接觸后，其中一些物質(zhì)能進(jìn)入藥液，使藥液出現(xiàn)混濁或產(chǎn)生異物，有些藥物還可與膠塞發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，先已停止使用。目前生產(chǎn)中主要應(yīng)用丁基橡膠塞，丁基橡膠塞具有氣密性好，耐熱性、耐酸堿性好，內(nèi)在潔凈度高,有較強(qiáng)的回彈性等特點(diǎn)。2洗滌

47、崗位的潔凈度要求 輸液瓶粗洗操作室潔凈度按10萬級(jí)要求；精洗操作室潔凈度按1萬級(jí)要求。室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度1826、相對(duì)濕度4565。3洗滌常用的設(shè)備 輸液容器的潔凈與否，對(duì)輸液澄明度影響較大，洗滌工藝的設(shè)計(jì)與容器原來的潔凈程度有關(guān)。輸液瓶清洗一般有直接水洗、酸洗、堿洗等方法，近年來在清洗過程中引入了超聲波清洗工藝，大大提高了清洗質(zhì)量。丁基膠塞用前需清洗、硅化、干燥、滅菌等處理，清洗方法也有多種?，F(xiàn)在國內(nèi)有些藥廠使用免洗膠塞，免洗膠塞是經(jīng)過符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純水清洗后，再用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的注射水清洗、硅化和烘干，然后在100級(jí)潔凈環(huán)境中冷卻包裝所得，用前只需滅菌。輸液容器清洗常用的設(shè)備有：（1）

48、膠塞清洗機(jī)：目前膠塞清洗機(jī)的種類較多，如容器型膠塞清洗機(jī)和水平多室圓筒形膠塞清洗機(jī)等。（2）理瓶機(jī)：理瓶機(jī)是將拆包取出的輸液瓶按順序排列起來，并逐個(gè)輸送給洗瓶機(jī)。常用的是圓盤式理瓶機(jī)和等差式理瓶機(jī)。（3）洗瓶機(jī)：洗瓶機(jī)常用的有滾筒式洗瓶機(jī)和箱式洗瓶機(jī)等。滾筒式洗瓶機(jī)作為生產(chǎn)線時(shí)，分為粗洗段和精洗段。其主要特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)簡單、易于操作、維修方便、占地面積小，粗洗、精洗在不同潔凈區(qū)，無交叉污染等。箱式洗瓶機(jī)的特點(diǎn)是變頻調(diào)速、程序控制、自動(dòng)停車報(bào)警；洗瓶量大，沖刷準(zhǔn)確可靠，輸液瓶是倒置進(jìn)入各洗滌工位，洗后瓶內(nèi)不掛水，箱體密閉，無交叉污染等。4洗滌崗位職責(zé) 參見本章安瓿洗滌崗位職責(zé)。5洗滌操作過程 輸液容

49、器的清洗操作包括輸液瓶、膠塞和鋁蓋的清洗。膠塞洗滌用水為注射用水，洗凈后用硅油進(jìn)行處理即硅化，一般采用125干熱滅菌2.5小時(shí)。鋁蓋清洗后，采用合適的方法滅菌。膠塞和鋁蓋的清洗滅菌操作參見第六章。下面重點(diǎn)介紹輸液瓶的清洗過程（以QJB12型超聲波洗瓶機(jī)為例）。（1）開機(jī)前的準(zhǔn)備：檢查飲用水、純化水、注射用水、蒸汽是否在可供狀態(tài)，壓力表、過濾器、電磁閥、閥門是否正常；檢查各潤滑點(diǎn)的潤滑情況；檢查主機(jī)、理瓶機(jī)、輸送帶電源是否正常；打開飲用水閥門，將超聲波水槽里加水至水位超過超聲波換能器（以浮子開關(guān)為準(zhǔn)），并檢查瓶托與噴射管中心線是否在一條線上；打開電源開關(guān)，電源指示燈亮后開啟加熱旋鈕，打開蒸汽閥門

50、至操作面板上溫度顯示器顯示4050為止，并保持4050。（2）開機(jī)：先打開純化水、注射用水進(jìn)水閥門、內(nèi)外沖洗管道閥門，再打開預(yù)沖洗管道閥門，然后按先后順序打開粗洗開關(guān)、精洗開關(guān)、超聲波發(fā)生器開關(guān)，最后打開變頻調(diào)速開關(guān)；按變頻調(diào)速器的“+”或“-”鍵（加速時(shí)按“+”，減速時(shí)按“-” ），待頻率顯示相應(yīng)值與產(chǎn)量相符時(shí)停止調(diào)速；根據(jù)每分鐘產(chǎn)量調(diào)整輸送帶速度。（3）停機(jī)：按開機(jī)相反的順序停機(jī)；放盡各水槽里的水，清洗設(shè)備（注：操作面板不能用水沖洗）定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行潤滑保養(yǎng)。（二）配液與過濾大容量注射劑配液多用濃配法。過濾采用三級(jí)過濾，即粗濾、精濾和終端過濾，具體生產(chǎn)操作方法和工藝要求與小容量注射劑基本相同

51、。輸液生產(chǎn)中，根據(jù)品種不同，過濾后的藥液往往還進(jìn)行超濾，以確保無熱原。輸液配液過程應(yīng)盡量縮短，一般從配液到灌裝結(jié)束不宜超過4h。（三）灌封1灌裝崗位的潔凈度要求 輸液灌裝操作室潔凈度按1萬級(jí)要求，灌裝及加膠塞部位局部達(dá)到100級(jí)，軋鋁蓋操作室潔凈度按10萬級(jí)要求。室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度1826、相對(duì)濕度4565。2灌封常用的設(shè)備 輸液灌封包括灌注、塞膠塞、軋鋁蓋等操作。灌注設(shè)備有多種形式，常用的有量杯式負(fù)壓灌裝機(jī)、計(jì)量泵注射式灌裝機(jī)、恒壓式灌裝機(jī)等。3灌封崗位職責(zé) 參見本章小容量注射劑灌封崗位職責(zé)。4灌封操作過程（1）灌裝（以GCD18型灌裝機(jī)為例）1）開機(jī)前準(zhǔn)備：檢查主機(jī)、輸送帶電源是否正

52、常；檢查各潤滑點(diǎn)的潤滑狀況；檢查藥液管道閥門開啟是否靈敏、可靠，各連接處有無泄漏情況。2）開機(jī)：打開電源開關(guān)，待電源指示燈亮后開輸送軌道、主機(jī)、變頻調(diào)速器，最后開啟藥液管道閥門；按變頻調(diào)速器的“+”或“-”鍵（加速時(shí)按“+”，減速時(shí)按“-” ），待頻率顯示相應(yīng)值與產(chǎn)量相符時(shí)停止調(diào)速；根據(jù)每分鐘產(chǎn)量調(diào)整輸送帶速度；調(diào)節(jié)進(jìn)藥液閥門，調(diào)整灌裝量，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)裝量。3）停機(jī)：先關(guān)進(jìn)藥液閥門，后關(guān)變頻調(diào)速器、主機(jī)、輸送帶；清洗設(shè)備（注：操作面板不能用水沖洗）；定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行潤滑保養(yǎng)。（2）加塞：檢查撥瓶機(jī)構(gòu)平穩(wěn)（手動(dòng)），檢查氣動(dòng)夾瓶位置準(zhǔn)確（手動(dòng)），檢查壓縮空氣正常，檢查電源正常；打開總電源；啟動(dòng)真空泵、檢

53、查真空值為-0.1-0.5MPa；打開振蕩開關(guān)，調(diào)節(jié)圓周及縱向振蕩幅度，使膠塞布滿軌道；按下真空開關(guān)，接通壓縮空氣，開啟輸液瓶轉(zhuǎn)送帶，起動(dòng)主機(jī)正常運(yùn)行；停機(jī)后關(guān)閉壓縮空氣及電源；取盡膠塞振蕩器及膠塞軌道上的全部膠塞，放入專用容器；清潔并保養(yǎng)設(shè)備。（3）軋蓋：檢查電源應(yīng)正常，檢查設(shè)備潤滑部分潤滑正常；打開電源開關(guān)；在振動(dòng)盤內(nèi)加入鋁蓋、約到振動(dòng)盤的1/4高處；調(diào)節(jié)振蕩幅度；開啟主機(jī)，調(diào)節(jié)速度與前工序基本適應(yīng)；檢查軋蓋情況，調(diào)節(jié)軋頭力度及軋刀位置；停車可用緊急停車鍵，可單獨(dú)停車；生產(chǎn)結(jié)束后，將振蕩盤內(nèi)所有鋁蓋取出；關(guān)閉好水、電、汽開關(guān)；清潔并保養(yǎng)設(shè)備。（四）滅菌1滅菌崗位潔凈度要求 輸液滅菌操作室的

54、潔凈度按一般生產(chǎn)區(qū)要求。2滅菌常用的設(shè)備 輸液滅菌常用的設(shè)備有熱壓滅菌柜和水浴式滅菌柜。熱壓滅菌柜同水針劑滅菌所用設(shè)備。水浴式滅菌柜是利用循環(huán)的熱去離子水通過水浴式（水噴淋）來達(dá)到滅菌目的。其特點(diǎn)是采用密閉的循環(huán)去離子水滅菌對(duì)藥品不產(chǎn)生污染；柜內(nèi)滅菌能使溫度均勻、可靠，無死角；采用F0值監(jiān)控儀監(jiān)控滅菌過程，可保證滅菌質(zhì)量。輸液生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用。3滅菌崗位職責(zé) 參見本章小容量注射劑滅菌崗位職責(zé)。4滅菌操作過程（以PSM4000型水浴式滅菌器為例）（1）開機(jī)前準(zhǔn)備工作：開壓縮氣閥，啟動(dòng)壓縮機(jī)，使壓力上升到需要值；開去離子水閥，為滅菌室提供去離子水做好準(zhǔn)備；開氣源閥，并放空管路冷凝水；開水源閥，并觀察

55、水源壓力是否達(dá)到使用要求；接通電源。（2）裝料：檢查門的密封材料有無開裂損傷及污物；檢查筒體與門密封材料的接觸面有無損傷及污物；打開前門，關(guān)閉后門，前門指示燈滅，后門指示燈亮，將滅菌液體入柜；滅菌液體全部入柜后，對(duì)前門進(jìn)行方向檢查，確認(rèn)無任何障礙物可進(jìn)行關(guān)門操作；按前端控制盤關(guān)門按鈕，關(guān)門過程前門燈閃爍（注：遇障礙后自行返回，待清障后，重復(fù)關(guān)門操作），當(dāng)前門完全關(guān)閉后，前燈亮。（3）程序啟動(dòng)：打開微機(jī)，進(jìn)入windows95主畫面，雙擊“滅菌系統(tǒng)”菜單，出現(xiàn)密碼輸入圖框，輸入密碼回車或單擊“流程圖”鍵，進(jìn)入“操作流程”界面；觀察“關(guān)門”信號(hào)由綠色變?yōu)榧t色，單擊“啟動(dòng)”鍵，程序開始自動(dòng)運(yùn)行；在運(yùn)行過程中，單擊“設(shè)置”可回到“參數(shù)設(shè)置”界面，單擊“趨勢”可到“溫度壓力曲線趨勢”界面，單擊“報(bào)表”可打印各時(shí)刻的溫度及壓力值；滅菌程序結(jié)束后，“結(jié)束”信號(hào)由綠色變?yōu)榧t色，單擊“關(guān)閉”鍵，出現(xiàn)密碼圖框，輸入密碼后回車，進(jìn)入“操作面板”圖框，單擊“Stopgroup”并確認(rèn)后，單擊“Close”鍵，關(guān)閉“操作面板”圖框，單擊“File”下拉菜單，單擊“Exit”退出控制程序。（4）滅菌結(jié)束：滅菌結(jié)束后，滅菌燈滅；（注：只有內(nèi)柜的壓力與外界大氣壓相等時(shí)才可以把門