肺癌患者外周血T-淋巴細胞亞群 NK細胞的基線數(shù)值及其與預后

1、中國腫瘤臨床2016年第43卷第5期Chin J Clin Oncol 2016.Vol.43.N肺癌患者外周血T-淋巴細胞亞群NK細胞的基線數(shù)值及其與預后的關(guān)系*李月雅張翠翠魏熙胤王心悅李凱摘要目的:對比肺癌患者與健康者之間淋巴細胞亞群差異,評估肺癌患者外周血T 淋巴細胞亞群及自然殺傷細胞(NK 之基線值與預后的關(guān)系。方法:收集2006年2月至2013年3月就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院病例資料完整的肺癌患者105例,其中非小細胞肺癌(NSCLC 86例、小細胞肺癌(SCLC 19例,另選健康對照35例,對比接受治療前肺癌患者和健康對照者外周血中的CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD8+T

2、細胞及NK 細胞所占百分比,并回顧性分析86例NSCLC 患者初治時外周血淋巴細胞亞群與預后的關(guān)系。結(jié)果:肺癌患者外周血CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、NK 細胞及CD4/CD8比值均明顯低于健康對照組(P =0.011,P =0.007,P 0.001,P =0.025,而CD8+T 細胞比例高于健康對照組(P =0.013。當CD8+T31.8%及CD4/CD81.28時NSCLC 患者可以獲得一個更長的OS (中位OS 分別為36.2m vs .20.0m ,P =0.010;30.8m vs .20.0m ,P =0.035。而CD3+T 細胞、CD4+T 細胞及NK 細胞百分比對

3、NSCLC 患者預后無顯著影響。結(jié)論:外周血CD8+T 細胞基線水平較高的NSCLC 患者生存較長,此基線水平可能對NSCLC 患者預后有指示作用。關(guān)鍵詞肺癌非小細胞肺癌淋巴細胞亞群NK 細胞CD4+T 細胞CD8+T 細胞CD4/CD8比值doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.05.360Base amount of blood T-lymphocyte subsets and NK cells in patients with lung cancer and its value in predicting prognosisYueya LI 1,Cuicui

4、ZHANG 1,Xiyin WEI 2,Xinyue WANG 1,Kai LI 1Correspondence to:Kai LI;E-mail:likai51Departments of Thoracic Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Lung Cancer Diagnosi

5、s and Treatment Centre,Tianjin 300060,China;2Department of Public Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,ChinaThis study was supported by the National Scie

6、nce and Technology Major Project (No.2013ZX09303001,Tianjin Municipal Science and Technology Project (No.12ZCDZSY15600,and Chinese Society of Clinical Oncology (CSCOResearch Fund Project (No.Y-S2014-011AbstractObjective:To predict survival outcome,the lymphocyte subsets between lung cancer patients

7、and healthy subjects wascompared,and the significance of T-lymphocyte subgroups and NK cell base amount in the peripheral blood of lung cancer patients was evaluated.Methods:The percentage of CD3+T,CD4+T,CD8+T,and natural killer (NKcells in the peripheral blood of 105patients with lung cancer and 35

8、healthy subjects were analyzed by flow cytometry.Among the 105patients,19cases were small cell lung can-cer (SCLCand 86cases were non-small cell lung cancer (NSCLC.The lymphocyte levels of the subgroups were recorded,and the rela-tionship between lymphocyte subsets of 86NSCLC patients and survival o

9、utcome was analyzed retrospectively.Results:The levels of CD3+,CD4+,NK cells and the ratio of CD4/CD8in patients have respective P values of 0.011,0.007,0.001,0.025,which were signifi-cantly lower than that in normal subjects.However,the proportion of CD8+increased remarkably in patients (P =0.013.T

10、he overall sur-vival (OSwas more longer when CD8+T were 31.8%of NSCLC patients,and the ratio of CD4/CD8were less than 1.28of NSCLC pa-tients (mean OS 36.2m vs .20.0m,P =0.010;30.8m vs .20.0m,P =0.035,respectively.However,the percentage of CD3+,CD4+,and NK cells had an insignificant effect in predict

11、ing the prognosis of NSCLC patients.Conclusion:High basal levels of CD8+T cells in peripheral blood could prolong the survival of patients with NSCLC.Furthermore,evaluating the basal levels of CD8+T cells by flow cytometry in peripheral blood might provide prognostic information.Keywords:lung cancer

12、,non-small cell lung cancer,lymphocyte subsets,NK cells,CD4-positive T-lymphocyte,CD8-positive T-lympho-cyte,CD4-CD8ratios作者單位:天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科,國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心,天津市腫瘤防治重點實驗室,天津市肺癌診治中心(天津市300060;腫瘤研究所公共實驗室*本文課題受國家科技重大專項(編號:2013ZX09303001、天津市科委抗癌重大專項攻關(guān)計劃(編號:12ZCDZSY15600和CSCO 研究基金項目(編號:Y-S2014-011資助通信作者:李

13、凱likai5臨床研究與應用204肺癌包括小細胞肺癌(SCLC及非小細胞肺癌(NSCLC,以NSCLC為主(約85%。近年研究表明,肺癌的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能紊亂,尤其與T淋巴細胞亞群功能的紊亂息息相關(guān)1。T淋巴細胞主要包括CD4+T細胞及CD8+T細胞,在維持免疫系統(tǒng)平衡及發(fā)揮免疫功能中起重要作用。有報道證實肺癌患者外周血淋巴細胞亞群與健康對照相比存在紊亂2,而關(guān)于肺癌患者淋巴細胞亞群分布基線水平與預后關(guān)系研究卻鮮有報道。本研究采用流式細胞術(shù)檢測首診肺癌患者外周血CD3+T、CD4+T、CD8+T、NK細胞百分比及CD4/CD8比值,并以健康成年人為對照,結(jié)合臨床病理及隨訪資料進行分析。旨在

14、闡明淋巴細胞亞群分布基線水平及其與肺癌患者預后的關(guān)系。1材料與方法1.1材料選取2006年2月至2013年3月就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院病例資料完整的患者105例,均經(jīng)病理學確診為肺癌。血液檢驗前均未行放療、化療或手術(shù)治療,并除外有嚴重感染性疾病、自身免疫性疾病及近期大劑量使用免疫抑制劑者?；颊吣挲g4181歲,中位年齡60歲;男性70例,女性35例;小細胞肺癌19例,非小細胞肺癌86例。非小細胞肺癌TNM分期:期14例,期10例,期22例,期40例。35例健康成年人作為對照組,均配對選自醫(yī)院體檢健康人群,年齡、性別分布與檢測組無差異。對全部患者電話隨訪,截止日期為2015年6月27日,總生存期

15、(OS定義為確診之日至患者死亡時間或最后一次隨訪時間。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,受試者或(和其家屬均知情本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。1.2方法采用EPIC-XL型流式細胞儀(美國貝克曼庫爾特公司,對肺癌患者及健康體檢者外周血中T細胞亞群及NK進行檢測。小鼠抗人CD3/FITC、CD16+56/ PE雙標單克隆抗體和CD4/FITC、CD8/PE雙標單克隆抗體及同型對照均購自美國貝克曼庫爾特公司。用EDTA-K2抗凝采血管采集受試者晨起空腹靜脈血2mL,室溫放置。分別取100L抗凝外周血加入3個標記為1、2、3號的流式管內(nèi),于1號管內(nèi)加入20L 同型對照,2、3號管內(nèi)均加入CD4/FITC、CD8/

16、PE雙標抗體和CD3/FITC、CD16+56/PE雙標抗體各20L,室溫避光孵育20min;隨后分別加入500L紅細胞裂解液(美國貝克曼庫爾特公司,室溫避光15min后各管均加入PBS緩沖液清洗3遍,1500rpm/min、5min離心。最后,各管分別加入500L PBS緩沖液重懸,用流式細胞儀檢測各部分細胞比例。CD3+T細胞定義為總T淋巴細胞,CD8+T細胞為CD3+CD8+T淋巴細胞,CD4+T細胞指CD3+、CD4+T淋巴細胞、CD3-、CD16+、CD56+T細胞定義為NK細胞。所有入選患者后續(xù)均接受單純化療或化療+放療治療。期患者14例,其中7例術(shù)后接受輔助化療4個周期,其余7例

17、為復發(fā)后進行化療,復發(fā)時間為1945個月。A期患者20例均接受了標準術(shù)后4個周期輔助化療,B期患者52例均接受了標準化療。化療方案均為符合NCCN指南標準的含鉑雙藥方案(包括紫杉醇+鉑類、吉西他濱+鉑類、長春瑞濱+鉑類、培美曲塞+鉑類等;28例患者化療至腫瘤穩(wěn)定后接受胸部立體定向放療,劑量為50Gy/ 25次或60Gy/30次。1.3統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析,檢測數(shù)據(jù)用xs表示。計數(shù)資料采用獨立樣本t檢驗和單因素方差分析。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法分析,并進行Log-rank顯著性檢驗。單因素生存分析結(jié)果采用Cox回歸模型進行多因素生存分析。P 0.0

18、5為差異具有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果2.1肺癌患者外周血淋巴細胞亞群分布比較與健康對照組相比,肺癌患者外周血CD3+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞比例均較健康對照組下降,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.011,P=0.007,P0.001;而CD8+T細胞百分比較對照組升高,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.013;CD4/CD8較對照組亦有明顯下降(P=0.025。分層分析發(fā)現(xiàn),NSCLC患者CD4+T細胞比例及CD4/CD8比值與健康對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.021,P=0.047,SCLC僅CD4/CD8比值與對照給比較差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.048,表1。2.2NSCLC患者淋巴細胞

19、亞群與臨床、病理特征間的關(guān)系由表1提示NSCLC患者可能存在更明顯的免疫功能紊亂,因此對其基線淋巴細胞亞群及病理特征進一步分析,結(jié)果顯示男性患者CD3+T細胞比例高于女性(P=0.007,吸煙患者NK細胞比例高于不吸煙者(P=0.041;而不同年齡、病理類型、TNM分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移患者的淋巴細胞亞群間差異均無統(tǒng)計學意義(表2。表1不同病理類型肺癌及對照組外周血淋巴細胞亞群分布情況Table 1Distribution of peripheral blood lymphocyte subsets in different pathological types of lung can

20、cer and control groupFactorGender Male Female P Age (years6565P Smoking Yes No PLymph node metastasis Yes No PDistant metastasis Yes No PPathological pattern Squamous carcinoma Adenocarcinoma Others P TNM stage A B P *P 0.05n 56302759493758283353354293452CD3+(%68.89.167.516.5*0.00770.312.067.512.20.

21、88368.410.868.313.80.24668.813.467.59.10.12868.214.768.510.30.30968.314.968.510.167.99.40.367.311.169.112.70.788CD4+(%36.49.336.810.80.32137.79.536.09.90.60436.79.536.310.20.67236.110.237.49.00.28235.810.337.09.50.41737.810.035.39.237.211.70.71637.29.636.110.00.658CD8+(%33.410.328.88.50.64432.211.13

22、1.69.40.97632.89.830.510.10.90632.010.731.48.30.40831.110.632.29.60.5833.41131.09.429.27.80.53731.88.631.810.80.481CD4/CD81.240.631.330.480.3511.340.671.230.530.4731.270.661.280.480.0891.240.541.320.660.4911.270.661.270.530.5161.270.671.250.461.400.760.1511.270.501.280.590.372NK (%17.19.315.511.10.8

23、3318.512.015.78.80.28318.211.614.56.8*0.04116.611.116.57.10.25917.011.416.39.00.57118.312.815.27.416.46.90.08816.410.116.79.90.728Group Control LC SCLC NSCLC P #P #LC:lung cancer;SCLC:small cell lung cancer;NSCLC:non-small cell lung cancer;*there is a significant difference between SCLC patients and

24、 control group (P 0.05;*there is a significant difference between NSCLC patients and control group (P 0.05;#P values of LC group compared with control group;#P values correspond to comparisons among SCLC group,NSCLC group,and control groupn 351051986CD3+(%70.36.168.911.971.111.368.412.10.0110.481CD4

25、+(%41.25.837.010.139.111.436.59.8*0.0070.034CD8+(%28.56.431.99.932.710.231.89.90.0130.154CD4/CD81.510.351.260.561.180.48*1.280.58*0.0250.037NK (%16.53.816.19.714.28.416.69.90.0010.542表2NSCLC 患者淋巴細胞亞群比例與臨床病理特征的關(guān)系Table 2The relationship between the proportion of lymphocyte subsets and clinical patholo

26、gical characteristics in NSCLC patients 2.3淋巴細胞亞群比例與NSCLC 預后2.3.1NSCLC 患者Kaplan-Meier 單因素生存分析對各種因素進行Kaplan-Meier 單因素生存分析,結(jié)果顯示確診時無淋巴結(jié)(48.1m vs.20.4m ,P =0.001及遠處轉(zhuǎn)移(38.9m vs .17.1m,P =0.001、A 期(47.7m vs .18.5m,P 0.001、接受手術(shù)、CD8+T 細胞31.8%(36.2m vs .20.0m ,P =0.010,圖1及CD4/CD8比值1.28(30.8m vs .20.0m ,P =0.

27、035,圖2者可以獲得更長的OS ,但CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、NK 細胞比例,以及性別、年齡、是否吸煙、病理類型及除手術(shù)治療外的后續(xù)放、化療對患者OS 的影響均無顯著意義(表3。2.3.2NSCLC 患者Cox 多因素生存分析將有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移、TNM 分期、是否手術(shù)、CD8+T 細胞比例及CD4/CD8比值等Kaplan-Meier 單因素生存分析所得結(jié)果輸入Cox 比例回歸風險模型進行多因素生存分析,結(jié)果顯示TNM 分期及CD8+T 細胞比例為影響NSCLC 患者預后的獨立影響因素(HR=2.544、P 0.001,HR=1.932、P =0.009。C u m u l

28、 a t i v e s u r v i v a l 1.00.80.60.40.20.00.0020.0040.0060.0080.00100.00OS (months31.8%31.8%31.8%-censored 31.8%-censoredCD8+T0.0020.0040.0060.0080.00100.00OS (months1.281.281.28-censored 1.28-censored1.00.80.60.40.20.0CD4/CD8C u m u l a t i v e s u r v i v a l 圖1CD8+T 比例與NSCLC 患者預后Figure 1Relati

29、onship between the percentage of CD8+T and theprognosis of NSCLC patients 圖2CD4/CD8比值與NSCLC 患者預后Figure 2Relationship between the ratio of CD4/CD8and the prognosisof NSCLC patients表3NSCLC 患者的Kaplan-Meier 單因素生存分析Table 3The Kaplan-Meier univariate survival analysis of NSCLC patients FactorGender Male F

30、emale Age (years6565Smoking statusYes NoLymph node metastasis Yes NoDistant metastasis Yes NoPathological pattern Squamous carcinoma Adenocarcinoma Others TNM stage A B Surgery Yes No n 563027594937582833533542934524046MST (m20.436.216.828.120.436.220.448.117.138.928.128.017.047.718.546.118.520.7270

31、.3030.47911.75110.3943.37912.53412.028P 0.3940.5820.4890.001*0.001*0.1850.001*0.001*3討論隨著對免疫機制的深入研究,學者們發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫功能密切相關(guān)3-5。目前T 淋巴細胞亞群及NK細胞已被廣泛用于監(jiān)測腫瘤的發(fā)展以及判斷療效和預后6-7。本研究采用流式細胞術(shù)檢測尚未接受手術(shù)、化放療及靶向藥物治療等,肺癌患者治療前外周血淋巴細胞亞群分布之基線情況并與健康者對比,旨在闡明治療前肺癌患者外周血淋巴細胞亞群分布的差異情況,并分析其與預后的關(guān)系。3.1肺癌患者淋巴細胞亞群分布紊亂CD3+T細胞代表總T淋

32、巴細胞、反應宿主的細胞免疫的整體狀態(tài)。CD4+T細胞主要為輔助性淋巴細胞,可分泌IL-2、IL-4、IL-10、IFN-等免疫抑制因子,發(fā)揮抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的功能。本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者CD3+T細胞、CD4+T細胞比例均較對照組下降(P=0.011、0.007,與熊佳時等8報道一致。Ganesan等9認為肺癌患者在多重抑制因素的作用下機體處于免疫抑制狀態(tài),這些抑制性因素可抑制CD4+T細胞的分化和成熟。因此,認為肺癌患者存在CD3+T細胞及CD4+T細胞枯竭的免疫功能低下狀態(tài)。CD8+T細胞受MHC-I類分子限制,可主要分化為細胞毒性T細胞(CTL、直接殺傷腫瘤細胞。本研究中患者CD8+T細胞

33、比例明顯高于對照組、與熊佳時等8的報道一致,這可能意味著肺癌患者的免疫系統(tǒng)可能反應性地產(chǎn)生出更多的殺傷性淋巴細胞(CTL。而羅君等10卻發(fā)現(xiàn)患者外周血CD8+T細胞比例下降,并認為可歸咎于肺癌患者CD8+T細胞表面特異性受體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,使得效應T細胞無法正確識別并與靶點結(jié)合,反饋性造成CD8+T細胞比例下降,導致腫瘤細胞免疫逃逸?？傊?CD8+T細胞比例變化情況較復雜,各家報道中尚無統(tǒng)一觀點,需待進一步深入研究。而CD4+T細胞比例降低、CD8+T比例升高導致了本研究中CD4/CD8比值降低。NK細胞無MHC限制性,不需要抗原致敏和抗體參與,可直接殺死腫瘤細胞,其降低意味著機體的非特異性免疫

34、功能減弱。本研究顯示肺癌患者NK細胞水平低于健康對照組,表明患者存在免疫功能受損,與魏熙胤等2的報道一致。3.2NSCLC患者淋巴細胞亞群與臨床病理特征本組中不同年齡、是否淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移、不同病理類型和TNM分期患者間CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞等淋巴細胞亞群均無顯著性差異,這與熊佳時等8報道不符。結(jié)果顯示期NSCLC患者CD3+T細胞、CD4+T細胞及NK細胞比例明顯低于期患者,而CD8+T細胞的比例高于期患者,可能與本研究的病例樣本量小、期患者所占比例少有關(guān)。本研究中女性患者CD3+ T細胞比例低于男性患者、吸煙患者NK細胞比例高于不吸煙患者,與魏熙胤等2的報

35、道不符。結(jié)果顯示性表3NSCLC患者的Kaplan-Meier單因素生存分析(續(xù)表3 Table3The Kaplan-Meier univariate survival analysis of NSCLC patientsFactorSubsequent radiotherapy and chemotherapy ChemotherapyRadiotherapy and chemotherapyCD3+T(%68.468.4CD4+T(%36.536.5CD8+T(%31.831.8CD4/CD81.281.28NK(%16.616.6MST:mean survival time;*P0.0

36、5n582846404640414538484046MST(m20.728.825.927.025.827.036.220.020.030.820.029.220.4770.6286.6814.4631.449P0.4900.4280.9920.010*0.035*0.229中國腫瘤臨床 2016 年第 43 卷第 5 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 5 209 別、 是否吸煙與淋巴亞群分布無顯著性差異， 可能與 本研究納入病例均為初診患者， 而其研究納入患者 并非全部為初診有關(guān)， 但原因尚待進一步深入研究。 3.3 T 淋巴細胞變化可能與 NSC

37、LC 患者預后相關(guān) thore 等 11 + 后的獨立影響因素， CD8+T 細胞31.8%的患者 OS 更 長。這些提示 CD8 + T 細胞可能對 OS 有更大影響、 其 升高可能提示延長的 OS。本研究中 NSCLC 患者外周 血中升高的 CD8+ T 細胞可能反映出患者對腫瘤的免 長的 CD8+CD28+T 細胞 CTL 亞群。故初診時應同時檢 CD3 抗原是成熟 T 淋巴細胞的特異性抗原， Ra 表達的口咽癌患者預后佳， 而 CD3+T 細胞低水平的結(jié) 腸癌及宮頸癌患者預后差。本研究卻發(fā)現(xiàn) NSCLC 患 者外周血 CD3 + T 細胞百分比與預后無關(guān) （25.9 m vs. 27.

38、0 m， P=0.428） ， 可能是由于樣本量小、 且標本為外 示 NK 細胞對預后無顯著影響 （20.0 m vs. 29.2 m， P= 接近健康對照組產(chǎn)生的偏倚。 Hald 等 12 在多項研究基礎(chǔ)上總結(jié)發(fā)現(xiàn)， CD3 T 細胞高 疫反應， 且其升高部分可能主要為能夠抑制腫瘤增 測 NCSLC 患者 CD8 + T 細胞比例及其亞群分布情況， 以幫助闡明 CD8+ T 細胞及其亞群基線情況與預后的 關(guān)系， 為判斷患者預后提供幫助。 示 NSCLC 患者的較長生存， 這可能由于 CD8 + T 細胞 綜上所述， 外周血 CD8+T 細胞基線水平升高可提 周血， 不能完全等同于組織標本。N

39、K 細胞屬于快速 效應細胞、 可以早期高效消滅腫瘤細胞， 但本研究顯 0.229） ， 這可能緣于本研究中患者的 NK 細胞比例更 是導致 NSCLC 患者不良預后的獨立影響因素， Zhang 等 13 的抑癌亞群在其中占主導地位， 利用流式細胞術(shù)檢 測外周血 CD8+ T 細胞基線水平及其亞群分布可能對 NSCLC 患者預后有提示作用。而本研究僅為小樣本 后續(xù)放、 化療對患者 OS 的影響均無顯著性差異， 可能 有關(guān)。 1 發(fā)現(xiàn)， 腫瘤組織基質(zhì)內(nèi) CD4/CD8 下降 量的回顧性分析， 其結(jié)果值得以大樣本量的前瞻性 臨床試驗驗證。另外， 本研究提示除手術(shù)治療外的 與入組例數(shù)較少， 且其中晚期

40、患者達 60.46% （52/86） 參考文獻 Wang WJ, Tao Z, Gu W, et al. Variation of Blood T Lymphocyte Subgroups in Patients with Non- small Cell Lung CancerJ. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013, 14(8:4671-4673. 2 Wei XY, Zhang CC, Zang FL, et al. The correlation of peripheral blood lymphocyte subsets w

41、ith prognosis in lung cancer patients J. Chin J Clin Oncol, 2014, 41(6:390-393.魏熙胤,張翠翠,臧鳳琳, 等. 肺癌患者外周血淋巴細胞亞群與預后的關(guān)系 J. 中國腫瘤臨 床,2014,41(6:390-393. 3 OCallaghan DS, ODonnell D, OConnell F, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of non-small cell lung cancerJ. J Thorac Oncol, 2010, 5(12:202

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44、 + CD8 + T cells between patients with advanced small cell lung cancer and non- small cell lung cancerJ. Chin J Immun, 2015, 31(1:114- 116. 吳珊珊,嚴 + + 復 發(fā) 率 越 高 。 本 研 究 卻 發(fā) 現(xiàn) 當 CD4/CD81.28 時 NSCLC 患 者 OS 得 以 延 長（30.8 m vs. 20.0 m， P= 0.035） ， 這可能因為 CD4/CD8 的降低系因 CD4+T 細胞 比例下降及 CD8+ T 細胞比例升高的共同作用。那么 者

45、預后差； 而燕翔等14Meta 分析卻發(fā)現(xiàn) CD4+T 細胞表 + 亦發(fā)現(xiàn) NSCLC 患者的 CD4/CD8 比值越低、 轉(zhuǎn)移 上述 OS 延長到底因何造成， Rathore 等11研究發(fā)現(xiàn)乳 腺癌組織內(nèi)高表達 CD4+T 細胞患者預后佳、 低表達患 達水平與 NSCLC 患者 OS、 DFS 均無關(guān)。在本研究中 預后無關(guān) （25.8 m vs. 27.0 m， P=0.992） 。因此， 推測 根據(jù)其細胞表面 CD28 抗原表達可再分為 CD8 CD28 + + + - 亦發(fā)現(xiàn) NSCLC 患者外周血 CD4 T 細胞表達水平應與 CD4 + T 細胞水平降低可能不是延長患者生存的主要 T

46、 細胞 （抑制性 T 細胞， Ts） 和 CD8 CD28 T 細胞 （活化 因素。新近研究表明， CD8 + T 細胞并非均一細胞群， 細胞毒性 T 細胞， CTL） 。 CD8 + CD28- T 細胞具有免疫 抑制功能， 可抑制 CTL 細胞毒活性、 并抑制 T 細胞增 殖15。CD8+CD28+T 細胞是獲得性免疫的主要效應細 胞之一， 在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用16。有研 究發(fā)現(xiàn) CD8+T 細胞顯著增高時， 其識別和殺傷腫瘤細 胞功能反被削弱， 這是因為此時 CD8+T 細胞比例增加 主要是 Ts 增加所致， 而 Ts 長期升高進一步可使 CTL 瘤細胞無應答 17 消耗性減少，

47、 最終導致機體免疫系統(tǒng)對新出現(xiàn)的腫 CD8+T 淋巴細胞可抑制腫瘤的生長， 其高表達可以為 乳腺癌患者帶來明顯的生存受益； Wahlin 等 18 。Rathore 等 峰,鄧玉玲,等.小細胞和非小細胞肺癌晚期患者 CD3+ 11 卻發(fā)現(xiàn)基質(zhì)內(nèi)浸潤的 采用 8 CD4 及 CD3 CD8+T 淋巴細胞亞群的差異J.中國免疫學雜志,2015, 31(1:114-116. Xiong JS, He G, Li SY. Correlation of the expression of T lymphocyte subsets and NK cells to clinical stage and pr

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49、卷第 5 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 5 中國醫(yī)科大學學報,2015,37(4:406-414. 15 Chen C, Chen D, Zhang Y, et al. Changes of CD4 + CD25 + FOXP3 + and CD8 + CD28- regulatory T cells in non-small cell lung cancer patients undergoing surgeryJ. Int Immunopharmacol, 2014, 18(2:255-261. 16 Zhang GQ, Li F, Sun

50、SJ, et al. Adoptive Immunotherapy for small cell lung cancer by expanded activated autologous lymphocytes: a retrospective clinical analysisJ. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2015, 16(4:1487-1494. 17 An X, Hu P. Immune cells and immune escape of liver cancerJ. Medical Information, 2011, 24(5:3191-3194. 安 選, 胡 鵬. 免疫 細胞與肝癌的免疫逃逸J.醫(yī)學信息,2011,24(5:3191-3194. 18 Wahlin BE, Sander B, Christensson B, et al. CD8+ T-cell content in diagnostic lymph nodes measured by flow cytometry is a predictor of survival in follicular lymphomaJ. Clin C