CAA-淀粉樣腦血管病的臨床診治

1、腦淀粉樣血管?。╟erebralamyloidangiopathy,CAA）是老年人一種獨立的腦血管病，臨床特征以癡呆、精神癥狀、反復(fù)和/或多發(fā)性腦葉出血為主要表現(xiàn)。其病理特點為大腦皮質(zhì)及軟腦膜的小血管壁內(nèi)的中層和彈力層有淀粉樣物質(zhì)沉著，從而導(dǎo)致血管壁壞死、出血。一.CAA流行病學(xué)及危險因素：隨著年齡的增長，CAA的發(fā)病率急劇上升。在6069歲的人群中，CAA患者占4.7%9%，但在高于90歲的人群中，升高至43%58%。CAA導(dǎo)致老年人腦葉出血的比率較高，在日本一家醫(yī)院研究表明，19791990年間，因非創(chuàng)傷性的腦葉出血進行尸檢的患者中，38%的患者被證實患有CAA。在歐洲和北美國家，因高血

2、壓性腦出血比例較多，且對于高血壓的治療改進，CAA的相應(yīng)比較更高，在大于55歲腦葉出血及原因不明腦出血進行病理檢查其中74%（28/38）的患者患有CAA。男女性別在CAA發(fā)病中無差別約為6:5。高血壓是否增加CAA相關(guān)的腦出血的風(fēng)險，仍不清楚。CAA、腦葉出血、高血壓合并存在的患者比率數(shù)值并不一致。在一組107例經(jīng)病理檢查確診的CAA患者進行研究發(fā)現(xiàn)其中32例高血壓，僅比老年人群高血壓發(fā)病率稍高一點。在25例合并AD的CAA患者進行研究，高血壓與腦出血二者之間沒有相關(guān)性，但對腦葉出血進行研究，患者患有高血壓的傾向較高，在40%70%之間，但與腦出血常見的部位殼核、丘腦、腦橋、小腦相比，腦葉出

3、血患者的高血壓傾向總是較低。對于腦葉出血的復(fù)發(fā)，高血壓似乎并不增加其風(fēng)險?？鼓齽ㄈ缛A法令）及溶栓藥（rtPA）使用，作為一項危險因素，已漸顯示出其臨床重要性。32例老年患者，均在服用華法令的同時出現(xiàn)腦葉出血，病人的apoE2比例增高，提示有比較多的病人合并CAA，11例進行病理檢查，其中7例被證實患有CAA。在心肌梗死進行冠狀動脈溶栓時，有5例出現(xiàn)腦出血，其中2例尸檢證實有嚴重CAA?？鼓蛉芩〞r并發(fā)腦出血，其部位通常在腦葉且可能是多發(fā)出血。CAA的特殊分子生物學(xué)危險因素已被發(fā)現(xiàn)。在遺傳性記物中間，已發(fā)現(xiàn)數(shù)個基因突變位置，與顯性遺傳的CAA相關(guān)的腦出血有所聯(lián)系，這些基因位點突變在A的遺傳編碼

4、以及蛋白酶抑制劑組胺酸C的基因上。散發(fā)型CAA患者有一個基因標記物即apoE基因型，已作為CAA引起腦葉出血者的遺傳性危險因素以及疾病的標記。apoE2等位基因似乎在CAA相關(guān)的腦出血患者之間更為普遍，apoE4等位基因與CAA相關(guān)的腦出血的關(guān)系，似乎與其與AD的關(guān)系無關(guān)。在91例CAA相關(guān)的腦出血中，經(jīng)活檢或尸檢病理證實，apoE2及apoE4等位基因出現(xiàn)的頻率分別為0.20及0.31，較對照組0.09及0.14明顯增高。apoE4等位基因似乎可增強A在已形成的血管淀粉樣病損中的沉淀。apoE2等位基因似乎與從淀粉樣沉積到血管病變的發(fā)生有關(guān)，這個過程又與腦出血相關(guān)。二.CAA病理改變

5、0;2.1 CAA本身的病理改變：病變部位主要在大腦半球和枕葉、顳葉皮層和軟腦膜的中小動脈和毛細血管壁上，多數(shù)呈局限性、小片狀和對稱分布，少數(shù)可遍及整個大腦皮層，頂葉和額葉也可輕度受損，個別以額葉病變最明顯。大腦白質(zhì)、基底節(jié)、小腦、腦干和腦靜脈很少受累。2.1.2肉眼所見腦體積縮小，皮層萎縮，腦重量減輕，平均比正常腦重量減輕，男性減輕150200克，女性減輕150160克。2.1.3鏡檢所見淀粉樣沉積物大部分由纖維成分組成，呈狀皺紙樣及剛果紅染色強陽性，偏振光鏡下呈雙抑射現(xiàn)象。少數(shù)淀粉樣物質(zhì)沉積由球蛋白、淀粉部分組成，也可含其他蛋白。淀粉樣物多沉積于動脈壁的中層和外膜中，特別在鄰近外膜的外表面

6、最明顯，嚴重時中層彈力層完全被淀粉樣所取代，以致中層薄弱，血管擴張，微動脈瘤形成或破裂引起出血。內(nèi)膜可見洋蔥樣增生或玻璃樣沉積，多伴有外膜膠原纖維增多和彈力層增厚。少數(shù)毛細血管外膜表面和其周圍腔中也有淀粉樣物沉積。此外，CAA的大腦皮層內(nèi)可同時存在老年斑（SP）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）及神細胞脫落，前二者出現(xiàn)量多而廣泛，后者則具有選擇性，三者出現(xiàn)部位和量缺乏相互關(guān)系。2.2 CAA并發(fā)腦血管病變的病理改變：2.2.1 腦出血CAA引起腦實質(zhì)內(nèi)出血較多，多局限于兩側(cè)半球的皮層和皮層下白質(zhì)，易破入蛛網(wǎng)膜下腔，故可合并蛛網(wǎng)腔下腔出血或硬腦膜下血腫，而破入腦室者罕見。血腫可同時或相繼發(fā)生于不同腦葉，近

7、表層區(qū)，尤其是枕葉、枕頂區(qū)或額葉。多為多發(fā)性出血，少數(shù)為單發(fā)性出血?？蔀辄c狀、粟粒狀、片狀或紡綞狀出血，有時出血灶可互相融合。附特殊病例1：73歲女性，雖然CAA導(dǎo)致腦出血破入腦室者罕見，但本病例不同時間的雙側(cè)頂葉腦出血均經(jīng)側(cè)腦室體部破入腦室系統(tǒng)，并最終導(dǎo)致腦積水。影像學(xué)資料如下：   入院CT示右頂葉腦出血并經(jīng)右側(cè)腦室體部破如腦室系統(tǒng)，經(jīng)保守治療后病情好轉(zhuǎn)。            住院42天病情加重，復(fù)查CT示右頂葉血腫吸收，左頂葉再次出血并破入腦室?？?/p>

8、見存在腦室額角圓鈍及間質(zhì)性腦水腫等腦積水征象；左額葉低密度軟化灶表明患者存在未引起明顯臨床癥狀的左額葉腦出血，臨床初步診斷為CAA后接受腦室外引流治療，無病理診斷。2.2.2 TiA和腦梗死 CAA也可引起缺血性卒中。曾報道23例CAA患者，其中腦梗死13例，腦出血9例，癡呆1例。病理證實，腦血管的淀粉樣浸潤可導(dǎo)致血管腔狹窄，小動脈透明樣變，狹窄性血管內(nèi)膜增生，纖維蛋白樣變性及纖維性阻塞。這些病變均可致使大腦皮層區(qū)局灶性缺血、梗死和軟化。三.淀粉樣腦血管病-臨床表現(xiàn)       3.1 CAA多發(fā)生于60歲以上的老年人，平均

9、發(fā)病年齡為69.5歲，發(fā)病率常隨年齡的增高而增高。并常伴有Alzheimer病，文獻報道CAA病人中89%有AD、CAA病人腦部病理檢查常有老年斑（SP）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）等老年變化，有時與AD難以區(qū)別。由于腦血管彌散性淀粉樣變性，廣泛性腦缺血，多數(shù)病人有不同程度的精神障礙和行為異常，表現(xiàn)為記憶力、定向力、計算力、綜合分析能力障礙或有幻覺妄想，有的出現(xiàn)精神運動性興奮狀態(tài)或假性偏執(zhí)狀態(tài)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為言語困難、共濟失調(diào)、肌痙攣、陣攣或全身性抽搐，少數(shù)病人表現(xiàn)為輕偏癱、失語、同向偏育、肌張力增高和假性球麻痹等。病情呈進行性發(fā)展，晚期可發(fā)展為嚴重癡呆、昏迷或植物人狀態(tài)。少數(shù)病人早期無癡呆，

10、或在腦卒中后才發(fā)生急性起病的癡呆。3.2CAA并發(fā)腦出血CAA是正常血壓性腦出血的重要原因。CAA并發(fā)腦出血的發(fā)病率為2%9.3%，占老年人腦葉出血的20%，CAA尸檢病例40%有腦出血，腦葉出血是CAA最常見的表現(xiàn)形式，CAA是老年腦葉血患者最常見的病因。大多發(fā)生于有AD癥狀的患者，少數(shù)亦可作為首發(fā)癥狀。發(fā)病前血壓多正常，部分病人發(fā)病時血壓有不同程度的升高。出血易流入鄰近的蛛網(wǎng)膜下腔引起頭痛、惡心、嘔吐、頸項強直、克氏征陽性等腦膜刺激癥狀。因出血灶較淺表，一般不破入腦室系統(tǒng)，所以起病時大多無意識障。少數(shù)病人可因出血的凝塊阻塞腦脊液通路或影響其再吸收，導(dǎo)致腦積水引起漸加重的意識障礙。如為多發(fā)性

11、腦內(nèi)出血，臨床表現(xiàn)較兇險，多以昏迷、偏癱、突發(fā)頭痛起病，伴惡心、嘔吐或精神錯亂。如出血局限，多有明顯的定位癥狀：枕葉出血常出現(xiàn)皮層盲或Anton綜合征（誤將自己想像當(dāng)成看到的物品而否認自己失明）。顳頂葉出血可有偏盲或象限盲。額葉出血主要表現(xiàn)與精神障礙，如淡漠、無欲、健忘、呆滯等，可有摸索反射和強握反射陽性。CAA并發(fā)腦出血很少發(fā)生在非腦葉部位，故一般不發(fā)生在殼核、丘腦、腦橋等高血壓性腦出血的常見部位，但小腦可有不同數(shù)量的血管淀粉樣物，故有時也可為CAA合并出血的部位。CAA所致的腦出血另一特點為數(shù)月或數(shù)年之后有再出血傾向，甚至不同部位同時發(fā)生血腫。盡管CAA常嚴重累及軟腦膜血管，但與CAA相關(guān)

12、的原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血非常少見。腰穿腦脊液壓力增高，呈均勻血性。3.3 CAA并發(fā)缺血性卒中以TiA最常見，多見于頸內(nèi)動脈系統(tǒng)，可表現(xiàn)一過性偏身感覺障礙、輕偏癱和命名性失語。也可為椎一基底動脈系統(tǒng)TiA，表現(xiàn)為一過性眩暈、耳鳴、共濟失調(diào)及皮層盲等。CAA并發(fā)腦梗死，多見于枕葉、顳后、頂葉與額葉，表現(xiàn)為相應(yīng)的臨床癥狀和體征，但一般比動脈硬化性腦梗死范圍要小，癥狀較輕，但可多發(fā)與復(fù)發(fā)。四.淀粉樣腦血管病-影像學(xué)改變       CAA并發(fā)腦出血時，常見部位為皮質(zhì)或皮質(zhì)下，頭顱CT顯示單發(fā)或多發(fā)腦葉出血，在枕葉，顳后一頂枕或額葉皮

13、質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)可見高密度血腫影像，多數(shù)有繼發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血的征象。頭顱MRI還可顯示皮質(zhì)或皮質(zhì)下斑點狀出血灶，出血灶邊緣不整，可向白質(zhì)延伸，血腫周圍的密度區(qū)較寬。利用梯度回聲（敏感度權(quán)重的）MRI對老年腦葉出血的患者CAA診斷提供非常有用的信息。五淀粉樣腦血管病-診斷和鑒別診斷5.1 CAA診斷：目前尚缺乏對CAA的特異診斷方法，大多CAA病例均經(jīng)病理檢查后才作出診斷。對于年過55歲患者，無明顯原因出現(xiàn)一處或多處腦葉出血灶，必須考慮CAA的可能性。MRI及血腫清除術(shù)中清除組織的病理檢查或大腦皮質(zhì)活檢為診斷可能的CAA提供了兩種途徑。根據(jù)臨床和影像學(xué)資料，對診斷可能和很可能的CAA標準如下（與CA

14、A有關(guān)的腦出血的波士頓診斷標準）：肯定是CAA全面的尸檢證實：（1）腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下出血（2）嚴重的CAA，伴隨血管病變（3）沒有其他疾病的病理表現(xiàn)很可能是CAA，伴隨支持的病理證據(jù)臨床資料以及病理組織（清除的血腫或者腦皮質(zhì)活檢）證實：（1）腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下出血（2）某種程度的CAA（3）沒有其他疾病的病理表現(xiàn)很可能是CAA臨床資料以及MRI或者CT證實：（1）復(fù)發(fā)出血限于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)域（2）年齡55歲（3）沒有其他導(dǎo)致出血的原因可能是CAA臨床資料以及MRI證實：（1）單發(fā)出血，位于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)域（2）年齡55歲（3）沒有其他確定的導(dǎo)致出血出血的原因臨床上

15、對于老年患者或癡呆人群中出現(xiàn)的自發(fā)性腦內(nèi)出血，特別是局限于大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下的多發(fā)性腦內(nèi)出血，血腫很快破入蛛網(wǎng)膜下腔者應(yīng)想到CAA引起的出血可能性。CAA臨床診斷要點可歸納如下：（1）多見于老年期，特別是70歲以上；（2）慢性進行性癡呆或卒中后急性癡呆；（3）非外傷性、非高血壓性腦出血，頭顱CT或MRI性指在枕葉、顳葉、頂葉或額葉皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)可見血腫高密度影，常破入蛛網(wǎng)膜下腔。（4）部分病人以TiA或腦梗死起病，頭頂CT或MRI掃描可在上述部位顯示梗死灶。（5）卒中發(fā)作呈多發(fā)性或復(fù)發(fā)性。（6）病理學(xué)檢查有確診意義。腦組織活檢動脈壁經(jīng)剛果紅染色后在旋光鏡下呈綠色的雙折射反應(yīng)，即可診斷為CAA。5

16、.2鑒別診斷：CAA病與AD、Pick病、多發(fā)性梗死性癡呆、皮質(zhì)下動脈硬化性腦病等癡呆鑒別，還需于高血壓性腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血及動脈硬化性腦梗死等鑒別。六.淀粉樣腦血管病-治療和預(yù)后6.1 CAA治療6.1.1抑制A形成的化學(xué)物，提高A沉積清除率的抗體正在研制中，其他潛在的可能預(yù)防淀粉樣物質(zhì)沉積的血管壁破裂的制劑包括A沉積抑制劑，抗氧化劑及抗炎性劑均在臨床試驗階段。6.1.2多數(shù)動物實驗和少數(shù)臨床報道應(yīng)用細胞毒性藥物治療反應(yīng)性淀粉樣變性，可起到促進沉粉樣物的亞單位顆粒從尿中排除及控制臨床癥狀的作用。腎上腺皮質(zhì)激素，由于其可加速淀粉樣物的沉積，故其治療作用尚有爭論。6.1.3CAA并發(fā)腦出血的

17、急性處理，與其他腦出血處理原則相同。必要時可行血腫清除或腦葉切除，但外科治療應(yīng)持慎重，因淀粉樣物替代了血管的中層結(jié)構(gòu)，影響了血管的收縮和止血過程，而易引起大出血，但對反復(fù)出血的早期患者為了直接止血和防止再出血，可行手術(shù)治療。6.1.4 并發(fā)TIA或腦梗死者，按缺血性卒中相應(yīng)原則處理，但禁用抗血小板聚集藥、抗凝藥及溶栓藥。6.1.5 伴有癡呆者可應(yīng)用促進腦細胞代謝藥物。6.2 預(yù)后CAA多呈進行性發(fā)展，病程519年，平均13.3年，死亡年齡為5972歲，平均65.8歲。CAA引起腦出血死亡率很高，如年齡、體質(zhì)、血腫大小和擴散范圍有關(guān)。少數(shù)經(jīng)外科治療清除血腫和內(nèi)科治療可停止出血。七.淀粉樣腦血管病-腦淀粉樣血管?。–AA）相關(guān)的炎癥過程的影像學(xué)改變及危險因素和病程特點：據(jù)KinnecomC報道，發(fā)表在Neurology 2007年4月24日刊的一項研究揭示了腦淀粉樣血管?。–AA）相關(guān)的炎癥過程的影像學(xué)改變及危險因素和病程特點。KinnecomC等通過對14名經(jīng)病理診斷證實具有CAA相關(guān)炎癥反應(yīng)的患者的評估發(fā)現(xiàn)baselineMRI以非對稱性的T2高信號改變?yōu)樘攸c，病變延伸到皮質(zhì)下白質(zhì)，偶爾累及上方覆蓋的灰質(zhì)，信號特征提示存在血管源性水腫，并且MRI上高信號區(qū)的體積與臨床