細胞因子及其受體ppt課件

1、 1cytokines & their conceptors 2內(nèi)容內(nèi)容CKsCKs的概念和作用特點的概念和作用特點lCKsCKs結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生和生物學活性結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生和生物學活性lCKsCKs的受體的受體lCKsCKs與臨床與臨床3由活化細胞分泌的具有高活性、多功能的主要介導和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)由活化細胞分泌的具有高活性、多功能的主要介導和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的小分子多肽。答及炎癥反應(yīng)的小分子多肽。第一節(jié)第一節(jié) CKsCKs的概念和作用特點的概念和作用特點 4APCAPCT TCD4CD4+ +ThThB BCD8+TcAbsLKsCTL TD-AgTI-AgCMIAMI/HI5(1)(1)直接

2、直接( (directdirect):):表面分子表面分子(2)(2)間接間接( (indirectindirect):):CKsCKs 67Cytokines, growth factors and hormone signal transduction pathways8單核因子單核因子(monokine)(monokine)淋巴因子淋巴因子(lymphokine) (lymphokine) 非淋巴細胞、非單核巨噬細胞產(chǎn)生的非淋巴細胞、非單核巨噬細胞產(chǎn)生的CKCK9白細胞介素白細胞介素Interleukin, ILInterleukin, IL腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子tumor necro

3、sis factor, TNFtumor necrosis factor, TNF轉(zhuǎn)化生長轉(zhuǎn)化生長因子因子家族家族Transforming growth factor family, T GF- familyTransforming growth factor family, T GF- family干擾素干擾素interferon, IFNinterferon, IFN集落刺激因子集落刺激因子Colony-stimulating factor, CSFColony-stimulating factor, CSF其他其他CKCK( (二二) )根據(jù)根據(jù)CKCK的結(jié)構(gòu)和主要功能分類的結(jié)構(gòu)和主要功

4、能分類101.1.多細胞產(chǎn)生，低分子量（多細胞產(chǎn)生，低分子量（25kD25kD）的蛋白或糖蛋白。）的蛋白或糖蛋白。2.2.功能與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。功能與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。3.3.作用方式作用方式: :自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌；自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌； 短暫的自限過程；短暫的自限過程； 114.4.效應(yīng)作用模式：受體與配體結(jié)合模式，發(fā)揮生物學效應(yīng)。效應(yīng)作用模式：受體與配體結(jié)合模式，發(fā)揮生物學效應(yīng)。5.5.具有細胞因子的網(wǎng)絡(luò)特點：多效性，高效性（具有細胞因子的網(wǎng)絡(luò)特點：多效性，高效性（pmol/L(10pmol/L(10-12-12mol/L)mol/L)，重

5、疊，重疊性，拮抗性性，拮抗性/ /協(xié)同性。協(xié)同性。6.6.聯(lián)系廣泛、復雜：與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成信號系統(tǒng)。聯(lián)系廣泛、復雜：與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成信號系統(tǒng)。 12CKs的共同特性及作用特點的共同特性及作用特點1.1.高效性：高效性： 靶細胞靶細胞- -受體；高親和力結(jié)合受體；高親和力結(jié)合2.2.分泌性：分泌性： 旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌；短時自限旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌；短時自限3.3.多效性：多效性： 一一CKCK多靶多效多靶多效4.4.重疊性：重疊性： 多多CKCK一靶一效一靶一效5.5.協(xié)同性：協(xié)同性： 一一CKCK強化它強化它CKCK6.6.拮抗性：拮抗性： 一一CKCK抑制它抑

6、制它CKCK7.7.8.8.同源性和多源性同源性和多源性 13細胞因子間可相互誘生：細胞因子間可相互誘生： IL-1IL-1能誘生能誘生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等， IL-2IL-2能誘生能誘生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。細胞因子可調(diào)節(jié)細胞因子受體的表達：細胞因子可調(diào)節(jié)細胞因子受體的表達： IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促進等可促進IL-2IL-2受體的表達；受體的表達； IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受體的密度，細胞因子與生物活性受體的密度，細胞因子與生物活性 之間的相互影響。之間的相互影響

7、。 B B細胞和細胞和T T細胞活化過程中，常需要兩種以上細胞細胞活化過程中，常需要兩種以上細胞 因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。 14 15 IL-2 IFN- TNF- 細胞因子的同源性與多源性細胞因子的同源性與多源性IFN- T細胞細胞T細胞細胞NK細胞細胞 16IL-4ThTh細胞細胞肥大細胞肥大細胞ThTh細胞細胞B B細胞細胞細胞因子的多效性細胞因子的多效性 17ThTh細胞細胞B B細胞細胞細胞因子的協(xié)同性細胞因子的協(xié)同性IL-4IL-4IL-5IL-5 18ThTh細胞細胞B B細胞細胞細胞因子的重疊性細胞因子的重疊性IL-2IL-2IL-4IL-4IL-5

8、IL-5 19 20細胞因子間可相互誘生：細胞因子間可相互誘生： IL-1IL-1能誘生能誘生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等；等；IL-2IL-2能誘生能誘生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。細胞因子可調(diào)節(jié)細胞因子受體的表達細胞因子可調(diào)節(jié)細胞因子受體的表達 IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促進等可促進IL-2IL-2受體的表達；受體的表達；IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受體的密度。受體的密度。細胞因子生物活性之間的相互影響細胞因子生物活性之間的相互影響 B B細胞和細胞和T T細胞活化過程中，常需要兩種以上細

9、胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。細胞活化過程中，常需要兩種以上細胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。21 1. 1.白細胞介素（白細胞介素（ILIL） 2.2.干擾素（干擾素（IFNIFN） 3.3.腫瘤壞死因子超家族（腫瘤壞死因子超家族（TNFTNF） 4.4.集落刺激因子（集落刺激因子（CSF)CSF) 5. 5.趨化因子（趨化因子（chemokinechemokine） 6.6.生長因子（生長因子（GFGF）22 1.Gery(1972) 1.Gery(1972)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)由單核巨噬細胞、由單核巨噬細胞、T T淋巴細胞所分泌；淋巴細胞所分泌；介導并調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫，在炎癥反應(yīng)中起作用介導并調(diào)節(jié)

10、固有免疫、適應(yīng)性免疫，在炎癥反應(yīng)中起作用目前已經(jīng)有目前已經(jīng)有IL1IL12929種以上種以上. . 重要的細胞因子介紹重要的細胞因子介紹（一）白細胞介素（一）白細胞介素（ILIL）細胞因子與受體簡介（細胞因子與受體簡介（IL-1、IL-2） 23IL產(chǎn)生產(chǎn)生細胞細胞AAMW（kDa)主要生物學活性主要生物學活性IL-1單核單核/巨噬巨噬細胞細胞IL-1159IL-115317.517.5（1）促進胸腺細胞、）促進胸腺細胞、T細胞活化、增殖和分化細胞活化、增殖和分化（2）增強）增強CTL和和NK殺傷活性殺傷活性（3）協(xié)同）協(xié)同IL-4刺激刺激B細胞增殖、分化和細胞增殖、分化和Ig產(chǎn)生產(chǎn)生（4）協(xié)

11、同）協(xié)同CSF促進造血功能促進造血功能（5）刺激干細胞產(chǎn)生）刺激干細胞產(chǎn)生SCFIL-2 活化活化T 13315.5（1）促進活化）促進活化 T細胞增殖、分化和細胞因子產(chǎn)細胞增殖、分化和細胞因子產(chǎn)生生（2）增強）增強CTL、NK和和LAK殺傷活性殺傷活性（3）促進）促進B細胞增殖、分化和抗體分泌細胞增殖、分化和抗體分泌（4）活化巨噬細胞）活化巨噬細胞IL-3IL-3活化活化T T 1331331515（1 1）促進多能干細胞、定向祖細胞、髓樣、紅）促進多能干細胞、定向祖細胞、髓樣、紅樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細胞增殖和分化胞增殖和分化（2 2

12、）促進）促進T T細胞增殖細胞增殖（3 3）增強外周血）增強外周血PMNPMN、MoMo、EoEo的數(shù)量，促進的數(shù)量，促進EoEo的的ADCCADCC 242.IL-12.IL-1與臨床與臨床 IL-1IL-1是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（endogenous pyrogen), endogenous pyrogen), 引起發(fā)熱與內(nèi)毒素不引起發(fā)熱與內(nèi)毒素不同，同，IL-1IL-1對熱敏感，反復注射不產(chǎn)生耐受。對熱敏感，反復注射不產(chǎn)生耐受。IL-1IL-1引起發(fā)熱的機理之一，可能是引起發(fā)熱的機理之一，可能是IL-1IL-1促進單核促進單核- -巨噬細胞釋放巨噬細胞釋放PGE2PGE2

13、，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱和感染性休克。刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱和感染性休克。阿斯匹林、消炎痛等抑制阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2PGE2的合成，可作為解熱劑。的合成，可作為解熱劑。 25 （APPAPP，acute phase protein)acute phase protein)：如如C-C-反應(yīng)蛋白、反應(yīng)蛋白、酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（-acid glycoprotein-acid glycoprotein，AGPAGP）以及）以及某些補體的組分，有利于某些補體的組分，有利于 類風濕關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細胞受到刺激和活化后可分泌類風濕關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細胞受到刺激和活化

14、后可分泌IL-1IL-1，刺，刺激滑膜激滑膜/ /軟骨軟骨/ /成纖維細胞分泌大量成纖維細胞分泌大量PGE2PGE2、膠原酶和中性蛋白酶等；、膠原酶和中性蛋白酶等；導致關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部血管通透性增加，直接參導致關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部血管通透性增加，直接參與關(guān)節(jié)的病理損傷。與關(guān)節(jié)的病理損傷。 26由于由于IL-1IL-1能協(xié)同能協(xié)同IL-2IL-2、IFN-IFN-誘導誘導CTLCTL和和NKNK細胞的殺細胞的殺傷活性，促進殺傷細胞傷活性，促進殺傷細胞IL-2IL-2受體的表達以及成纖維細胞分泌受體的表達以及成纖維細胞分泌IL-6IL-6，因此，因此具有抗腫瘤作

15、用。臨床已試用具有抗腫瘤作用。臨床已試用IL-1IL-1治療腫瘤治療腫瘤。小鼠注射小鼠注射IL-1 100ngIL-1 100ng在在950R950R照照射條件下，可提高白細胞水平，延長存活時間，能預防放療造成的骨髓射條件下，可提高白細胞水平，延長存活時間，能預防放療造成的骨髓抑制。抑制。臨床上已試用臨床上已試用IL-1IL-1治療骨髓移植。最近在動物實驗中發(fā)現(xiàn)治療骨髓移植。最近在動物實驗中發(fā)現(xiàn)IL-1IL-1能降低血能降低血糖水平，有可能成為治療糖尿病的新藥。糖水平，有可能成為治療糖尿病的新藥。 27慢性風濕性關(guān)節(jié)炎和慢性風濕性關(guān)節(jié)炎和LymeLyme病病發(fā)熱，促骨滑膜細胞增殖，破壞軟骨和骨

16、髓發(fā)熱，促骨滑膜細胞增殖，破壞軟骨和骨髓骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥促進骨吸收促進骨吸收川崎病川崎病損傷血管內(nèi)皮細胞損傷血管內(nèi)皮細胞中毒性休克綜合癥中毒性休克綜合癥損傷血管內(nèi)皮細胞損傷血管內(nèi)皮細胞痛風痛風尿結(jié)晶引起局部產(chǎn)生尿結(jié)晶引起局部產(chǎn)生IL-1IL-1，致炎癥，致炎癥腎小球腎炎腎小球腎炎腎小球細胞增殖，誘導產(chǎn)生腎小球細胞增殖，誘導產(chǎn)生PGE2PGE2肉芽腫肉芽腫促進肉芽腫形成促進肉芽腫形成3.3.與與IL-1IL-1有關(guān)的疾病有關(guān)的疾病 28在某些白血病患者的血清和尿中以及單核細胞培養(yǎng)上清中，發(fā)現(xiàn)一種多在某些白血病患者的血清和尿中以及單核細胞培養(yǎng)上清中，發(fā)現(xiàn)一種多肽性質(zhì)的肽性質(zhì)的IL-1IL-1特

17、異性抑制因子，稱為特異性抑制因子，稱為IL-1IL-1受體拮抗物受體拮抗物(IL-1RA,(IL-1RA, interleukin 1 receptor antagonist)interleukin 1 receptor antagonist) 又稱又稱IL-1IL-1受體拮抗蛋白受體拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein,IL-1 receptor antagonist protein, IRAP IRAP) )。 29產(chǎn)產(chǎn)生生1.體外體外(in vitro):LPS,PHA,CSF刺激產(chǎn)生刺激產(chǎn)生2.體內(nèi)：體內(nèi)：IL-1,GM-CSF等刺激巨噬細胞，滑膜

18、細胞等等刺激巨噬細胞，滑膜細胞等基基因因1.第號染色體第號染色體2.啟動子：啟動子：TATA盒和盒和NF-B,AP-1,NFIL-1bA結(jié)合點結(jié)合點3.編碼產(chǎn)物：編碼產(chǎn)物：17KDa多肽多肽,加糖基（加糖基（22-25）作作用用1.與與IL-1競爭性結(jié)合競爭性結(jié)合IL-R2.抑制抑制IL-1刺激滑膜細胞刺激滑膜細胞PGE2產(chǎn)生和軟骨膠原酶合成，抑制胸腺細胞的產(chǎn)生和軟骨膠原酶合成，抑制胸腺細胞的增殖及粒細胞與內(nèi)皮細胞的粘附。增殖及粒細胞與內(nèi)皮細胞的粘附。3.抑制抑制IL-1引起的發(fā)熱。阻止引起的發(fā)熱。阻止LPS引起的家兔休克性死亡，減輕免疫復引起的家兔休克性死亡，減輕免疫復合物所誘導的炎癥，抑制

19、小鼠骨髓移植后合物所誘導的炎癥，抑制小鼠骨髓移植后GVHR的發(fā)生的發(fā)生表表.IL-1RA.IL-1RA （不講）（不講） 301.1.發(fā)現(xiàn)與命名發(fā)現(xiàn)與命名 19761976年年MorganMorgan等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細胞生長的因子，由于這種因子能促進和維持胞生長的因子，由于這種因子能促進和維持T T細胞長期培養(yǎng)，稱為細胞長期培養(yǎng)，稱為T T細胞生長因子（細胞生長因子（t cell growth factor,TCGFt cell growth factor,TCGF）；）； 19791979年統(tǒng)一命名為白細胞介素年統(tǒng)一命

20、名為白細胞介素2 2 （interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。 31組成組成 親和力（親和力（Kd)Kd)細胞分布舉例細胞分布舉例鏈（鏈（p55,CD25)p55,CD25)低，低，1010-8-8M M抗原刺激抗原刺激T T細胞細胞鏈（鏈（p70,CD122)+p70,CD122)+鏈鏈中，中，1010-9-9M M靜止靜止T T，NKNK細胞細胞鏈鏈+鏈鏈+鏈鏈高，高，1010-11-11M MPHAPHA刺激母細胞刺激母細胞2 2 .IL-2.IL-2：與受體的親和力不同，效應(yīng)也不同；與受體的親和力不同，效應(yīng)也不同；三種親和力三種親和力IL-2RI

21、L-2R的組成的組成 32IL-2RIL-2RIL-2RIL-2RIL-2IL-2RIL-2R 33SLE(系統(tǒng)紅斑狼瘡)RA（類風濕關(guān)節(jié)炎）何杰金病型糖尿病AIDS活動性內(nèi)臟利什曼病尖銳濕疣成年人T細胞白血病3.3.與與IL-2IL-2產(chǎn)生和表達異常有關(guān)的疾病產(chǎn)生和表達異常有關(guān)的疾病 34IL-2IL-2RIL-2R成年人成年人T T細胞白血病發(fā)生機制細胞白血病發(fā)生機制 35IL-2IL-2的作用具有沿種系譜向上有約束性，向下無約束性的特點，如的作用具有沿種系譜向上有約束性，向下無約束性的特點，如人的人的IL-2IL-2能促進小鼠能促進小鼠T T細胞的增殖，而小鼠的細胞的增殖，而小鼠的IL-

22、2IL-2不能維持人不能維持人T T細胞的生細胞的生長。長。IL-2IL-2體內(nèi)的半衰期只有體內(nèi)的半衰期只有6.96.9分鐘。分鐘。（1 1）ThTh、TcTc細胞都是細胞都是IL-2IL-2的反應(yīng)細胞：的反應(yīng)細胞： 胸腺細胞和胸腺細胞和T T細胞經(jīng)抗原、有絲分裂原或同種異體抗原刺激活化后，有細胞經(jīng)抗原、有絲分裂原或同種異體抗原刺激活化后，有在在IL-2IL-2存在的條件下進入存在的條件下進入S S期，維持細胞的增殖。期，維持細胞的增殖。 36（2 2）誘導）誘導CTLCTL、NKNK和和LAKLAK等多種殺傷細胞的分化和效應(yīng)功能，等多種殺傷細胞的分化和效應(yīng)功能，并誘導殺傷細并誘導殺傷細胞產(chǎn)生

23、胞產(chǎn)生IFN-IFN-、TNF-TNF-和增強和增強CTLCTL細胞穿孔素。（細胞穿孔素。（perforin)perforin)基因的表達?；虻谋磉_。（3 3）直接作用于）直接作用于B B細胞細胞，促進其增殖、分化和，促進其增殖、分化和IgIg分泌。分泌。（4 4）活化巨噬細胞。）活化巨噬細胞。 37A.A.在體外誘導在體外誘導PBMCPBMC或腫瘤浸潤淋巴細胞（或腫瘤浸潤淋巴細胞（TILTIL） 成為淋巴因子激活的殺傷細胞（成為淋巴因子激活的殺傷細胞（LAKLAK）。）。B.LAK/IL-2B.LAK/IL-2對腎細胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋對腎細胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋 巴瘤、結(jié)腸直腸

24、癌有較明顯療效，對肝癌、卵巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較明顯療效，對肝癌、卵 巢癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌、肺癌等有不同程巢癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌、肺癌等有不同程 度的療效。度的療效。C.C.近年來已開始采用近年來已開始采用IL-2IL-2基因治療對黑素瘤、腎基因治療對黑素瘤、腎 細胞癌及神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤等進行臨床驗證細胞癌及神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤等進行臨床驗證 38 IL-2 IL-2對某些因細胞免疫功能低下而受病毒感染，需增強細胞免疫功能的病人對某些因細胞免疫功能低下而受病毒感染，需增強細胞免疫功能的病人有一定療效。有一定療效。 IL-2IL-2本身無直接抗病毒活性，它是通過增強本身無直接抗病毒活性，它是

25、通過增強CTLCTL、NKNK活性以及誘導活性以及誘導IFN-IFN-產(chǎn)產(chǎn)生而介導抗病毒感染的。生而介導抗病毒感染的。 目前用目前用IL-2IL-2治療活動性肝炎已顯示出好的苗頭。對單純皰疹病毒感染、治療活動性肝炎已顯示出好的苗頭。對單純皰疹病毒感染、AIDSAIDS?。ㄒ堰M入病（已進入期臨床驗證）、結(jié)節(jié)性麻風、結(jié)核桿菌感染等也有一定療效。期臨床驗證）、結(jié)節(jié)性麻風、結(jié)核桿菌感染等也有一定療效。 如：如：rIL-2rIL-2明顯延長結(jié)核桿菌明顯延長結(jié)核桿菌H37RVH37RV株感染小鼠和豚鼠的半數(shù)死亡時間，降低株感染小鼠和豚鼠的半數(shù)死亡時間，降低死亡率，減少感染動物脾、肺組織內(nèi)的結(jié)核桿菌數(shù)。死亡

26、率，減少感染動物脾、肺組織內(nèi)的結(jié)核桿菌數(shù)。 39 IL-2IL-2作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合應(yīng)用，可提高機體保護性免疫應(yīng)答水平。應(yīng)用，可提高機體保護性免疫應(yīng)答水平。 最近發(fā)現(xiàn)最近發(fā)現(xiàn)IL-2IL-2具有降低血壓作用，具有降低血壓作用，IL-2IL-2治療治療高血壓已進入高血壓已進入期臨床驗證。期臨床驗證。治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，進入治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，進入/期臨床驗證，期臨床驗證，74%74%患者病情得到改善?；颊卟∏榈玫礁纳啤?IL-2IL-2融合毒素主要作用于融合毒素主要作用于CD4CD4陽性淋巴細胞，有較好的選擇性。陽性淋巴細胞，有較好的選擇性。

27、 40(5)rIL-2(5)rIL-2體內(nèi)大劑量使用體內(nèi)大劑量使用可引起毛細血管滲漏綜合征可引起毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndromecapillary leak syndrome，CLSCLS）。）。，有時還可在體內(nèi)誘導，有時還可在體內(nèi)誘導產(chǎn)生一定抗體。產(chǎn)生一定抗體。美國美國ImmunexImmunex應(yīng)用應(yīng)用預防骨髓移植后預防骨髓移植后GVHRGVHR進入進入期臨床試期臨床試驗。驗。 41ILIL產(chǎn)生細胞AAAAMWMW（kDa)kDa)主要生物學活性IL-IL-4 4活化活化T T細胞細胞（Th2)Th2)1291292020（1）促活化B增殖、Ig產(chǎn)生和轉(zhuǎn)換

28、為IgE和IgG1（2）T細胞生長因子（3）促進肥大細胞增殖（4）增強巨噬細胞功能（5）協(xié)同CSF刺激造血細胞IL-IL-5 5活化活化T T細胞細胞（Th2)Th2)1151152 24545（1）誘導B細胞分化為抗體分泌細胞、IgA合成（2）協(xié)同IL-2促進CTL分化（3）促進人Eo激活、增殖和分化IL-IL-6 6單核細胞單核細胞 巨噬細胞巨噬細胞 成纖維細成纖維細胞胞1841842626（1）刺激T、B細胞、雜交瘤細胞和干細胞增殖（2）促進B細胞Ig產(chǎn)生（3）促進CTL、NK干細胞和巨核細胞分化IL-IL-7 7骨髓和胸骨髓和胸腺腺中基質(zhì)細中基質(zhì)細胞胞1521522525（1）刺激B細

29、胞前體、前B細胞的增殖（2）促進前T細胞、胸腺細胞和T細胞增殖（3）誘導LAK活性 42IL-8IL-8單核細胞單核細胞內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞69,72,769,72,77,7,79798-108-10 趨化中性、嗜堿性粒細胞IL-9IL-9活化活化T T12612614.214.2（1）T細胞生長因子（2）協(xié)同IL-3刺激肥大細胞IL-IL-1010活化活化Th2Th22 216016035354040（1）抑制Th1細胞分泌CK（2）促進胸腺和肥大細胞增殖（3）協(xié)同IL-2促進CTL分化IL-IL-1111基質(zhì)纖基質(zhì)纖維樣維樣1781782323（1）促進B細胞抗體分泌（2）促進漿細胞瘤生長（3

30、）協(xié)同IL-3等刺激骨髓干細胞和巨核細胞生長 43IL-12IL-12B細胞 197/306197/306 35/4035/40（1）協(xié)同IL-2促CTL、NK、LAK分化（2）促進PHA活化T細胞增殖（3）促進B細胞Ig產(chǎn)生和類型轉(zhuǎn)換IL-13IL-13活化T1321321717（1）刺激B細胞增殖和CD23表達（2）抑制單核-巨噬細胞炎癥性細胞因子產(chǎn)生IL-14IL-14活化T468468- -（1）刺激活化B細胞增殖（2）抑制絲裂原誘導B細胞Ig的分泌 44 刺激多能或不同分化階段的造血干細胞和增殖分化，在半固體培養(yǎng)刺激多能或不同分化階段的造血干細胞和增殖分化，在半固體培養(yǎng)基形成相應(yīng)細胞

31、集落（基形成相應(yīng)細胞集落（colonycolony）的）的CKCK。 45 46M增加M臨床治療疾病使用情況 外顯子/內(nèi)含子人與鼠同源性（%）人與鼠活性交叉G-CSFG-CSF（CSF-CSF-）增加化療作用，增加化療作用，艾滋病，白血病，艾滋病，白血病，再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、癌癥，骨髓移植癌癥，骨髓移植FDAFDA已批準已批準5/45/47373+ +M-CSFM-CSF（CSF-1CSF-1）期臨床期臨床8080+ +GM-CSFGM-CSF（CSF-CSF-，CSF-2CSF-2）二次化療所致中二次化療所致中性粒細胞減少癥，性粒細胞減少癥，異體和自體骨髓異體和自體骨髓移植，再生

32、障礙移植，再生障礙性貧血，燙傷骨性貧血，燙傷骨髓功能衰竭，血髓功能衰竭，血小板減小小板減小FDAFDA已批準已批準4/34/35454- -IL-3IL-3（multi-CSF)multi-CSF)、期臨期臨床試驗床試驗5/45/42929_ _EPOEPO貧血貧血FDAFDA已批準已批準5/45/48080+ +SCFSCF癌癥癌癥期臨床期臨床8080 47三三. .腫瘤壞死因子和淋巴毒素腫瘤壞死因子和淋巴毒素(tumor necrosis factor,TNF (tumor necrosis factor,TNF lymphotoxin,LT)lymphotoxin,LT)（1 1）定義：

33、一類能殺傷腫瘤或使體內(nèi)腫瘤）定義：一類能殺傷腫瘤或使體內(nèi)腫瘤 發(fā)生出血壞死的物（發(fā)生出血壞死的物（Garwell,1975Garwell,1975）（2 2）類型：）類型：TNF Super FamilyTNF Super Family，1818種種（3 3）TNF-SFTNF-SF的主要名稱與產(chǎn)生細胞：的主要名稱與產(chǎn)生細胞： 48名名 稱稱產(chǎn)生細胞產(chǎn)生細胞TNF-TNF-單核巨噬細胞，單核巨噬細胞，TNK細胞細胞LTLTTB細胞細胞CD40LCD40L活化活化T,NK,B和肥大細胞和肥大細胞FasLFasL活化活化T細胞細胞 49殺瘤、抑瘤殺瘤、抑瘤免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用促進炎癥反應(yīng)促進炎

34、癥反應(yīng)抗病毒作用抗病毒作用致熱作用致熱作用引發(fā)惡液質(zhì)引發(fā)惡液質(zhì) 50 革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、中毒性休克是由于革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、中毒性休克是由于細菌內(nèi)毒素刺激機體產(chǎn)生過量細菌內(nèi)毒素刺激機體產(chǎn)生過量TNF-TNF-，引起發(fā)熱，心臟、腎上腺嚴重損害，呼，引起發(fā)熱，心臟、腎上腺嚴重損害，呼吸循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其吸循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其TNFTNF水平與病死率正相關(guān)。水平與病死率正相關(guān)。 其發(fā)病機理可能是TNF刺激內(nèi)皮細胞，導致炎癥、組織損傷和凝血。TNF也是急性肝壞死的重要因素。 （了解內(nèi)容）（了解內(nèi)容） 51 TNF-TNF-又稱

35、惡液素（又稱惡液素（cachectin)cachectin)，可誘發(fā)機體發(fā)生惡液質(zhì)，可誘發(fā)機體發(fā)生惡液質(zhì)： TNFTNF還有還有IFNIFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病毒的抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病毒的復制，并與復制，并與TNF-TNF-和和TNF-TNF-協(xié)同抗病毒作用協(xié)同抗病毒作用;TNF;TNF誘導誘導HIV-HIV-基因在基因在T T細胞細胞中表達。中表達。TNFTNF和和HIVHIV感染的感染的CD4+CD4+細胞中活化或誘導細胞中活化或誘導NF-BNF-B，NF-BNF-B結(jié)合于結(jié)合于HIVHIV的長末端重復序列（的長末端重復序列（LTRL

36、TR）的增強子部位，活化）的增強子部位，活化HIVHIV基因，可能與艾滋基因，可能與艾滋病發(fā)病有關(guān)。艾滋病患者單核細胞病發(fā)病有關(guān)。艾滋病患者單核細胞TNF-TNF-產(chǎn)生增加，血清中產(chǎn)生增加，血清中TNF-TNF-水平升水平升高。高。 52生物學性質(zhì)IL-1IL-1TNFTNFIL-6IL-6內(nèi)源性熱原質(zhì)引起發(fā)熱+ + + +肝急性期蛋白+ + + +T細胞活化+ + + +B細胞活化+ + + +B細胞免疫球蛋白合成+ +- -+ +成纖維細胞增殖+ + +- -干細胞活化+ +- -+ +非特異性抗感染+ + + +抗放射+ + +- -滑膜細胞活化+ + +- -內(nèi)皮細胞活化+ + +-

37、-休克綜合征+ + +- -誘導IL-1、TNF、IL-6和IL-8+ + +- -表表. TNF. TNF與與L-1L-1、IL-6IL-6的生物學性質(zhì)比較的生物學性質(zhì)比較 53抗菌作用抗菌作用抗病毒作用抗病毒作用介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答促進血管的生成促進血管的生成刺激造血刺激造血 54 55 56第四節(jié)第四節(jié) 細胞因子受體細胞因子受體從細胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動，要經(jīng)歷復雜從細胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動，要經(jīng)歷復雜的細胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號的細胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號轉(zhuǎn)導

38、；轉(zhuǎn)導；細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。 57 58一、分類一、分類1.I型細胞因子受體家族：型細胞因子受體家族：（造血因子受體家族）造血因子受體家族）2.型細胞因子受體家族：（干擾素受體家族）型細胞因子受體家族：（干擾素受體家族）3.型細胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族）型細胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族）4.趨化性細胞因子受體（趨化性細胞因子受體（CKR）家族：）家族： 59免疫球蛋白基因超家族：受體的細胞膜外區(qū)有一個或多個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)免疫球蛋白基因超家族：受體的細胞膜外區(qū)有一個或多個免疫

39、球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。域。I I型細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和型細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWSWSXWS基基序。序。IIII型細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。型細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。IIIIII型細胞因子受體家族：有富含半胱氨酸的基序。型細胞因子受體家族：有富含半胱氨酸的基序。趨化因子受體家族：趨化因子受體家族：G G蛋白偶聯(lián)受體，由蛋白偶聯(lián)受體，由7 7個疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的個疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)GTPGTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學效應(yīng)結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學效應(yīng)（二）分子結(jié)構(gòu)（二）分子結(jié)構(gòu) 60二、細胞因子受體的結(jié)構(gòu)特征二、細胞因子受體的結(jié)構(gòu)特征 61IL-6RIL-6RIL-7RIL-7RIL-2RIL-2