細(xì)胞因子及其受體ppt課件

1、 1cytokines & their conceptors 2內(nèi)容內(nèi)容CKsCKs的概念和作用特點(diǎn)的概念和作用特點(diǎn)lCKsCKs結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生和生物學(xué)活性結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生和生物學(xué)活性lCKsCKs的受體的受體lCKsCKs與臨床與臨床3由活化細(xì)胞分泌的具有高活性、多功能的主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)由活化細(xì)胞分泌的具有高活性、多功能的主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的小分子多肽。答及炎癥反應(yīng)的小分子多肽。第一節(jié)第一節(jié) CKsCKs的概念和作用特點(diǎn)的概念和作用特點(diǎn) 4APCAPCT TCD4CD4+ +ThThB BCD8+TcAbsLKsCTL TD-AgTI-AgCMIAMI/HI5(1)(1)直接

2、直接( (directdirect):):表面分子表面分子(2)(2)間接間接( (indirectindirect):):CKsCKs 67Cytokines, growth factors and hormone signal transduction pathways8單核因子單核因子(monokine)(monokine)淋巴因子淋巴因子(lymphokine) (lymphokine) 非淋巴細(xì)胞、非單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的非淋巴細(xì)胞、非單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CKCK9白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素Interleukin, ILInterleukin, IL腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子tumor necro

3、sis factor, TNFtumor necrosis factor, TNF轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子因子家族家族Transforming growth factor family, T GF- familyTransforming growth factor family, T GF- family干擾素干擾素interferon, IFNinterferon, IFN集落刺激因子集落刺激因子Colony-stimulating factor, CSFColony-stimulating factor, CSF其他其他CKCK( (二二) )根據(jù)根據(jù)CKCK的結(jié)構(gòu)和主要功能分類的結(jié)構(gòu)和主要功

4、能分類101.1.多細(xì)胞產(chǎn)生，低分子量（多細(xì)胞產(chǎn)生，低分子量（25kD25kD）的蛋白或糖蛋白。）的蛋白或糖蛋白。2.2.功能與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。功能與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。3.3.作用方式作用方式: :自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌；自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌； 短暫的自限過(guò)程；短暫的自限過(guò)程； 114.4.效應(yīng)作用模式：受體與配體結(jié)合模式，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。效應(yīng)作用模式：受體與配體結(jié)合模式，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。5.5.具有細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn)：多效性，高效性（具有細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn)：多效性，高效性（pmol/L(10pmol/L(10-12-12mol/L)mol/L)，重

5、疊，重疊性，拮抗性性，拮抗性/ /協(xié)同性。協(xié)同性。6.6.聯(lián)系廣泛、復(fù)雜：與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成信號(hào)系統(tǒng)。聯(lián)系廣泛、復(fù)雜：與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成信號(hào)系統(tǒng)。 12CKs的共同特性及作用特點(diǎn)的共同特性及作用特點(diǎn)1.1.高效性：高效性： 靶細(xì)胞靶細(xì)胞- -受體；高親和力結(jié)合受體；高親和力結(jié)合2.2.分泌性：分泌性： 旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌；短時(shí)自限旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌；短時(shí)自限3.3.多效性：多效性： 一一CKCK多靶多效多靶多效4.4.重疊性：重疊性： 多多CKCK一靶一效一靶一效5.5.協(xié)同性：協(xié)同性： 一一CKCK強(qiáng)化它強(qiáng)化它CKCK6.6.拮抗性：拮抗性： 一一CKCK抑制它抑

6、制它CKCK7.7.8.8.同源性和多源性同源性和多源性 13細(xì)胞因子間可相互誘生：細(xì)胞因子間可相互誘生： IL-1IL-1能誘生能誘生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等， IL-2IL-2能誘生能誘生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)：細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)： IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促進(jìn)等可促進(jìn)IL-2IL-2受體的表達(dá)；受體的表達(dá)； IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受體的密度，細(xì)胞因子與生物活性受體的密度，細(xì)胞因子與生物活性 之間的相互影響。之間的相互影響

7、。 B B細(xì)胞和細(xì)胞和T T細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞 因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。 14 15 IL-2 IFN- TNF- 細(xì)胞因子的同源性與多源性細(xì)胞因子的同源性與多源性IFN- T細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞細(xì)胞NK細(xì)胞細(xì)胞 16IL-4ThTh細(xì)胞細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞ThTh細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性細(xì)胞因子的多效性 17ThTh細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞因子的協(xié)同性細(xì)胞因子的協(xié)同性IL-4IL-4IL-5IL-5 18ThTh細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞因子的重疊性細(xì)胞因子的重疊性IL-2IL-2IL-4IL-4IL-5

8、IL-5 19 20細(xì)胞因子間可相互誘生：細(xì)胞因子間可相互誘生： IL-1IL-1能誘生能誘生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等；等；IL-2IL-2能誘生能誘生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá) IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促進(jìn)等可促進(jìn)IL-2IL-2受體的表達(dá)；受體的表達(dá)；IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受體的密度。受體的密度。細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響 B B細(xì)胞和細(xì)胞和T T細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)

9、胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。21 1. 1.白細(xì)胞介素（白細(xì)胞介素（ILIL） 2.2.干擾素（干擾素（IFNIFN） 3.3.腫瘤壞死因子超家族（腫瘤壞死因子超家族（TNFTNF） 4.4.集落刺激因子（集落刺激因子（CSF)CSF) 5. 5.趨化因子（趨化因子（chemokinechemokine） 6.6.生長(zhǎng)因子（生長(zhǎng)因子（GFGF）22 1.Gery(1972) 1.Gery(1972)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)由單核巨噬細(xì)胞、由單核巨噬細(xì)胞、T T淋巴細(xì)胞所分泌；淋巴細(xì)胞所分泌；介導(dǎo)并調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫，在炎癥反應(yīng)中起作用介導(dǎo)并調(diào)節(jié)

10、固有免疫、適應(yīng)性免疫，在炎癥反應(yīng)中起作用目前已經(jīng)有目前已經(jīng)有IL1IL12929種以上種以上. . 重要的細(xì)胞因子介紹重要的細(xì)胞因子介紹（一）白細(xì)胞介素（一）白細(xì)胞介素（ILIL）細(xì)胞因子與受體簡(jiǎn)介（細(xì)胞因子與受體簡(jiǎn)介（IL-1、IL-2） 23IL產(chǎn)生產(chǎn)生細(xì)胞細(xì)胞AAMW（kDa)主要生物學(xué)活性主要生物學(xué)活性IL-1單核單核/巨噬巨噬細(xì)胞細(xì)胞IL-1159IL-115317.517.5（1）促進(jìn)胸腺細(xì)胞、）促進(jìn)胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞活化、增殖和分化細(xì)胞活化、增殖和分化（2）增強(qiáng)）增強(qiáng)CTL和和NK殺傷活性殺傷活性（3）協(xié)同）協(xié)同IL-4刺激刺激B細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞增殖、分化和Ig產(chǎn)生產(chǎn)生（4）協(xié)

11、同）協(xié)同CSF促進(jìn)造血功能促進(jìn)造血功能（5）刺激干細(xì)胞產(chǎn)生）刺激干細(xì)胞產(chǎn)生SCFIL-2 活化活化T 13315.5（1）促進(jìn)活化）促進(jìn)活化 T細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞因子產(chǎn)細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生生（2）增強(qiáng)）增強(qiáng)CTL、NK和和LAK殺傷活性殺傷活性（3）促進(jìn)）促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和抗體分泌細(xì)胞增殖、分化和抗體分泌（4）活化巨噬細(xì)胞）活化巨噬細(xì)胞IL-3IL-3活化活化T T 1331331515（1 1）促進(jìn)多能干細(xì)胞、定向祖細(xì)胞、髓樣、紅）促進(jìn)多能干細(xì)胞、定向祖細(xì)胞、髓樣、紅樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細(xì)樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細(xì)胞增殖和分化胞增殖和分化（2 2

12、）促進(jìn)）促進(jìn)T T細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖（3 3）增強(qiáng)外周血）增強(qiáng)外周血PMNPMN、MoMo、EoEo的數(shù)量，促進(jìn)的數(shù)量，促進(jìn)EoEo的的ADCCADCC 242.IL-12.IL-1與臨床與臨床 IL-1IL-1是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（endogenous pyrogen), endogenous pyrogen), 引起發(fā)熱與內(nèi)毒素不引起發(fā)熱與內(nèi)毒素不同，同，IL-1IL-1對(duì)熱敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。對(duì)熱敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。IL-1IL-1引起發(fā)熱的機(jī)理之一，可能是引起發(fā)熱的機(jī)理之一，可能是IL-1IL-1促進(jìn)單核促進(jìn)單核- -巨噬細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞釋放PGE2PGE2

13、，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱和感染性休克。刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱和感染性休克。阿斯匹林、消炎痛等抑制阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2PGE2的合成，可作為解熱劑。的合成，可作為解熱劑。 25 （APPAPP，acute phase protein)acute phase protein)：如如C-C-反應(yīng)蛋白、反應(yīng)蛋白、酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（-acid glycoprotein-acid glycoprotein，AGPAGP）以及）以及某些補(bǔ)體的組分，有利于某些補(bǔ)體的組分，有利于 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細(xì)胞受到刺激和活化后可分泌類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細(xì)胞受到刺激和活化

14、后可分泌IL-1IL-1，刺，刺激滑膜激滑膜/ /軟骨軟骨/ /成纖維細(xì)胞分泌大量成纖維細(xì)胞分泌大量PGE2PGE2、膠原酶和中性蛋白酶等；、膠原酶和中性蛋白酶等；導(dǎo)致關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部血管通透性增加，直接參導(dǎo)致關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部血管通透性增加，直接參與關(guān)節(jié)的病理?yè)p傷。與關(guān)節(jié)的病理?yè)p傷。 26由于由于IL-1IL-1能協(xié)同能協(xié)同IL-2IL-2、IFN-IFN-誘導(dǎo)誘導(dǎo)CTLCTL和和NKNK細(xì)胞的殺細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)殺傷細(xì)胞傷活性，促進(jìn)殺傷細(xì)胞IL-2IL-2受體的表達(dá)以及成纖維細(xì)胞分泌受體的表達(dá)以及成纖維細(xì)胞分泌IL-6IL-6，因此，因此具有抗腫瘤作

15、用。臨床已試用具有抗腫瘤作用。臨床已試用IL-1IL-1治療腫瘤治療腫瘤。小鼠注射小鼠注射IL-1 100ngIL-1 100ng在在950R950R照照射條件下，可提高白細(xì)胞水平，延長(zhǎng)存活時(shí)間，能預(yù)防放療造成的骨髓射條件下，可提高白細(xì)胞水平，延長(zhǎng)存活時(shí)間，能預(yù)防放療造成的骨髓抑制。抑制。臨床上已試用臨床上已試用IL-1IL-1治療骨髓移植。最近在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)治療骨髓移植。最近在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-1IL-1能降低血能降低血糖水平，有可能成為治療糖尿病的新藥。糖水平，有可能成為治療糖尿病的新藥。 27慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和LymeLyme病病發(fā)熱，促骨滑膜細(xì)胞增殖，破壞軟骨和骨

16、髓發(fā)熱，促骨滑膜細(xì)胞增殖，破壞軟骨和骨髓骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥促進(jìn)骨吸收促進(jìn)骨吸收川崎病川崎病損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞中毒性休克綜合癥中毒性休克綜合癥損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞痛風(fēng)痛風(fēng)尿結(jié)晶引起局部產(chǎn)生尿結(jié)晶引起局部產(chǎn)生IL-1IL-1，致炎癥，致炎癥腎小球腎炎腎小球腎炎腎小球細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生腎小球細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生PGE2PGE2肉芽腫肉芽腫促進(jìn)肉芽腫形成促進(jìn)肉芽腫形成3.3.與與IL-1IL-1有關(guān)的疾病有關(guān)的疾病 28在某些白血病患者的血清和尿中以及單核細(xì)胞培養(yǎng)上清中，發(fā)現(xiàn)一種多在某些白血病患者的血清和尿中以及單核細(xì)胞培養(yǎng)上清中，發(fā)現(xiàn)一種多肽性質(zhì)的肽性質(zhì)的IL-1IL-1特

17、異性抑制因子，稱為特異性抑制因子，稱為IL-1IL-1受體拮抗物受體拮抗物(IL-1RA,(IL-1RA, interleukin 1 receptor antagonist)interleukin 1 receptor antagonist) 又稱又稱IL-1IL-1受體拮抗蛋白受體拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein,IL-1 receptor antagonist protein, IRAP IRAP) )。 29產(chǎn)產(chǎn)生生1.體外體外(in vitro):LPS,PHA,CSF刺激產(chǎn)生刺激產(chǎn)生2.體內(nèi)：體內(nèi)：IL-1,GM-CSF等刺激巨噬細(xì)胞，滑膜

18、細(xì)胞等等刺激巨噬細(xì)胞，滑膜細(xì)胞等基基因因1.第號(hào)染色體第號(hào)染色體2.啟動(dòng)子：?jiǎn)?dòng)子：TATA盒和盒和NF-B,AP-1,NFIL-1bA結(jié)合點(diǎn)結(jié)合點(diǎn)3.編碼產(chǎn)物：編碼產(chǎn)物：17KDa多肽多肽,加糖基（加糖基（22-25）作作用用1.與與IL-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-R2.抑制抑制IL-1刺激滑膜細(xì)胞刺激滑膜細(xì)胞PGE2產(chǎn)生和軟骨膠原酶合成，抑制胸腺細(xì)胞的產(chǎn)生和軟骨膠原酶合成，抑制胸腺細(xì)胞的增殖及粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。增殖及粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。3.抑制抑制IL-1引起的發(fā)熱。阻止引起的發(fā)熱。阻止LPS引起的家兔休克性死亡，減輕免疫復(fù)引起的家兔休克性死亡，減輕免疫復(fù)合物所誘導(dǎo)的炎癥，抑制

19、小鼠骨髓移植后合物所誘導(dǎo)的炎癥，抑制小鼠骨髓移植后GVHR的發(fā)生的發(fā)生表表.IL-1RA.IL-1RA （不講）（不講） 301.1.發(fā)現(xiàn)與命名發(fā)現(xiàn)與命名 19761976年年MorganMorgan等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，由于這種因子能促進(jìn)和維持胞生長(zhǎng)的因子，由于這種因子能促進(jìn)和維持T T細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)，稱為細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)，稱為T T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（細(xì)胞生長(zhǎng)因子（t cell growth factor,TCGFt cell growth factor,TCGF）；）； 19791979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素年統(tǒng)一命

20、名為白細(xì)胞介素2 2 （interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。 31組成組成 親和力（親和力（Kd)Kd)細(xì)胞分布舉例細(xì)胞分布舉例鏈（鏈（p55,CD25)p55,CD25)低，低，1010-8-8M M抗原刺激抗原刺激T T細(xì)胞細(xì)胞鏈（鏈（p70,CD122)+p70,CD122)+鏈鏈中，中，1010-9-9M M靜止靜止T T，NKNK細(xì)胞細(xì)胞鏈鏈+鏈鏈+鏈鏈高，高，1010-11-11M MPHAPHA刺激母細(xì)胞刺激母細(xì)胞2 2 .IL-2.IL-2：與受體的親和力不同，效應(yīng)也不同；與受體的親和力不同，效應(yīng)也不同；三種親和力三種親和力IL-2RI

21、L-2R的組成的組成 32IL-2RIL-2RIL-2RIL-2RIL-2IL-2RIL-2R 33SLE(系統(tǒng)紅斑狼瘡)RA（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）何杰金病型糖尿病AIDS活動(dòng)性內(nèi)臟利什曼病尖銳濕疣成年人T細(xì)胞白血病3.3.與與IL-2IL-2產(chǎn)生和表達(dá)異常有關(guān)的疾病產(chǎn)生和表達(dá)異常有關(guān)的疾病 34IL-2IL-2RIL-2R成年人成年人T T細(xì)胞白血病發(fā)生機(jī)制細(xì)胞白血病發(fā)生機(jī)制 35IL-2IL-2的作用具有沿種系譜向上有約束性，向下無(wú)約束性的特點(diǎn)，如的作用具有沿種系譜向上有約束性，向下無(wú)約束性的特點(diǎn)，如人的人的IL-2IL-2能促進(jìn)小鼠能促進(jìn)小鼠T T細(xì)胞的增殖，而小鼠的細(xì)胞的增殖，而小鼠的IL-

22、2IL-2不能維持人不能維持人T T細(xì)胞的生細(xì)胞的生長(zhǎng)。長(zhǎng)。IL-2IL-2體內(nèi)的半衰期只有體內(nèi)的半衰期只有6.96.9分鐘。分鐘。（1 1）ThTh、TcTc細(xì)胞都是細(xì)胞都是IL-2IL-2的反應(yīng)細(xì)胞：的反應(yīng)細(xì)胞： 胸腺細(xì)胞和胸腺細(xì)胞和T T細(xì)胞經(jīng)抗原、有絲分裂原或同種異體抗原刺激活化后，有細(xì)胞經(jīng)抗原、有絲分裂原或同種異體抗原刺激活化后，有在在IL-2IL-2存在的條件下進(jìn)入存在的條件下進(jìn)入S S期，維持細(xì)胞的增殖。期，維持細(xì)胞的增殖。 36（2 2）誘導(dǎo)）誘導(dǎo)CTLCTL、NKNK和和LAKLAK等多種殺傷細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能，等多種殺傷細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能，并誘導(dǎo)殺傷細(xì)并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生

23、胞產(chǎn)生IFN-IFN-、TNF-TNF-和增強(qiáng)和增強(qiáng)CTLCTL細(xì)胞穿孔素。（細(xì)胞穿孔素。（perforin)perforin)基因的表達(dá)。基因的表達(dá)。（3 3）直接作用于）直接作用于B B細(xì)胞細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化和，促進(jìn)其增殖、分化和IgIg分泌。分泌。（4 4）活化巨噬細(xì)胞。）活化巨噬細(xì)胞。 37A.A.在體外誘導(dǎo)在體外誘導(dǎo)PBMCPBMC或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILTIL） 成為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（成為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAKLAK）。）。B.LAK/IL-2B.LAK/IL-2對(duì)腎細(xì)胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋對(duì)腎細(xì)胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋 巴瘤、結(jié)腸直腸

24、癌有較明顯療效，對(duì)肝癌、卵巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較明顯療效，對(duì)肝癌、卵 巢癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌、肺癌等有不同程巢癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌、肺癌等有不同程 度的療效。度的療效。C.C.近年來(lái)已開始采用近年來(lái)已開始采用IL-2IL-2基因治療對(duì)黑素瘤、腎基因治療對(duì)黑素瘤、腎 細(xì)胞癌及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤等進(jìn)行臨床驗(yàn)證細(xì)胞癌及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤等進(jìn)行臨床驗(yàn)證 38 IL-2 IL-2對(duì)某些因細(xì)胞免疫功能低下而受病毒感染，需增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的病人對(duì)某些因細(xì)胞免疫功能低下而受病毒感染，需增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的病人有一定療效。有一定療效。 IL-2IL-2本身無(wú)直接抗病毒活性，它是通過(guò)增強(qiáng)本身無(wú)直接抗病毒活性，它是

25、通過(guò)增強(qiáng)CTLCTL、NKNK活性以及誘導(dǎo)活性以及誘導(dǎo)IFN-IFN-產(chǎn)產(chǎn)生而介導(dǎo)抗病毒感染的。生而介導(dǎo)抗病毒感染的。 目前用目前用IL-2IL-2治療活動(dòng)性肝炎已顯示出好的苗頭。對(duì)單純皰疹病毒感染、治療活動(dòng)性肝炎已顯示出好的苗頭。對(duì)單純皰疹病毒感染、AIDSAIDS病（已進(jìn)入?。ㄒ堰M(jìn)入期臨床驗(yàn)證）、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、結(jié)核桿菌感染等也有一定療效。期臨床驗(yàn)證）、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、結(jié)核桿菌感染等也有一定療效。 如：如：rIL-2rIL-2明顯延長(zhǎng)結(jié)核桿菌明顯延長(zhǎng)結(jié)核桿菌H37RVH37RV株感染小鼠和豚鼠的半數(shù)死亡時(shí)間，降低株感染小鼠和豚鼠的半數(shù)死亡時(shí)間，降低死亡率，減少感染動(dòng)物脾、肺組織內(nèi)的結(jié)核桿菌數(shù)。死亡

26、率，減少感染動(dòng)物脾、肺組織內(nèi)的結(jié)核桿菌數(shù)。 39 IL-2IL-2作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合應(yīng)用，可提高機(jī)體保護(hù)性免疫應(yīng)答水平。應(yīng)用，可提高機(jī)體保護(hù)性免疫應(yīng)答水平。 最近發(fā)現(xiàn)最近發(fā)現(xiàn)IL-2IL-2具有降低血壓作用，具有降低血壓作用，IL-2IL-2治療治療高血壓已進(jìn)入高血壓已進(jìn)入期臨床驗(yàn)證。期臨床驗(yàn)證。治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，進(jìn)入治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，進(jìn)入/期臨床驗(yàn)證，期臨床驗(yàn)證，74%74%患者病情得到改善?；颊卟∏榈玫礁纳?。 IL-2IL-2融合毒素主要作用于融合毒素主要作用于CD4CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，有較好的選擇性。陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，有較好的選擇性。

27、 40(5)rIL-2(5)rIL-2體內(nèi)大劑量使用體內(nèi)大劑量使用可引起毛細(xì)血管滲漏綜合征可引起毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndromecapillary leak syndrome，CLSCLS）。）。，有時(shí)還可在體內(nèi)誘導(dǎo)，有時(shí)還可在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生一定抗體。產(chǎn)生一定抗體。美國(guó)美國(guó)ImmunexImmunex應(yīng)用應(yīng)用預(yù)防骨髓移植后預(yù)防骨髓移植后GVHRGVHR進(jìn)入進(jìn)入期臨床試期臨床試驗(yàn)。驗(yàn)。 41ILIL產(chǎn)生細(xì)胞AAAAMWMW（kDa)kDa)主要生物學(xué)活性IL-IL-4 4活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞（Th2)Th2)1291292020（1）促活化B增殖、Ig產(chǎn)生和轉(zhuǎn)換

28、為IgE和IgG1（2）T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（3）促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖（4）增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能（5）協(xié)同CSF刺激造血細(xì)胞IL-IL-5 5活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞（Th2)Th2)1151152 24545（1）誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為抗體分泌細(xì)胞、IgA合成（2）協(xié)同IL-2促進(jìn)CTL分化（3）促進(jìn)人Eo激活、增殖和分化IL-IL-6 6單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 成纖維細(xì)成纖維細(xì)胞胞1841842626（1）刺激T、B細(xì)胞、雜交瘤細(xì)胞和干細(xì)胞增殖（2）促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生（3）促進(jìn)CTL、NK干細(xì)胞和巨核細(xì)胞分化IL-IL-7 7骨髓和胸骨髓和胸腺腺中基質(zhì)細(xì)中基質(zhì)細(xì)胞胞1521522525（1）刺激B細(xì)

29、胞前體、前B細(xì)胞的增殖（2）促進(jìn)前T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞增殖（3）誘導(dǎo)LAK活性 42IL-8IL-8單核細(xì)胞單核細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞69,72,769,72,77,7,79798-108-10 趨化中性、嗜堿性粒細(xì)胞IL-9IL-9活化活化T T12612614.214.2（1）T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（2）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞IL-IL-1010活化活化Th2Th22 216016035354040（1）抑制Th1細(xì)胞分泌CK（2）促進(jìn)胸腺和肥大細(xì)胞增殖（3）協(xié)同IL-2促進(jìn)CTL分化IL-IL-1111基質(zhì)纖基質(zhì)纖維樣維樣1781782323（1）促進(jìn)B細(xì)胞抗體分泌（2）促進(jìn)漿細(xì)胞瘤生長(zhǎng)（3

30、）協(xié)同IL-3等刺激骨髓干細(xì)胞和巨核細(xì)胞生長(zhǎng) 43IL-12IL-12B細(xì)胞 197/306197/306 35/4035/40（1）協(xié)同IL-2促CTL、NK、LAK分化（2）促進(jìn)PHA活化T細(xì)胞增殖（3）促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生和類型轉(zhuǎn)換IL-13IL-13活化T1321321717（1）刺激B細(xì)胞增殖和CD23表達(dá)（2）抑制單核-巨噬細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生IL-14IL-14活化T468468- -（1）刺激活化B細(xì)胞增殖（2）抑制絲裂原誘導(dǎo)B細(xì)胞Ig的分泌 44 刺激多能或不同分化階段的造血干細(xì)胞和增殖分化，在半固體培養(yǎng)刺激多能或不同分化階段的造血干細(xì)胞和增殖分化，在半固體培養(yǎng)基形成相應(yīng)細(xì)胞

31、集落（基形成相應(yīng)細(xì)胞集落（colonycolony）的）的CKCK。 45 46M增加M臨床治療疾病使用情況 外顯子/內(nèi)含子人與鼠同源性（%）人與鼠活性交叉G-CSFG-CSF（CSF-CSF-）增加化療作用，增加化療作用，艾滋病，白血病，艾滋病，白血病，再生障礙性貧血、再生障礙性貧血、癌癥，骨髓移植癌癥，骨髓移植FDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)5/45/47373+ +M-CSFM-CSF（CSF-1CSF-1）期臨床期臨床8080+ +GM-CSFGM-CSF（CSF-CSF-，CSF-2CSF-2）二次化療所致中二次化療所致中性粒細(xì)胞減少癥，性粒細(xì)胞減少癥，異體和自體骨髓異體和自體骨髓移植，再生

32、障礙移植，再生障礙性貧血，燙傷骨性貧血，燙傷骨髓功能衰竭，血髓功能衰竭，血小板減小小板減小FDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)4/34/35454- -IL-3IL-3（multi-CSF)multi-CSF)、期臨期臨床試驗(yàn)床試驗(yàn)5/45/42929_ _EPOEPO貧血貧血FDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)5/45/48080+ +SCFSCF癌癥癌癥期臨床期臨床8080 47三三. .腫瘤壞死因子和淋巴毒素腫瘤壞死因子和淋巴毒素(tumor necrosis factor,TNF (tumor necrosis factor,TNF lymphotoxin,LT)lymphotoxin,LT)（1 1）定義：

33、一類能殺傷腫瘤或使體內(nèi)腫瘤）定義：一類能殺傷腫瘤或使體內(nèi)腫瘤 發(fā)生出血壞死的物（發(fā)生出血壞死的物（Garwell,1975Garwell,1975）（2 2）類型：）類型：TNF Super FamilyTNF Super Family，1818種種（3 3）TNF-SFTNF-SF的主要名稱與產(chǎn)生細(xì)胞：的主要名稱與產(chǎn)生細(xì)胞： 48名名 稱稱產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞TNF-TNF-單核巨噬細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞，TNK細(xì)胞細(xì)胞LTLTTB細(xì)胞細(xì)胞CD40LCD40L活化活化T,NK,B和肥大細(xì)胞和肥大細(xì)胞FasLFasL活化活化T細(xì)胞細(xì)胞 49殺瘤、抑瘤殺瘤、抑瘤免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎

34、癥反應(yīng)抗病毒作用抗病毒作用致熱作用致熱作用引發(fā)惡液質(zhì)引發(fā)惡液質(zhì) 50 革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、中毒性休克是由于革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、中毒性休克是由于細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量TNF-TNF-，引起發(fā)熱，心臟、腎上腺嚴(yán)重?fù)p害，呼，引起發(fā)熱，心臟、腎上腺嚴(yán)重?fù)p害，呼吸循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其吸循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其TNFTNF水平與病死率正相關(guān)。水平與病死率正相關(guān)。 其發(fā)病機(jī)理可能是TNF刺激內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥、組織損傷和凝血。TNF也是急性肝壞死的重要因素。 （了解內(nèi)容）（了解內(nèi)容） 51 TNF-TNF-又稱

35、惡液素（又稱惡液素（cachectin)cachectin)，可誘發(fā)機(jī)體發(fā)生惡液質(zhì)，可誘發(fā)機(jī)體發(fā)生惡液質(zhì)： TNFTNF還有還有IFNIFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病毒的抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病毒的復(fù)制，并與復(fù)制，并與TNF-TNF-和和TNF-TNF-協(xié)同抗病毒作用協(xié)同抗病毒作用;TNF;TNF誘導(dǎo)誘導(dǎo)HIV-HIV-基因在基因在T T細(xì)胞細(xì)胞中表達(dá)。中表達(dá)。TNFTNF和和HIVHIV感染的感染的CD4+CD4+細(xì)胞中活化或誘導(dǎo)細(xì)胞中活化或誘導(dǎo)NF-BNF-B，NF-BNF-B結(jié)合于結(jié)合于HIVHIV的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTRL

36、TR）的增強(qiáng)子部位，活化）的增強(qiáng)子部位，活化HIVHIV基因，可能與艾滋基因，可能與艾滋病發(fā)病有關(guān)。艾滋病患者單核細(xì)胞病發(fā)病有關(guān)。艾滋病患者單核細(xì)胞TNF-TNF-產(chǎn)生增加，血清中產(chǎn)生增加，血清中TNF-TNF-水平升水平升高。高。 52生物學(xué)性質(zhì)IL-1IL-1TNFTNFIL-6IL-6內(nèi)源性熱原質(zhì)引起發(fā)熱+ + + +肝急性期蛋白+ + + +T細(xì)胞活化+ + + +B細(xì)胞活化+ + + +B細(xì)胞免疫球蛋白合成+ +- -+ +成纖維細(xì)胞增殖+ + +- -干細(xì)胞活化+ +- -+ +非特異性抗感染+ + + +抗放射+ + +- -滑膜細(xì)胞活化+ + +- -內(nèi)皮細(xì)胞活化+ + +-

37、-休克綜合征+ + +- -誘導(dǎo)IL-1、TNF、IL-6和IL-8+ + +- -表表. TNF. TNF與與L-1L-1、IL-6IL-6的生物學(xué)性質(zhì)比較的生物學(xué)性質(zhì)比較 53抗菌作用抗菌作用抗病毒作用抗病毒作用介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答促進(jìn)血管的生成促進(jìn)血管的生成刺激造血刺激造血 54 55 56第四節(jié)第四節(jié) 細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)，要經(jīng)歷復(fù)雜從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)，要經(jīng)歷復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過(guò)程稱為細(xì)胞因子的信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過(guò)程稱為細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

38、；轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。 57 58一、分類一、分類1.I型細(xì)胞因子受體家族：型細(xì)胞因子受體家族：（造血因子受體家族）造血因子受體家族）2.型細(xì)胞因子受體家族：（干擾素受體家族）型細(xì)胞因子受體家族：（干擾素受體家族）3.型細(xì)胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族）型細(xì)胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族）4.趨化性細(xì)胞因子受體（趨化性細(xì)胞因子受體（CKR）家族：）家族： 59免疫球蛋白基因超家族：受體的細(xì)胞膜外區(qū)有一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)免疫球蛋白基因超家族：受體的細(xì)胞膜外區(qū)有一個(gè)或多個(gè)免疫

39、球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。域。I I型細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基和型細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWSWSXWS基基序。序。IIII型細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基。型細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基。IIIIII型細(xì)胞因子受體家族：有富含半胱氨酸的基序。型細(xì)胞因子受體家族：有富含半胱氨酸的基序。趨化因子受體家族：趨化因子受體家族：G G蛋白偶聯(lián)受體，由蛋白偶聯(lián)受體，由7 7個(gè)疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的個(gè)疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)GTPGTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（二）分子結(jié)構(gòu)（二）分子結(jié)構(gòu) 60二、細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)特征二、細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)特征 61IL-6RIL-6RIL-7RIL-7RIL-2RIL-2