制藥行業(yè)溫度校準方法

1、制藥行業(yè)溫度校準方法隨著新版國家GMP規(guī)范的頒布和實行，儀表校準對于制藥企業(yè)的重要性被提升到前所未有的高度。根據(jù)新版GMP規(guī)范第五章第五節(jié)第九十三條(“應確保生產(chǎn)和檢驗使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準，所得出的數(shù)據(jù)準確可靠。”)和第九十四條(“應按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄?！?的明確規(guī)定，儀表校準已成為制藥企業(yè)生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理體系中不可或缺的一個重要環(huán)節(jié)。而第九十五條的規(guī)定：“應使用標準計量器具進行校準，且所用標準計量器具有可以溯源到國際或國家標準器具的計量合格證明。校準記錄應標明所

2、用標準計量器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性?！眲t對用于儀表校準的計量器具提出了明確的要求。面對越來越嚴格的GMP規(guī)范，制藥企業(yè)應當如何應對當前校準工作中遇到的挑戰(zhàn)？讓我們從一個真實的案例中尋找答案吧。我們以一家總部設(shè)在丹麥的跨國生物制藥企業(yè)為例，向大家展示他們在天津的新建工廠是如何創(chuàng)新地應用干體爐來解決他們遇到的溫度校準難題的。背景描述：眾所周知，溫度參數(shù)是制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中極為重要的一個監(jiān)控對象，制藥企業(yè)的生產(chǎn)線上通常配有大量的溫度傳感器，以確保生產(chǎn)工藝和成品的安全可靠，對于生物制藥企業(yè)來說，溫度測量的準確性更是直接關(guān)乎企業(yè)的生命產(chǎn)品質(zhì)量。根據(jù)GMP 新規(guī)和

3、FDA 等相關(guān)認證的基本要求，所有的溫度儀表都需要定期進行嚴格的校準和檢測。如下圖所示，這家工廠的溫度測量儀表大量采用Endress+Hauser 的TR 系列熱電阻溫度變送器，包括TR11, TR13, TR15 和TR45 等型號(如下圖2、圖3)，共計140 多臺。面臨的困難：制藥行業(yè)溫度儀表的校準工作并不輕松，常常會遇到以下困難和挑戰(zhàn)：1 首先需滿足GMP 規(guī)范要求GMP 除一貫對測量儀表的準確度有嚴格要求以外，如前文所述新規(guī)更嚴格要求儀表和標準器具都必須定期校準(一般以1 年為佳)，并且保存相關(guān)記錄。并要求計量標準器具有可溯源性。這樣一來，許多不規(guī)范的校準方法和不合格的計量器具將無法

4、繼續(xù)使用，而新增的設(shè)備則必須完全滿足這方面的規(guī)定。如何選擇符合要求的校準設(shè)備成為該廠工程師們的一大煩惱。2 其次，除GMP 以外，許多企業(yè)內(nèi)部有著更嚴格的質(zhì)量管理體系，加上國內(nèi)外大型制藥企業(yè)多數(shù)都通過了FDA 和歐盟的認證，對于溫度傳感器的校準要求則尤為細致嚴格，比如多數(shù)制藥企業(yè)要求溫度儀表在校準過程中需始終保持潔凈，絕不可受到污染，對這一方面的規(guī)定，生物醫(yī)藥企業(yè)則尤為嚴格。國內(nèi)的溫度計量領(lǐng)域最為廣泛使用設(shè)備的是液槽(油浴/水浴)，使用液槽校準溫度探頭的方法不可避免地將使探頭受到污染。如何探索出一種方法，既能夠校準這些衛(wèi)生型溫度探頭，又不至于污染探頭，成為工程師們的第二大煩惱。3 多數(shù)溫度儀表

5、為帶420mA 信號輸出的一體化溫度變送器，校準過程中需對這些信號進行自動測量和記錄。溫度探頭的定期校準和日常維護是一個巨大的工作量，該廠的工程師們已經(jīng)不堪重負，是否有一種自動化設(shè)備能夠幫助他們輕松地完成校準任務？比如說全自動校準并記錄結(jié)果？4 大量使用短支探頭，長度有30mm、50mm、90mm、100mm 等種，直徑8mm, 9mm,18mm 等，不銹鋼保護套管，法蘭安裝，傳統(tǒng)方法難以校準。如下圖4、圖5這帶法蘭的短支溫度探頭是溫度校準工作中的最大難題，即便不考慮潔凈要求而使用液槽，也很難使探頭觸及液面以下，因此校準同樣無法進行。在該廠的工程師眼里，這似乎成了無解的難題。5 某些外形特制的

6、溫度儀表使用傳統(tǒng)校準方法難以校準，比如Sensonic 公司的TS333 型表面型溫度開關(guān)(如下圖6)：解決方案：為了解決以上問題，該廠找到了在溫度校準領(lǐng)域一直處于世界領(lǐng)先的美國阿美特克公司校準儀器部(AMETEK JOFRA)提供幫助。 早在1980 年，阿美特克公司校準儀器部（JOFRA）就發(fā)明了世界上第一臺干體式溫度校準爐(圖7)，用以彌補傳統(tǒng)液體恒溫槽的使用不便和無法攜帶等固有缺陷。在將近30 年的發(fā)展歷程中，阿美特克公司不斷研發(fā)和推廣先進的干式溫度校準技術(shù)，持續(xù)進行產(chǎn)品升級，豐富產(chǎn)品種類和滿足各種用戶的需求。時至今日，阿美特克已經(jīng)是世界知名的溫度校準儀品牌。世界上第一份也是目前唯一的

7、一份干式爐校準規(guī)范歐洲國家計量協(xié)會EURAMET/cg-12/V.01（2007 年11 月修改）則是以AMETEK 各系列干式爐(特別是ATC 系列)作為其規(guī)范起草過程中的主要數(shù)據(jù)來源和參考標準，可以說，這一貢獻奠定了AMETEK 干式爐在世界干式溫度校準領(lǐng)域的領(lǐng)導地位。在歐洲和北美，制藥行業(yè)長期以來一直都是阿美特克校準儀的第三大市場。許多聞名全球的制藥公司都把阿美特克的產(chǎn)品尤其是ATC 系列干式爐作為企業(yè)實驗室的溫度標準設(shè)備之一，足見這些企業(yè)對阿美特克的品質(zhì)的無比信任。而在中國，越來越多的外資和本土制藥企業(yè)都認識到：符合GMP 標準是企業(yè)生存和發(fā)展的關(guān)鍵。無疑，使用AMETEK 的干式爐能

8、讓企業(yè)的校準和計量環(huán)節(jié)更好地滿足GMP 的嚴格規(guī)范。時至今日，阿美特克干體爐經(jīng)過四次更新?lián)Q代，隆重推出了最新型干體爐即RTC 系列超級標準干體爐(如圖1)，一臺迄今為止全球最好的干體爐，更是一臺完全為滿足制藥行業(yè)苛刻的校準要求而生的干體爐！阿美特克公司在了解了這家天津工廠面臨的困難和挑戰(zhàn)之后，設(shè)計出了一個完整的溫度校準解決方案。該方案以RTC-156B 低溫標準干體爐為主體，附帶5 支特殊開孔套管，外加STS-102 短支外接標準探頭和DLC 動態(tài)負載補償探頭，最后完美地解決了所有以上這些棘手的問題。如下圖8，圖9如何解決15 的困難：1.滿足各種法規(guī)要求：所有RTC 干體爐均帶有一份原廠校準

9、證書，可溯源至EA 或NIST等國際標準，并可保證12 個月的準確度，準確度高達0.04，足夠校準所有制藥工業(yè)上應用的溫度儀表。RTC 干體爐亦可通過各級國家法定計量機構(gòu)(國家計量院和省、市級計量院)進行校準，并獲得校準證書。RTC 配合阿美特克獨有的JofraCal 免費校準管理軟件，可實現(xiàn)全自動校準和數(shù)據(jù)自動存檔，不但減少了文檔處理的工作量，還完全符合FDA 和歐盟的要求。JofraCal 更具備儀表校準提醒功能，可按用戶設(shè)定的周期進行提醒，避免誤檢漏檢的發(fā)生。可以說，干體爐完全符合法規(guī)要求并且是最為適合作為制藥企業(yè)定期校準檢測溫度儀表、進行日常維護的溫度校準設(shè)備。2.保持探頭潔凈：干體式

10、校準相對于使用液槽(油浴、水浴等)的傳統(tǒng)校準方法而言，由于導熱介質(zhì)的不同，具有以下明顯的優(yōu)勢，最適合制藥企業(yè)采用：潔凈：不使用液體作為導熱媒介，整個校準過程探頭只和干凈的金屬套管接觸，不易污染探頭，這一導熱媒介上的區(qū)別，正使得干體爐尤其適用于生物醫(yī)藥和食品等對探頭潔凈度有嚴格標準的企業(yè)安全：無液體揮發(fā)，不會對操作人員健康產(chǎn)生危害，也不會污染實驗室工作空間快捷：升降溫速度遠快于傳統(tǒng)液槽，成倍提高工作效率便攜：當有緊急的校準任務需要直接到現(xiàn)場處理時，干體爐便于攜帶至現(xiàn)場進行工作，避免耽誤寶貴時間。綜合考慮以上各項技術(shù)優(yōu)勢，干體爐已經(jīng)成為該天津工廠工程師們在選擇溫度校準設(shè)備時的唯一選擇。3.無人值守

11、的自動校準：所有RTC-B 型均內(nèi)置了信號測試端口，可直接測試熱電阻RTC、熱電偶TC、溫度變送器、電流mA、電壓V 和溫度開關(guān)的反饋信號，并提供24VDC 供電。RTC 可自動將這些信號轉(zhuǎn)換為溫度值(內(nèi)置各種分度號表)顯示并進行記錄。當使用步進模式、工單校準等功能時，RTC 可實現(xiàn)無人值守的全自動校準，整個過程中被檢表的誤差值等數(shù)據(jù)會自動記錄在RTC 內(nèi)，校準結(jié)束后可連接PC 直接將校準結(jié)果生成文檔進行存儲。自從擁有了RTC-156 這樣一臺全能的干體爐，天津工廠的工程師們在溫度校準方面花費的時間和精力大大減少，校準工作的效率卻成倍提升。圖10 為自動校準溫度開關(guān)的示例(可無人值守，自動完成

12、存儲校準結(jié)果)：4.校準短支探頭：當使用普通干體爐來校準帶不銹鋼套管和法蘭安裝的短支溫度探頭時，最困難的無疑是保證其校準的準確度。究其原因，主要是普通干體爐存在固有的軸向(垂直)溫度偏差，而短支探頭通常因為長度有限和帶法蘭，無法深入到套管底部那段溫場最均衡、溫度準確度最高的區(qū)域，探頭所處的套管頂部這部分本身就存在溫度偏差，這樣就無從保證校準的準確度。RTC 干體爐綜合兩種獨特的技術(shù)解決了這個問題：外部控溫：使用STS-102 短支外接標準溫度探頭(如圖11)：在短支探頭的專用套管(如圖9)中，除被檢探頭的開孔外，還有一個STS-102 外部參考探頭專用的開孔。(如圖9、圖13)。STS-102

13、 探頭可在其中自由地上下移動，保證該探頭始終處在和被檢短支探頭同一水平位置。同時，干體爐開啟外部控溫功能，這樣，STS-102 探頭就作為干體爐控溫的標準，干體爐可直接控制和調(diào)節(jié)STS-102 探頭所處位置的溫度，直到此處達到設(shè)定溫度。換而言之，這樣就保證了被檢短支探頭所處的溫場溫度即屏幕顯示的溫度，大大消除了軸向溫差的影響(參考圖8、圖14)。DLC 動態(tài)負載補償技術(shù)+雙區(qū)加熱(制冷)：DLC 技術(shù)外加上下雙區(qū)加熱(制冷)，可有效平衡溫場，消除垂直溫差，這是目前全球最為先進的干體爐控溫技術(shù)，也是阿美特克公司的獨家技術(shù)。RTC 干體爐之所以能實現(xiàn)以外部控溫方式消除溫差，歸根結(jié)底在于不同于普通干

14、體爐的加熱/制冷方式，RTC 的套管頂部和底部都各設(shè)有單獨的溫度傳感器和加熱/制冷元件，當測量到傳感器之間存在溫差時，雙區(qū)加熱/制冷功能便會啟動以消除該溫差。更為先進的是RTC 配備了專利的DLC(動態(tài)負載補償)技術(shù)（如圖15），通過插入一支DLC 探頭直接測量套管內(nèi)的溫場溫差，配合雙區(qū)/三區(qū)加熱功能，實現(xiàn)實時動態(tài)溫差補償，同時，套管內(nèi)部實際溫差可顯示在屏幕上，便于用戶監(jiān)控。綜合了以上兩種獨一無二技術(shù)的RTC 系列干體爐，當然可以徹底消除垂直溫場偏差可能帶來的校準風險，可謂為短支校準上了雙重保險。不論是校準長度90mm，還是長度30mm的探頭，對RTC 來說都不在話下。從此以后，該廠的工程師們再也沒有操心過短支探頭的校準問題，因為RTC 總是給他們最精準的校準結(jié)果。5.校準特殊外觀的溫度開關(guān)：針對Sensonic 表面溫度開關(guān)較難校準的難題，阿美特克公司專為客戶提供了一種特殊套管(如圖16)來解決：通過將表面溫度開關(guān)置于套管頂部，并用卡扣固定(圖1718 所示)，表面探頭測得的溫度即為套管頂部表面的溫度，同校準短支探頭相同，開啟了DLC 功能和雙區(qū)加熱，并切換為外部控溫的RTC 可以使套管頂部始終是一個穩(wěn)定而又精準的溫場，其溫度準確地顯示在屏幕上，從而最大程度地保證了校準結(jié)果的準確性，消除存在誤差的風險。作為溫度校準領(lǐng)域