第十七章：生存分析(理論)

1、問題1 在你學(xué)過的統(tǒng)計(jì)方法中，對于不能痊愈在你學(xué)過的統(tǒng)計(jì)方法中，對于不能痊愈的慢性病治療效果的考核可用什么指標(biāo)的慢性病治療效果的考核可用什么指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)方法？和統(tǒng)計(jì)方法？ （其結(jié)局都是死亡）（其結(jié)局都是死亡）引出新概念：生存時(shí)間 不僅要考察不僅要考察結(jié)局結(jié)局的好壞，還要考察經(jīng)歷的好壞，還要考察經(jīng)歷的的時(shí)間時(shí)間長短。長短。 對于能治愈疾病，看治愈時(shí)間的長短，對于能治愈疾病，看治愈時(shí)間的長短，對于不能治愈的疾病，看延長生存時(shí)間對于不能治愈的疾病，看延長生存時(shí)間的長短。的長短。問題2 采用隨訪研究可以研究生存時(shí)間，但此采用隨訪研究可以研究生存時(shí)間，但此時(shí)失訪問題不可避免，怎么辦？時(shí)失訪問題不可避免，怎

2、么辦？ 例如例如,使用生存率（或有效率）指標(biāo)，分使用生存率（或有效率）指標(biāo)，分子是什么？分母是什么？子是什么？分母是什么？以3年生存率為例 3年期滿的某病生存人數(shù)年期滿的某病生存人數(shù)/期初某病觀察期初某病觀察總?cè)藬?shù)總?cè)藬?shù) 3年期滿的某病生存人數(shù)年期滿的某病生存人數(shù)/3年期滿的某病年期滿的某病觀察總?cè)藬?shù)觀察總?cè)藬?shù) 對象在期間失訪如何處理？對象在期間失訪如何處理？對上述對上述2個(gè)問題的解決辦法個(gè)問題的解決辦法p 應(yīng)用一類對生存時(shí)間進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分應(yīng)用一類對生存時(shí)間進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析析生存分析：包括生存分析：包括1. 生存率估計(jì)（乘積極限法和壽命表法）生存率估計(jì)（乘積極限法和壽命表法）2. 生存率比較（生存

3、率比較（log-rank檢驗(yàn)和檢驗(yàn)和Breslow檢驗(yàn)）檢驗(yàn)）3. Cox模型模型第十七章第十七章生存分析生存分析第一節(jié)第一節(jié) 基本概念基本概念 在醫(yī)學(xué)在醫(yī)學(xué), ,生物學(xué)研究中生物學(xué)研究中, ,常用到生存常用到生存分析分析 (Survival Analysis)(Survival Analysis)方法。例如方法。例如對于腫瘤等疾病的療效及預(yù)后的考核對于腫瘤等疾病的療效及預(yù)后的考核, ,通通常不用治愈率，有效率等表示，而用將常不用治愈率，有效率等表示，而用將來復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間長短表示來復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間長短表示, ,也即生存也即生存時(shí)間來表示。時(shí)間來表示。 所謂生存時(shí)間（所謂生存時(shí)間（survi

4、val timesurvival time）是）是指從某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)刻指從某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)刻( (如發(fā)病如發(fā)病, ,確診確診, ,開始治開始治療或進(jìn)行手術(shù)的時(shí)間療或進(jìn)行手術(shù)的時(shí)間) )算起至死亡或復(fù)發(fā)算起至死亡或復(fù)發(fā)為止的時(shí)間。為止的時(shí)間。 生存分析數(shù)據(jù)的三個(gè)特點(diǎn)：生存分析數(shù)據(jù)的三個(gè)特點(diǎn)：1.1.隨訪觀察獲得，同時(shí)考慮生存時(shí)間和生存結(jié)局隨訪觀察獲得，同時(shí)考慮生存時(shí)間和生存結(jié)局 2.2.有截尾數(shù)據(jù)（有截尾數(shù)據(jù)（censored data)censored data) 隨訪中未能知道病人的確切生存時(shí)間，只知隨訪中未能知道病人的確切生存時(shí)間，只知道病人的生存時(shí)間大于某時(shí)間。道病人的生存時(shí)間大于某時(shí)間。（1 1

5、）病人失訪或因其他原因而死亡）病人失訪或因其他原因而死亡-失訪失訪（2 2）到了研究的終止期病人尚未死亡）到了研究的終止期病人尚未死亡-終訪終訪截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)可記為可記為t t+ +, ,如：如： 4 4+ + = = 生存時(shí)間大于生存時(shí)間大于4 4年。年。 雖然雖然截尾數(shù)據(jù)提供的信息是不完全的，但不截尾數(shù)據(jù)提供的信息是不完全的，但不能刪去，因?yàn)檫@不僅損失了資料，而且會造成偏能刪去，因?yàn)檫@不僅損失了資料，而且會造成偏性。性。3. 生存期的資料一般不服從正態(tài)分布。生存期的資料一般不服從正態(tài)分布。 由于上述原因，常用的統(tǒng)計(jì)方法不適用，而由于上述原因，常用的統(tǒng)計(jì)方法不適用，而要用特殊的統(tǒng)計(jì)方法。要

6、用特殊的統(tǒng)計(jì)方法。 生存分析是指對于生存時(shí)間這一指標(biāo)進(jìn)行分生存分析是指對于生存時(shí)間這一指標(biāo)進(jìn)行分析的一系列特殊的統(tǒng)計(jì)方法。析的一系列特殊的統(tǒng)計(jì)方法。例17-1 為了估計(jì)為了估計(jì)HIV（人類免疫缺陷病毒）陽性（人類免疫缺陷病毒）陽性患者的生存時(shí)間，某研究者進(jìn)行了臨床隨訪研患者的生存時(shí)間，某研究者進(jìn)行了臨床隨訪研究。研究對象是于究。研究對象是于2002年年1月月1日至日至2004年年12月月31日期間在某市確診為日期間在某市確診為HIV陽性者，隨訪這陽性者，隨訪這些對象直至死于些對象直至死于AIDS（艾滋?。┗蚱洳l(fā)癥（艾滋?。┗蚱洳l(fā)癥（status=1為死亡，為死亡，0為刪失），研究截止日為刪

7、失），研究截止日期為期為2008年年12月月31日。并記錄每個(gè)研究對象日。并記錄每個(gè)研究對象的性別（的性別（sex=1為男，為男， 0為女）、年齡（為女）、年齡（age，歲）、是否用藥（歲）、是否用藥（drug=1為用藥，為用藥，0為不用）。為不用）。表表17-1 10017-1 100名名HIVHIV陽性患者的生存時(shí)間（月）及陽性患者的生存時(shí)間（月）及其影響因素其影響因素 ID entdate enddate time sex age drug status 12004-10-72005-8-7100 27 1 1 22002-6-292002-7-29 10 47 1 0 32004-8-

8、22005-1-1 51 40 1 1 42004-4-52007-2-3341 37 0 1 52004-10-12004-10-31 10 33 1 1 62003-12-122004-1-11 10 42 1 1 72003-12-82008-9-5570 37 0 1 82003-2-142003-10-15 81 32 1 1 92002-1-102003-1-10120 37 1 0 10 2002-12-172004-7-15191 34 0 1 包括：包括：(1)(1)開始觀察日期，終止觀察日期開始觀察日期，終止觀察日期-生存時(shí)間生存時(shí)間(2)(2)結(jié)局（最終觀察到的是死亡還是

9、存活）結(jié)局（最終觀察到的是死亡還是存活） 死于該病死于該病-完全數(shù)據(jù)完全數(shù)據(jù) 存活或死于其他原因存活或死于其他原因-截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù) 每個(gè)生存期數(shù)據(jù)要用每個(gè)生存期數(shù)據(jù)要用2 2個(gè)變量表示：觀察到的個(gè)變量表示：觀察到的生存時(shí)間和是否截尾（如：用生存時(shí)間和是否截尾（如：用0 0表示截尾，用表示截尾，用1 1表示死亡；表示死亡；4 4+ + 用用4 4，0 0表示；表示；4 4用用4 4，1 1表示）。表示）。(3)(3)協(xié)變量協(xié)變量-各種影響生存期長短的因素。各種影響生存期長短的因素。隨訪資料的記錄隨訪資料的記錄-生存分析的數(shù)據(jù)生存分析的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和要求結(jié)構(gòu)和要求一、生存時(shí)間一、生存時(shí)間 是一個(gè)廣義

10、的概念，是一個(gè)廣義的概念，生存時(shí)間不一定專用于死生存時(shí)間不一定專用于死與活的情況與活的情況, ,生存時(shí)間生存時(shí)間( (存活時(shí)間存活時(shí)間) )可定義為從可定義為從某種起始事件到達(dá)某終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間跨某種起始事件到達(dá)某終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。度。 例如：例如：l 急性白血病病人治療急性白血病病人治療- -復(fù)發(fā)之間的緩解期復(fù)發(fā)之間的緩解期; ;l 冠心病病人在兩次發(fā)作之間隔冠心病病人在兩次發(fā)作之間隔; ;l 已作輸卵管結(jié)扎的婦女從施行輸卵管吻合手術(shù)后至受孕的時(shí)間間隔已作輸卵管結(jié)扎的婦女從施行輸卵管吻合手術(shù)后至受孕的時(shí)間間隔; ;l 在流行病學(xué)研究中在流行病學(xué)研究中, ,從開始接觸危險(xiǎn)因素到發(fā)病

11、所經(jīng)歷的時(shí)間；從開始接觸危險(xiǎn)因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時(shí)間；l 住院到出院之間所花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用；住院到出院之間所花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用；l 從購買到失效期間某醫(yī)療設(shè)備被使用的次數(shù)；從購買到失效期間某醫(yī)療設(shè)備被使用的次數(shù)；l 從購買到第一次維修某車輛所行駛的總里程等。從購買到第一次維修某車輛所行駛的總里程等。l 結(jié)婚到離婚結(jié)婚到離婚l 投保投保( (人壽保險(xiǎn)人壽保險(xiǎn)) )到死亡到死亡l 開始戒煙開始戒煙( (毒毒) )到再次吸煙到再次吸煙( (毒毒) )l 。l 展開你的想象力，專業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域很廣！展開你的想象力，專業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域很廣！ 結(jié)局（終點(diǎn)事件）的理解結(jié)局（終點(diǎn)事件）的理解l 死亡（生存）死亡（生存）l 復(fù)發(fā)

12、（白血病、第二次心肌梗死）復(fù)發(fā)（白血病、第二次心肌梗死）l 痊愈、好轉(zhuǎn)痊愈、好轉(zhuǎn)l 并發(fā)癥（糖尿病的視網(wǎng)膜病變等）并發(fā)癥（糖尿病的視網(wǎng)膜病變等）l 長出第一顆乳牙長出第一顆乳牙l 第一次來月經(jīng)第一次來月經(jīng)l 動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)生腫瘤等動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)生腫瘤等二、生存時(shí)間類型二、生存時(shí)間類型完全數(shù)據(jù)（完全數(shù)據(jù)（complete data）刪失數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)（censored data,截尾數(shù)據(jù)）截尾數(shù)據(jù)） 隨訪研究示意隨訪研究示意(完全數(shù)據(jù)與截尾數(shù)據(jù)完全數(shù)據(jù)與截尾數(shù)據(jù))觀察起點(diǎn)觀察起點(diǎn)觀察終點(diǎn)觀察終點(diǎn)5 6123 4 起點(diǎn)事件 終點(diǎn)事件 失訪三、生存時(shí)間圖示三、生存時(shí)間圖示四四. . 生存率生存率(Sur

13、vival Rate)(Survival Rate) 又稱為生存函數(shù)又稱為生存函數(shù), ,它表示一個(gè)病人的生存它表示一個(gè)病人的生存時(shí)間長于時(shí)間時(shí)間長于時(shí)間t t的概率的概率, ,用用S(tS(t) ) 表示：表示： s(ts(t)=P)=P（T T t t） 如如5 5年生存率：年生存率： s(5)=Ps(5)=P（T T 5 5） 如無刪失數(shù)據(jù)，則生存率計(jì)算公式（17-3） 如有刪失數(shù)據(jù)，則生存率計(jì)算公式（17-4） 式中pi（i=1,2，.，k)為各時(shí)段的生存概率。觀察總例數(shù)時(shí)刻仍存活的例數(shù)ttTPtS)()(觀察總例數(shù)時(shí)刻仍存活的例數(shù)ttTPtS)()(觀察總例數(shù)時(shí)刻仍存活的例數(shù)ttTPt

14、S)()(觀察總例數(shù)時(shí)刻仍存活的例數(shù)ttTPtS)()(kkkiptSpppptS*)(.*)(121生存率的計(jì)算生存率的計(jì)算五、死亡概率與生存概率五、死亡概率與生存概率 q 某 時(shí) 段 內(nèi) 死 亡 人 數(shù)該 時(shí) 段 初 期 尚 存 活 的 人 數(shù) P 某 時(shí) 段 內(nèi) 存 活 人 數(shù)該 時(shí) 段 初 期 人 數(shù)1Pq 生存概率與生存率？生存概率與生存率？ 下列關(guān)于生存概率和生存率的敘述，正確的是下列關(guān)于生存概率和生存率的敘述，正確的是 A二者均隨時(shí)間增加而增大二者均隨時(shí)間增加而增大 B二者均隨時(shí)間增加而減小二者均隨時(shí)間增加而減小 C生存概率是生存率的累積生存概率是生存率的累積 D生存率是生存概率

15、的累積生存率是生存概率的累積 E生存概率一定小于生存率生存概率一定小于生存率生存曲線 以生存時(shí)間為橫軸，生存率為縱軸繪圖，即所謂的Kaplan-Meier生存曲線生存曲線的繪制生存曲線的特征生存曲線的特征 它是一條下降的曲線它是一條下降的曲線, ,下降的坡度越陡下降的坡度越陡, ,表示生存率越低或生存時(shí)間越短表示生存率越低或生存時(shí)間越短, ,其斜率其斜率表示死亡速率。表示死亡速率。常見生存函數(shù)的類型示意六、風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（六、風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazard function） 風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)表示一個(gè)生存到時(shí)間t的個(gè)體，在從t到 這一區(qū)間內(nèi)死亡概率的極限，也就是一個(gè)生存到時(shí)間t的個(gè)體在時(shí)間t的瞬時(shí)死亡率（條件死亡速

16、率）。 tt0Pr( )limttTtt Tth tt 1( )iiitth tt死于區(qū)間 到內(nèi)的病人數(shù)在 時(shí)生存的病人數(shù) 該區(qū)間包含的單位時(shí)間數(shù)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)圖的意義風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)圖的意義 當(dāng)用當(dāng)用t t作橫坐標(biāo)作橫坐標(biāo),h(t),h(t)為縱坐標(biāo)所繪的曲線為縱坐標(biāo)所繪的曲線, ,如遞增如遞增, ,則表示條件死亡速率隨時(shí)間而增加則表示條件死亡速率隨時(shí)間而增加, ,如平行于橫軸如平行于橫軸, ,則表示沒有隨時(shí)間而加速。則表示沒有隨時(shí)間而加速。常見風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的類型示意 風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的不同情況：風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的不同情況：常數(shù)，常數(shù)， 如：死于飛機(jī)失事。如：死于飛機(jī)失事。下降，下降， 如：意外傷害。如：意外傷害。先升后降，

17、先升后降， 如：交通事故。如：交通事故。上升，上升， 如：持續(xù)接觸危險(xiǎn)因素。如：持續(xù)接觸危險(xiǎn)因素。澡盆樣，澡盆樣， 如：人的一生如：人的一生。平均生存時(shí)間平均生存時(shí)間 由于生存時(shí)間的分布總是偏態(tài)的，故平由于生存時(shí)間的分布總是偏態(tài)的，故平均生存時(shí)間常用均生存時(shí)間常用中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間（median survival time）來計(jì)算，其意義是）來計(jì)算，其意義是50的個(gè)體存活且有的個(gè)體存活且有50的個(gè)體死亡的時(shí)間，的個(gè)體死亡的時(shí)間，也即生存率為也即生存率為50時(shí)在生存曲線中所對時(shí)在生存曲線中所對應(yīng)的生存時(shí)間。應(yīng)的生存時(shí)間。 （1）估計(jì)生存函數(shù)及其他相關(guān)指標(biāo)。）估計(jì)生存函數(shù)及其他相關(guān)指標(biāo)。（2

18、）比較各組的生存函數(shù)。）比較各組的生存函數(shù)。（3）研究影響生存期長短的因素。）研究影響生存期長短的因素。（4）預(yù)測不同個(gè)體的預(yù)后。）預(yù)測不同個(gè)體的預(yù)后。生存分析目的與用途生存分析目的與用途第二節(jié)第二節(jié) 生存分析的統(tǒng)計(jì)方法生存分析的統(tǒng)計(jì)方法 非參數(shù)方法非參數(shù)方法 參數(shù)方法參數(shù)方法乘積乘積-極限法極限法 指數(shù)分布指數(shù)分布(又稱又稱Kaplan-Meier法法) Weibull分布分布壽命表方法壽命表方法 Gamma分布分布 logistic分布分布 對數(shù)正態(tài)分布對數(shù)正態(tài)分布 。 Kaplan-Meier法法 又稱又稱：乘積極限法乘積極限法( product-limit，PL法法)P(Tt)=S1S

19、2St 從隨訪開始到生存時(shí)間長于t年的生存率為：式中Si表示已生存表示已生存ti-1年條件下再生存一年年條件下再生存一年到達(dá)到達(dá)ti年的條件概率。年的條件概率。計(jì)算生存率 例17-2（P307）i表表17-4 17-4 甲種手術(shù)方式的生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤甲種手術(shù)方式的生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤生存曲線 以生存時(shí)間為橫軸，生存率為縱軸繪圖，即所謂的Kaplan-Meier生存曲線圖 兩組手術(shù)方式生存概率(Kaplan-Meier)曲線補(bǔ)充說明補(bǔ)充說明生存率的可信區(qū)間估計(jì)(正態(tài)近似法)100(1-)可信區(qū)間為： i/2iS( )S ttuSE平均生存時(shí)間 由于生存時(shí)間的分布總是偏態(tài)的，故平由于生存時(shí)間的分布總是偏態(tài)

20、的，故平均生存時(shí)間常用均生存時(shí)間常用中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間（median survival time）來計(jì)算，其意義是）來計(jì)算，其意義是50的個(gè)體存活且有的個(gè)體存活且有50的個(gè)體死亡的時(shí)間，的個(gè)體死亡的時(shí)間，也即生存率為也即生存率為50時(shí)在生存曲線中所對時(shí)在生存曲線中所對應(yīng)的生存時(shí)間。應(yīng)的生存時(shí)間。 兩種計(jì)算方法：圖解法和線性內(nèi)插法兩種計(jì)算方法：圖解法和線性內(nèi)插法 圖解法（使用圖解法（使用spss生存率圖編輯來說明生存率圖編輯來說明其結(jié)果）其結(jié)果） 線性內(nèi)插法：取線性內(nèi)插法：取2個(gè)相繼生存率，使得一個(gè)相繼生存率，使得一個(gè)大于個(gè)大于0.5，一個(gè)小于，一個(gè)小于0.5，然后，以表，然后，以表17-

21、4為例計(jì)算甲組中位生存時(shí)間。為例計(jì)算甲組中位生存時(shí)間。 (8-10)/(8-百分位數(shù)百分位數(shù))=(0.5652-0.4783)/(0.5652-0.50), t=9.50(月月)圖 平均生存時(shí)間示意(Kaplan-Meier估計(jì))生存率 壽命表法（lifetable method） 不作要求! 壽命表法計(jì)算生存率的基本原理是將整個(gè)隨訪時(shí)間劃分為若干個(gè)時(shí)間區(qū)間，分別計(jì)算每個(gè)時(shí)間區(qū)間開始時(shí)的觀察個(gè)體數(shù)、死亡數(shù)和失訪數(shù)，進(jìn)而計(jì)算每個(gè)時(shí)間區(qū)間的條件死亡率 和條件生存率 。根據(jù)概率的乘法原理，t時(shí)刻的生存率 為t時(shí)刻前各時(shí)間區(qū)間條件生存率的乘積。 1iiF t t1iiS t t iS tP310例173 不作要求!非參數(shù)方法非參數(shù)方法 參數(shù)方法參數(shù)方法時(shí)序時(shí)序(log-rank)檢驗(yàn)檢驗(yàn) 分布參數(shù)檢驗(yàn)分布參數(shù)檢驗(yàn)分層分層時(shí)序時(shí)序檢驗(yàn)檢驗(yàn)Gehan檢驗(yàn)檢驗(yàn)(廣義廣義Wilcoxon檢驗(yàn)檢驗(yàn))Mantel-Haenszel檢驗(yàn)檢驗(yàn)logrank 檢驗(yàn)檢驗(yàn) P311 例例174 H0: 兩組生存過程相同 H1: 兩組生存過程不同例甲、乙兩種手術(shù)方法生存過程的例甲、乙兩種手術(shù)方法生存過程的log-ranklog-rank檢驗(yàn)計(jì)算表檢驗(yàn)計(jì)算表 ti 死亡數(shù)死亡數(shù) 期初病例數(shù)期初病例數(shù) 理論死亡數(shù)理論死亡數(shù) 合計(jì)合計(jì)甲組甲組乙組乙組 甲