長效袢利尿藥托拉塞米臨床研究進展

1、世界臨床藥物 2004 Vol.25 No.8長效袢利尿藥托拉塞米臨床研究進展劉惠俠摘要：托拉塞米是一種新型長效吡啶磺酰脲類袢利尿藥，作用于髓袢升支粗段，抑制氯和鈉的重吸收而產(chǎn)生利尿排鈉作用，本品能有效治療高血壓和水腫，不良反應較輕。關(guān)鍵詞：托拉塞米；利尿藥；藥動學；臨床研究；不良反應【中圖分類號】R983.1【文獻標識碼】A【文章編號】11672-9188(2004)08-495-04托拉塞米(torasemide)是作用于腎小管髓袢的長效利尿藥，1993年首次IT在比利時上市，其后相繼在意大利、比利時、美國和英國等國家獲準上市，2003年12月進入我國。與其它利尿劑如呋塞米(furosem

2、ide)相比，本品利尿作用強，生物利用度高，作用持久，不良反應較少，患者耐受性良好1。本文就其藥效學、藥動學、臨床應用和藥物不良反應等進行綜述。藥效學研究研究表明，本品通過抑制髓袢升支粗段對氯和鈉的重吸收而發(fā)揮利尿作用。本品對腎小球濾過率、腎血漿流量和酸堿平衡無明顯影響。動物試驗顯示2，本品利尿作用比映塞米強10倍。本品或呋塞米與醛固酮受體阻斷劑螺內(nèi)酯聯(lián)用，二者利尿作用相似。藥動學據(jù)報道3，健康志愿者口服和靜脈使用本品后，吸收迅速而完全，且療效相近。藥時曲線下面積接近80%，約為呋塞米的2倍。血藥濃度達峰時間(Tmax)約為1小時，與劑量(2.5200mg)呈線性相關(guān)。生物利用度及利尿活性不受

3、食物影響，表觀分布容積(Vd)為1215L/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%，消除半衰期(t1/2)約為3.5小時。本品80%經(jīng)肝臟代謝為羧酸衍生物，20%經(jīng)腎臟排泄。與健康志愿者相比，水腫患者使用本品的生物利用度提高，腎功能衰竭患者應用本品后腎清除率顯著下降，但因其主要通過肝臟代謝，故消除t1/2及總血漿清除率無顯著改變；慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、腎Cl下降，t1/2和相應增加；肝硬化患者使用本品后Vd、t1/2、CL均增加，但總清除率不變健康老年志愿者除腎清除率下降外，總清除率和t1/2不變，藥動學與健康志愿者相似，表明年齡不影響本品的吸收臨床應用袢利尿藥被廣泛用于治療各類水腫，其常見

4、不良反應為低血鉀。本品不僅利尿作用強且鉀損失少，這與其競爭性抑制醛固酮有關(guān)。本品可用于充血性心力衰竭、腎病或肝病引起的水腫治療及to水腫的維持治療。本品口服或靜注10mg，一日1次。如病情未控制，劑量可加倍，最高劑量不超過40mg，靜脈給藥不應超過1周。緊急情況如肺水腫時的初始劑量為20mg，隨后根據(jù)病情可每隔30分鐘重復給藥，但日劑量不應超過200mg;對慢性腎功能衰竭患者一般初始劑量為20mg，如需加倍，曰劑量不應超過200mg；局血壓患者一般一日1次5mg，如果在46周內(nèi)未達到目標血壓，可增加劑量到一日1次10mg。慢性腎功能衰竭據(jù)報道，19例慢性腎功能衰竭患者口服本品100、200mg

5、或呋塞米250mg，療程2周。結(jié)果顯示本品200mg組的尿量和排鈉量顯著高于呋塞米組，3組的體重均下降，且200mg本品組的作用是呋塞米組的2.5倍6；一項隨機雙盲交叉對照研究評價了本品與呋塞米在治療慢性腎病(CKD)中的療效，14例或期慢性腎病患者在住院時口服等量的袢利尿藥后，測定尿電解質(zhì)。然后門診治療3周，用藥前后24小時均測定血壓等。結(jié)果表明，患者住院期間服用呋塞米后尿液中排鈉量從平均一日（199±49) mmol增加到(357±96) mmol，而本品組則由(213±79) mmol增加到(398±142) mmol。門診治療期間，患者服用呋塞米

6、后24小時血壓由(147±17) mmHg/(78±11) mmHg下降至到(138±21) mmHg/(74±12) mmHg (P=0.021)，本品組由(143±18) mmHg/(75±10) mmHg下降到(133±19) mmHg/(71±10) mmHg (P=0.007)。研究顯示，呋塞米組和本品組在相同劑量下的利尿作用和24小時血壓變化無顯著差異7。心力衰竭多項研究顯示，充血性心力衰竭患者對呋塞米吸收不完全，不同患者吸收差異較大，不完全吸收可導致鈉蓄積從而引起心臟代謝失常。而本品吸收快速而完全，對

7、耐一般利尿藥的心力衰竭患者有利。與相同劑量的呋塞米相比，心力衰竭患者使用本品后，可改善呼吸困難、疲乏等癥狀，使心臟疾病的發(fā)病率和死亡率下降。為期6個月的隨機開放研究，在50例心力衰竭(NYHA分級為級)患者中比較了口服本品和呋塞米的療效，咲塞米組(25例)一曰2040mg，本品組(25例)一日48mg。結(jié)果，呋塞米組各項參數(shù)未發(fā)現(xiàn)顯著性變化，而本品組不僅降低了左心室舒張末期參數(shù)(P<0.005)，改善了左室多普勒充盈指標(P<0.005)，血漿腎素活性和醛固酮濃度也見增加(P<0.005)，這些改變均與劑量相關(guān)，提示本品比呋塞米優(yōu)越可能與醛固酮受體阻斷有關(guān)8。在一項有1377

8、例慢性心力衰竭(NYHA分級級）患者參加的開放性研究中，患者隨機口服本品一日10mg(778例)、呋塞米40mg(527例)或其它利尿藥(72例)治療12個月，每3個月檢測死亡率、病程進展、機能狀況和血鐘水平。結(jié)果顯與膚塞米或其它利尿藥相比，本品組病死率顯著降低(2.2%對4.5%，P<0.05)，機體功能改善(45.8%對37.2%，P=0.00)。研究表明本品治療慢性心力衰竭是安全有效的9。在瑞士進行的一項研究評估了222例心力衰竭患者長期使用本品和呋塞米的療效。結(jié)果顯示，本品組(111例)住院治療比例為3.6%，呋塞米組(111例）為5.4%。而在德國進行的有1000例患者參與的類

9、似研究中，兩組比例分別為1.4%和2%。在瑞士進行的研究中患者住院治療比例較高，原因在于參與該項研究的患者平均年齡較大(75對69歲)，且心力衰竭癥狀持續(xù)時間較長(4.1對0.7年)。一項為期9個月的研究，評估了237例曾使用ACE抑制劑治療的慢性心力衰竭(NYHA分級級)患者使用本品和呋塞米的療效。結(jié)果顯示，本品組（122例）和呋塞米組（115例）均能提高臨床療效12，與呋塞米相比，本品能顯著改善患者的耐受性及癥狀，用藥3、6和12小時，本品組尿急和尿頻發(fā)生率顯著較少11。肝臟疾病肝腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，并可增加病死率，多項研究證實本品能有效治療肝硬化腹水。一項包括18例難治性肝硬化腹

10、水患者的研究，隨機分成40mg本品組和80mg呋塞米組，測定用藥前及用藥后24小時的尿液及血液。結(jié)果顯示，用藥后1小時本品的利鈉和利尿作用比呋塞米更顯著。兩組均在服用后30分鐘內(nèi)達到最大血漿濃度。本品的t1/2比呋塞米長2倍(P<0.05)。藥時曲線提示，味塞米組24小時清除率接近100%，本品組為80%。本品組尿中活性代謝物的量沒有變化，而呋塞米組有所減少。兩藥用于難治性腹水患者，利鈉能力均有所下降12。一項有20例肝硬化腹水患者參加的研究中，患者隨機接受20mg本品或50mg呋塞米，分別與200mg坎利酸鉀（canrenoate potassium)合用，結(jié)果表明本品組的排鈉利尿作用

11、和體重下降顯著優(yōu)于呋塞米組，且尿鉀、鈉/鉀比變化不大。與呋塞米組相比，本品組尿銨減少，而血壓、脈搏率、血漿電解質(zhì)、血清白蛋白、肌酐、血尿素氮等無明顯變化。呋塞米組換用本品后第4天利尿作用顯著增強。本品組在治療第8天后仍具有利尿作用，未見藥物相關(guān)不良反應13。另一項有46例肝硬化腹水患者參加的研究中，患者隨機分成20mg本品組(22例)或40mg呋塞米組(24例)，分別與200mg螺內(nèi)酯聯(lián)用，如果體重一日下降<300g或排鈉量<50mmol，則每隔3天，兩組劑量各自調(diào)整至一日60、120和400mg。結(jié)果顯示，本品24小時利尿作用和最大利尿作用明顯強于呋塞米，排鈉作用也較強。此外本品

12、組和呋塞米組在平均利尿作用、體重下降、治療期腹水消除及并發(fā)癥方面相似。本品組2例和呋塞米組9例患者需要加大劑量（P<0.05)治療高血壓利尿藥可使大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者的血壓下降，減少心血管患者的發(fā)病率和死亡率。傳統(tǒng)或短效的利尿藥治療高血壓需要高劑量，如氫氯噻嗪一日2550mg，降壓的同時增加了腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)系統(tǒng)的活性，降低了血鉀和血鎂濃度，并引起血糖代謝和血脂的變化，上述變化限制了這些利尿劑在高血壓治療中的應用。本品單藥治療輕至中度高血壓一般有效劑量為一日2.55mg，比其它高劑量利尿藥安全，不引起或僅輕微引起神經(jīng)內(nèi)分泌及代謝的不良變化15；本品也可用于治療腎性高血

13、壓，對噻嗪類利尿劑無效患者(肌酐值為2.0mg/dl或肌酐清除率低于30ml/min)可改用本品16。高血壓患者服用本品，一日1次510mg，能降低血壓，治療46周降壓效果接近最大，并在12周達到最大17；原發(fā)性高血壓患者口服本品，一日1次2.5或5mg，不論是單用或與其它降壓藥聯(lián)用，812周后，70%80%的受試者舒張壓(DBP)可下降到90mmHg以下；劑量加倍，90%受試者DBP可維持在90mmHg以下。汧究顯示使用低劑量本品，上述降壓療效可保持達1年之久。劑量增加到一日20mg，療效持續(xù)時間仍可達1年以上18。不良反應據(jù)報道，本品最常見的不良反應為頭痛、頭昏、惡心、虛弱、嘔吐、高血糖、

14、排尿過多、抑郁、口干、直立性低血壓、疲倦和消化不良等，且癥狀較輕，多為一過性，因不良反應的退出率為0.1%0.5%。一項由美國、歐洲多國參加的本品安全性評價的多中心臨床研究，共納入4000例患者17，其中800多例使用本品達6個月以上，380多例在1年以上。美國受試者中本品組564例，安慰劑組274例。結(jié)果顯示，本品不良反應常為一過性，其與年齡、性別、種族或治療時間無關(guān)。不良反應退出率，本品組為3.5%，安慰劑組為4.4°/%。本項研究中，充血性心力衰竭患者的退出率，本品組3.0%(38例/1250例)，呋塞米組3.4%(13例/380例）；腎功能不全患者退出率，本品組為2.0%(8

15、例/409例)，呋塞米組為4.8%(11例/230例）；肝硬化患者的退出率，本品組為7.6%(13例/170例)，呋塞米組為0%(0例/33例)。在上述研究中，本品組劑量為一日1.2520mg，且多數(shù)患者劑量為510mg，治療期152天(平均為41天)。對于高血壓患者，本品組一日5和10mg引起的尿量過多發(fā)生率分別為4%和15%，安慰劑組為15%；心力衰竭、腎功能或肝功能不正?；颊呤褂帽酒芬鸬哪蛄窟^多發(fā)生率較低。與藥物有關(guān)的潛在嚴重不良反應有房顫、胸痛、腹瀉、洋地黃中毒、胃腸道出血、低血壓、血容量過少、皮疹和心動過速等。少見不良反應為瘙癢、一過性耳鳴和聽力喪失、視覺障礙等，罕見肢體感覺異常，

16、1例對磺胺類藥物過敏的患者使用本品后還出現(xiàn)血管性水腫。本品沒有明顯腎毒性，雖然有血清肌酐和尿素氮增加的報道，但長期研究表明血清肌酐無顯著的變化。大劑量口服或靜脈注射本品后血細胞檢查明顯改變，但小劑量使用未見變化。本品用于腎衰患者治療，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應；慢性心力衰竭患者使用本品后的死亡率比呋塞米低，可能與本品的抗醛固酮作用有關(guān)。本品在慢性心力衰竭患者中使用安全，耐受性良好。與呋塞米或其它利尿藥相比，本品組病死率顯著降低，異常血鉀發(fā)生率低(12.9%對17.9%)8。急慢性心力衰竭和高血壓患者常見不良反應與其它袢利尿藥相似，包括一過性低血鉀、高尿酸血癥、頭暈、頭痛、胃腸功能紊亂、直立性低血壓和疲

17、勞等18；111例非氮質(zhì)血癥肝硬化伴腹水患者接受本品10mg，合用坎利酸鉀或螺內(nèi)酯200300mg后，3例患者因血鈉低需要減少劑量，本品對電解質(zhì)平衡無不良影響，也不改變血氨、葡萄糖水平及肌酐清除，涉及17例患者(15.3%)共26起不良事件多為輕度、一過性和自限性。6例患者需調(diào)整本品劑量至一日5mg，1例患者因持續(xù)門體分流性腦病和持續(xù)低鈉血癥伴高氮血癥而中斷治療。治療結(jié)束時的試驗室化驗參數(shù)未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關(guān)的改變結(jié)語綜上所述，本品通常只需一日用藥1次即可有效控制輕至中度高血壓，對充血性心力衰竭、腎功能衰竭和肝硬化等伴隨的水腫，也有較好療效。應用本品失鉀較少，同時對其它電解質(zhì)、糖或脂類等的代謝無

18、明顯影響?；颊邔Ρ酒纺褪苄院?，不良反應較輕。綜合臨床療效，水腫及高血壓患者使用本品的臨床獲益要優(yōu)于呋塞米。參考文獻1. Grajewska M, Sulikowska B, Manitius J. Torasemide (Trifas) in clinical practice- own experience. Przegl Lek, 2003, 6(1): 24-26. 2. Kido H, Ohtaki Y. Torasemide: A review of its pharmacological and clinical profile. Nippon Yakurigaku Zasshi,

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