MET+AGI聯(lián)合亞莫利

1、雙管齊下 全面降糖 聯(lián)合用藥 更多獲益口服降糖藥控制不佳的T2DM患者的優(yōu)選聯(lián)合藥物 內(nèi) 容聯(lián)合治療，必然之選聯(lián)合治療，機(jī)制互補(bǔ) 二甲雙胍(MET)/-糖苷酶抑制劑(AGI)MET/AGI聯(lián)合亞莫利循證醫(yī)學(xué)證據(jù)小結(jié) 隨疾病進(jìn)展，MET單藥治療無(wú)法長(zhǎng)期控制血糖67890246810隨機(jī)分組后的時(shí)間（年）平均 HbA 1c（%）UKPDS研究MET飲食EASD/ADA、中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)UKPDS 34. Lancet. 1998;352(9131):854-65.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì), 主編. 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et al. Diabetologia 20

2、12;55(6):1577-96. 6.5 MET或AGI聯(lián)合磺脲類我國(guó)指南和ADA指南推薦的聯(lián)合方案之一中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì), 主編. 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96. 聯(lián)合治療，必然之選聯(lián)合治療，機(jī)制互補(bǔ)MET/AGIMET或AGI聯(lián)合亞莫利循證醫(yī)學(xué)證據(jù)小結(jié)內(nèi) 容 聯(lián)合治療的原則和目的中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 主編. 中國(guó)成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí).口服降糖藥. 見: 徐曼音等. 主編. 糖尿病學(xué). 第2版. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2010;313.聯(lián)合治療的目的

3、： 提高療效 改善胰島素抵抗 改善胰島細(xì)胞功能 減少不良反應(yīng) 降低病死率聯(lián)合治療的原則： 應(yīng)選擇作用機(jī)制互補(bǔ) 的降糖藥物 聯(lián)合用藥應(yīng)考慮價(jià)效因素， 盡量減輕患者負(fù)擔(dān) 磺脲類與MET或AGI機(jī)制互補(bǔ)Hui HX, Tang G, W Go VL. Chinese Medicine 2009,4:11.磺脲類的發(fā)展史1954甲苯磺丁脲1971格列吡嗪1979 格列齊特1969格列苯脲1975格列喹酮第一代：降糖作用弱不良反應(yīng)嚴(yán)重臨床已較少用第二代：降糖效果增強(qiáng)低血糖和體重風(fēng)險(xiǎn)降低多數(shù)產(chǎn)品每日2-3次服藥，近期開發(fā)的緩釋片每日1次第三代：與二代產(chǎn)品不同的結(jié)合位點(diǎn)降糖效果好低血糖和體重風(fēng)險(xiǎn)降低每日1次

4、更強(qiáng)的胰外作用劉超, 王昆. 藥品評(píng)價(jià) 2011;8(23):6-8.亞莫利第三代磺脲類藥物 雙重作用機(jī)制亞莫利獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合，迅速解離 亞莫利與磺酰脲受體65kDa亞單位結(jié)合， 與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點(diǎn)（140kDa亞單位）不同，快速結(jié)合，迅速解離 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.亞莫利具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)快速降糖，低血糖發(fā)生少一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，采用Scatchard曲線分析3H磺脲類與體外培養(yǎng)的大鼠胰島細(xì)胞的結(jié)合和解離速度，以明確亞莫利和格列苯脲與受體結(jié)合和解離動(dòng)力學(xué)的不同迅速解離、低血糖少01

5、0 20 30 40 50 60 70 80 90 分鐘亞莫利 格列苯脲10080604020結(jié)合的 3H 磺脲類 (%)3H磺脲類與 細(xì)胞的解離動(dòng)力學(xué)結(jié)合的 3H磺脲類 (最大 % )亞莫利 格列苯脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分鐘806040201003H磺脲類與 細(xì)胞的結(jié)合動(dòng)力學(xué)快速結(jié)合、快速起效Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77. 亞莫利與受體的解離速度比 格列苯脲快8-9倍亞莫利與受體的結(jié)合速度比 格列苯脲快2.5-3倍50%50%亞莫利同時(shí)改善第一和第二相

6、胰島素分泌5004003002001000血漿胰島素水平（pmol/L）高糖鉗夾試驗(yàn)對(duì)照組治療后治療前11例2型糖尿病患者和7例正常人對(duì)照亞莫利 ：216mg/天Korytkowski M, et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11.一項(xiàng)評(píng)價(jià)亞莫利對(duì)T2DM患者胰島素敏感性及分泌作用的研究入選了11例肥胖的T2DM患者，在用亞莫利治療(2-16mg/天)前、治療中都進(jìn)行了正常葡萄糖及高糖鉗夾試驗(yàn)160 180200 220 240 260 280 300時(shí)間（min）亞莫利生理性促胰島素分泌Del Guerra, et al. Acta Diabetol 20

7、00;37(3):139-41. 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究亞莫利對(duì)人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的亞莫利和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評(píng)估0、 1、10、100 mol/L亞莫利對(duì)胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對(duì)不同濃度葡萄糖和亞莫利的反應(yīng)葡萄糖濃度葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素胰島素分泌分泌量量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利濃度濃度(mol/L)在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒(méi)有隨著亞莫利濃度的增加而顯著增加亞莫利血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺亞莫利雙重作

8、用機(jī)制改善胰島素抵抗亞莫利通過(guò)誘導(dǎo)GLUT4去磷酸化，提高其在細(xì)胞膜上的表達(dá)，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)外周肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗 Meller . Molecular Medicine 2000;6(11):907-33.亞莫利通過(guò)胰外作用旁路激活胰島素受體后途徑亞莫利通過(guò)旁路激活胰島素受體后途徑，發(fā)揮胰外作用，改善胰島素抵抗 聯(lián)合治療，必然之選聯(lián)合治療，機(jī)制互補(bǔ)MET/AGIMET/AGI聯(lián)合亞莫利循證醫(yī)學(xué)證據(jù)小結(jié)內(nèi) 容MET聯(lián)合亞莫利，全面降糖效果更顯著Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.

9、一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的研究 372例MET單藥治療控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者隨機(jī)接受 MET安慰劑、亞莫利 安慰劑或 亞莫利 MET治療，共20周MET聯(lián)合亞莫利 更有效改善胰島素抵抗和細(xì)胞功能一項(xiàng)前瞻性研究，70名T2DM患者，患者糖尿病病程不超過(guò)10年，HbA1c8%、空腹血糖126 mg/dL, 餐后血糖140 mg/dL，診斷后未接受治療或磺脲類單藥治療隨機(jī)分成3組，評(píng)估3種抗糖尿病治療方案對(duì)胰島素抵抗和細(xì)胞功能的作用 Bermdez-Pirela VJ, et al. Am J Ther. 2007;14(2):194-202. 108.91

10、64.589.350100150200-100-500自基線的變化率（%）與其他二組相比： P0.05； * P0.01生活方式干預(yù)(n=9)HOMA-52.4-65.3*-46.9HOMA-IRMET(500mg tid)+亞莫利 0.5mg qd)(n=21)-22-27.8-20.4MET(500mg tid)(n=29)空腹胰島素MET聯(lián)合亞莫利 ，低血糖發(fā)生少Gonzlez-Ortiz M, et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9.楊敏, 等. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2009;25(13):2153-4. 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的1

11、2個(gè)月臨床試驗(yàn) 152名入組前3個(gè)月接受MET，或格列苯脲單藥治療或ADA推薦的營(yíng)養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組：MET1000mg+亞莫利 2mg或+格列苯脲 10mg治療輕/中度低血糖事件發(fā)生率（%）28.917.1格列苯脲+MET 亞莫利 +MET一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的12周臨床試驗(yàn)104例60歲以上新診斷T2DM患者，隨機(jī)接受MET1000mg+亞莫利1-6mg或MET1000mg+格列齊特80-240mg 治療與格列齊特+MET相比：p0.01低血糖事件發(fā)生例數(shù)與格列苯脲+MET相比：p0.05* 510123456格列齊特+MET亞莫利+MET* 亞莫利體重影響

12、小與基線比較：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9. BMI分組 30kg/m2體重的平均變化（%）*#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14個(gè)月個(gè)月12個(gè)月個(gè)月18個(gè)月個(gè)月 體 重 變 化 均 值 (kg)一項(xiàng)開放式、非對(duì)照的監(jiān)測(cè)性研究納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪(選擇標(biāo)準(zhǔn)：1997年46月期間開始進(jìn)行的至少為期4個(gè)月的亞莫利治療， 且能密切配合隨訪),接受亞莫利0.5-4mg/d治

13、療1.5年Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82.MET聯(lián)合亞莫利全因死亡率低于傳統(tǒng)磺脲類一項(xiàng)觀察性的隊(duì)列研究納入696例不同胰島素促泌劑與雙胍類（539例接受MET，157例接受苯乙雙胍） 聯(lián)合治療的門診T2DM患者年全因死亡率（%）*P = 0.002*P = 0.001(n=469)(n=109)(n=17)(n=85)*P 0.001* 均與格列苯脲比較亞莫利 磺脲類與MET/AGI機(jī)制互補(bǔ)Hui HX, Tang G, W Go VL. Chinese Medicine 2009,4:11.8.48.715

14、.16.56.19.90481216HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)治療前治療后阿卡波糖聯(lián)合亞莫利 降糖效果更顯著Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.*與治療前相比：p8.12.5%)的T2DM患者，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組維持原治療，治療組給予亞莫利+阿卡波糖治療.。對(duì)照組各數(shù)據(jù)的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)評(píng)估口服降糖藥對(duì)新診斷的T2DM患者療效的研究入選了35例新診斷的T2DM患者，給予亞莫利+阿卡波糖口服治療吳毓敏, 等. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥. 2011;6(14):45-46.阿卡波糖聯(lián)合亞莫利持續(xù)降糖達(dá)標(biāo)阿卡波糖25-50mg.tid+亞莫利 2-4mg.qd +(n=35) 6.6110.2024681012脂聯(lián)素(g/mL)阿卡波糖聯(lián)合亞莫利顯著改善胰島素抵抗Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.2.541.4900.511.522.53HOMA-IR治療前治療后*一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、為期12周的臨床研究29名既往接受格列苯脲+阿卡波糖治療，血糖控制差(HbA1c8.12.5%)的T2DM患者，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組維持原治療，治療組給予亞莫利+阿卡波糖治療。對(duì)照組各數(shù)據(jù)