藥理學(xué) 第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)藥理(修正版)

1、第二十三章第二十三章 腎素腎素血管緊血管緊張素系統(tǒng)藥理張素系統(tǒng)藥理46 46 沈圓晨沈圓晨 www.NordriD第一節(jié) 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）2022/2/22 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，簡(jiǎn)稱為RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一個(gè)由激素和受體組成的體液系統(tǒng)。當(dāng)大量失血或血壓下降時(shí)，這個(gè)系統(tǒng)會(huì)被啟動(dòng)，用以協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)的長(zhǎng)期血壓與細(xì)胞外液量（體液平衡）。2022/2/23一、腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的構(gòu)成 RASRAS是由腎素、血管緊張素及其受體

2、組成的體液調(diào)是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、節(jié)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。 1 1、腎素（、腎素（reninrenin） 為一種為一種酸性蛋白水解酶酸性蛋白水解酶，由腎小球旁細(xì)胞合成，由腎小球旁細(xì)胞合成和分泌，和分泌，只作用于血管緊張素原（只作用于血管緊張素原（Ang-0Ang-0）。）。 2022/2/24腎素分泌的調(diào)節(jié)腎素分泌的調(diào)節(jié) 交感神經(jīng)張力交感神經(jīng)張力：交感興奮球旁細(xì)胞交感興奮球旁細(xì)胞1 1受體，腎素釋放受體，腎素釋放，受體阻斷劑抑制腎受體

3、阻斷劑抑制腎素釋放。素釋放。 腎內(nèi)壓力感受器：腎內(nèi)壓力感受器：腎動(dòng)脈灌注壓腎動(dòng)脈灌注壓（85mmHg1616種種 在研在研8080種種2022/2/212二、化學(xué)結(jié)構(gòu)二、化學(xué)結(jié)構(gòu) 常用藥：常用藥：卡托普利卡托普利（captoprilcaptopril）；依那普）；依那普 利；賴諾普利；苯那普利；福辛普利等利；賴諾普利；苯那普利；福辛普利等2022/2/213ACEIACEI中可與中可與ACEACE活性中心活性中心Zn2+Zn2+結(jié)合的基團(tuán)：結(jié)合的基團(tuán)：1.1.含巰基（含巰基（-SH-SH） 卡托普利卡托普利2.2.含羧基（含羧基（-COOH-COOH） 賴諾普利賴諾普利3.3.含磷酸基（含磷酸

4、基（-POO-POO-） 福辛普利福辛普利活性藥：活性藥：不需轉(zhuǎn)化不需轉(zhuǎn)化，如如卡托普利、賴諾普利卡托普利、賴諾普利前體藥：前體藥：需轉(zhuǎn)化需轉(zhuǎn)化，如福辛普利如福辛普利 -POOR-POOH-POOR-POOH 依那普利依那普利 -COOC-COOC2 2H H5 5-COOH-COOH2022/2/214三、基本藥理作用2022/2/215抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACEACE）1. 1. 阻止阻止AngAng的生成：的生成：抑制心血管細(xì)胞增生抑制心血管細(xì)胞增生肥大、肥大、抗心血管重構(gòu)。抗心血管重構(gòu)。2. 2. 保存保存緩激肽活性：緩激肽活性： ACEIACEI同時(shí)抑制了緩激

5、同時(shí)抑制了緩激肽的降解肽的降解激活緩激肽激活緩激肽B B2 2受體受體NONO和和PGIPGI2 2舒張血管、舒張血管、降低血壓降低血壓；抑制血小板；抑制血小板聚集，抗心肌肥大。聚集，抗心肌肥大。 2022/2/216RAS及其抑制藥作用圖解2022/2/217四、臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用 治療高血壓：加利尿藥效更佳。對(duì)伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓患者，ACE抑制藥為首選藥 治療充血性心力衰竭與心肌梗死：ACE抑制藥能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長(zhǎng)壽命，其效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步。 治療糖尿病性腎病和其他腎?。篈CE抑制藥對(duì)1型和2型糖尿病，無

6、論有無高血壓均能改善或阻止腎功能的惡化。但對(duì)腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病，ACE抑制藥能加重腎功能損傷。2022/2/218五、五、不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.首劑低血壓首劑低血壓 又稱首劑現(xiàn)象屬于藥物副作用。又稱首劑現(xiàn)象屬于藥物副作用。2.咳嗽：無痰干咳咳嗽：無痰干咳原因：緩激肽降解原因：緩激肽降解，使肺部，使肺部緩激肽緩激肽增多。增多。 誘生誘生前列腺素前列腺素增多，在肺部濃度增加。增多，在肺部濃度增加。 ACEIACEI導(dǎo)致的干咳有時(shí)在服藥數(shù)月后才出現(xiàn)。導(dǎo)致的干咳有時(shí)在服藥數(shù)月后才出現(xiàn)。臨床曾出現(xiàn)過服臨床曾出現(xiàn)過服洛汀新洛汀新的患者，的患者，5 5月后出現(xiàn)干咳，月后出現(xiàn)干咳，一開始并

7、未想到一開始并未想到ACEIACEI，但對(duì)癥治療無效，最后停，但對(duì)癥治療無效，最后停藥后咳嗽迅速消失，證實(shí)其為藥后咳嗽迅速消失，證實(shí)其為ACEIACEI所致。所致。 2022/2/2193.3.高血鉀：高血鉀：AngIIAngII減少導(dǎo)致減少導(dǎo)致醛固酮醛固酮減少，從而引起減少，從而引起血鉀升高。血鉀升高。4.4.其他：低血糖、胎兒畸形、腎功能損傷、其他：低血糖、胎兒畸形、腎功能損傷、血管神血管神經(jīng)性水腫經(jīng)性水腫。5.5.含有含有-SH-SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEIACEI的不良反應(yīng)。的不良反應(yīng)。2022/2/220 卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril) 第一個(gè)用于

8、臨床第一個(gè)用于臨床 【藥理作用藥理作用】 直接抑制直接抑制 ACE ACE 的作用的作用； 降壓作用降壓作用起效快起效快，降壓持續(xù)時(shí)間約降壓持續(xù)時(shí)間約 8 812h12h。 使胰島素敏感性增高；使胰島素敏感性增高； 含含SHSH有自由基清除作用同時(shí)有自由基清除作用同時(shí)能夠防治心肌缺血在灌注損傷能夠防治心肌缺血在灌注損傷2022/2/221 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服吸收快口服吸收快 , , 生物利用度為生物利用度為 75%, 75%, 宜在進(jìn)餐前宜在進(jìn)餐前 1h1h服用服用（食物影響吸收過程）（食物影響吸收過程）。T T1/21/2為為 2h, 2h, 在在體體內(nèi)消除較快內(nèi)消除較快 。 202

9、2/2/222 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 高血壓（高血壓（急性）：急性）：首選首選 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 心肌梗死心肌梗死 糖尿病性腎病糖尿病性腎?。篎DAFDA唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的ACEIACEI。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 咳咳嗽嗽。因含。因含SHSH，有，有青霉青霉胺胺樣反應(yīng)樣反應(yīng)（味覺障礙、皮（味覺障礙、皮疹、疹、中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少 ）。）。2022/2/223 依那普利依那普利 特點(diǎn)： 作用比卡托普利作用比卡托普利強(qiáng)約強(qiáng)約 10 10 倍倍。 作用作用出現(xiàn)較緩慢出現(xiàn)較緩慢 , , 維持時(shí)間較長(zhǎng)維持時(shí)間較長(zhǎng)，達(dá)，達(dá)24h24h以上以上 , , 每日給藥每日給藥 1 1

10、 次次 對(duì)對(duì)（血糖和脂質(zhì)血糖和脂質(zhì)）代謝影響很小代謝影響很小 . . 常見不良反應(yīng)為常見不良反應(yīng)為干咳、干咳、 低血壓、血管神經(jīng)低血壓、血管神經(jīng)性水腫、高血性水腫、高血鉀鉀、急性腎功能衰竭等、急性腎功能衰竭等。 2022/2/2242022/2/2252022/2/226 福辛普利福辛普利( (蒙諾蒙諾) ) 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 是前藥是前藥，含有磷酸基。，含有磷酸基。 對(duì)心腦對(duì)心腦ACE ACE 抑制作用強(qiáng)而持久抑制作用強(qiáng)而持久, ,心腦分布多，心腦分布多， 對(duì)腎臟對(duì)腎臟 ACE ACE 抑制作用弱而短暫。抑制作用弱而短暫。 肝腎雙通道排泄肝腎雙通道排泄, ,在輕、中度腎功能不全者在輕、中度腎功能

11、不全者, ,連用連用1010天不引天不引起蓄積起蓄積, ,故在肝或腎功能減退患者故在肝或腎功能減退患者, ,一般不需要減量一般不需要減量 。 在乳汁中有分泌在乳汁中有分泌 , , 哺乳婦女忌用。哺乳婦女忌用。 2022/2/2272022/2/228第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素血管緊張素受體（受體（ATAT1 1受體）拮抗藥受體）拮抗藥 一一、特點(diǎn)：、特點(diǎn)：1 1、受體水平阻斷、受體水平阻斷RASRAS，作用專一。，作用專一。2 2、非肽類的、非肽類的ATAT1 1受體拮抗藥可口服。早期為肽類受體拮抗藥可口服。早期為肽類，靜脈注射用，難推廣。，靜脈注射用，難推廣。3 3、對(duì)、對(duì)ATAT1 1受體高

12、度選擇性，親和力強(qiáng)作用持久。受體高度選擇性，親和力強(qiáng)作用持久。 常用藥：常用藥：氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普沙坦等。沙坦等。2022/2/229二、二、ATAT1 1受體拮抗藥與受體拮抗藥與ACEIACEI比較比較2022/2/230 氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亞科素亞) ) 【藥理作用藥理作用】 對(duì)對(duì) ATAT1 1 受體有受體有選擇性拮抗作用選擇性拮抗作用 , , 其其活性代謝物活性代謝物作用比氯沙坦強(qiáng)作用比氯沙坦強(qiáng) 1010- -40 40 倍。倍。 能拮抗能拮抗 AngIIAngII對(duì)腎臟對(duì)腎臟入入球小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈的球

13、小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈的收縮作用。收縮作用。 2022/2/2312022/2/232 長(zhǎng)期應(yīng)用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚長(zhǎng)期應(yīng)用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚。 對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者也有對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者也有腎臟腎臟保護(hù)保護(hù)作用。作用。 促進(jìn)促進(jìn)尿酸的排泄作用尿酸的排泄作用獨(dú)有獨(dú)有的。的。 長(zhǎng)期長(zhǎng)期用藥還能抑制左用藥還能抑制左心室心室肥厚和血管壁增厚。肥厚和血管壁增厚。 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服吸收快，生物利用度為口服吸收快，生物利用度為33%33%。 t t1/21/2為為2 2小時(shí)小時(shí), ,其代謝產(chǎn)物其代謝產(chǎn)物EXP-3174EXP-3174作用較母體強(qiáng)作用較母體強(qiáng)10104040倍倍, ,且且t t1/21/2長(zhǎng)為長(zhǎng)為6 69 9小時(shí)小時(shí) 每天服用每天服用1 1次即可（次即可（24h24h平穩(wěn)降壓）平穩(wěn)降壓）。 2022/2/233 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 可用于高血壓的治療可用于高血壓的治療 25章詳解2022/2/234 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】氯沙坦的不良反應(yīng)較少。氯沙坦的不良反應(yīng)較少。 氯沙坦對(duì)血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無影響氯沙坦對(duì)血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無影響 , , 不引不引起直立性低血壓。起直立性低血壓。 禁用于孕婦、哺乳婦女及腎動(dòng)脈狹窄者禁用于孕婦、哺乳婦女及腎動(dòng)脈狹窄者。 低血壓及嚴(yán)重腎功能不全、肝病患者慎用低血壓及嚴(yán)重腎功能不全、肝病