多發(fā)性骨髓瘤：從基礎(chǔ)水平講起深入淺出

1、回顧病例特點回顧病例特點 6969歲女性歲女性 多發(fā)性骨痛多發(fā)性骨痛 生化顯示：進(jìn)行性貧血、腎功能進(jìn)行性惡化生化顯示：進(jìn)行性貧血、腎功能進(jìn)行性惡化、高尿酸血癥、高鈣血癥、反復(fù)感染、高尿酸血癥、高鈣血癥、反復(fù)感染 血沉快血沉快（95-140mm/h95-140mm/h） 尿尿22微球蛋白微球蛋白6602.1ug/l6602.1ug/l（670-1310670-1310） 血清蛋白電泳：血清蛋白電泳：可見可見M M蛋白蛋白 血清固定電泳：血清固定電泳：M M蛋白成分為蛋白成分為IgGIgG型型 骨髓穿刺骨髓穿刺活檢確診為活檢確診為多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤 死亡原因：感染性休克死亡原因：感染性休克

2、慢性腎衰竭慢性腎衰竭NoImage煤炭總醫(yī)院 內(nèi)干科 王春玲多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma(multiple myeloma，MM)MM) 凋亡凋亡(細(xì)胞程序化死亡細(xì)胞程序化死亡)正常漿細(xì)胞正常漿細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞異?？寺‘惓？寺蛋蛋白白行使正常功能行使正常功能骨髓瘤細(xì)胞的發(fā)生骨髓瘤細(xì)胞的發(fā)生p NCCE2014年MM指南：美國男性平均患病年齡62歲（75%高于70歲），女性平均61歲（79%高于70歲） p 男性多于女性p 血液系統(tǒng)疾病中僅次于淋巴瘤流行病學(xué)特點流行病學(xué)特點骨骼破壞骨骼破壞骨痛骨痛病理性骨折病理性骨折串珠樣結(jié)節(jié)串珠樣結(jié)節(jié)貧血貧血孤立性骨髓瘤

3、孤立性骨髓瘤不是所有病人都有上述表現(xiàn)不是所有病人都有上述表現(xiàn) 器官腫大（肝脾淋巴結(jié)）器官腫大（肝脾淋巴結(jié)）神經(jīng)損害（截癱，神經(jīng)損害（截癱，POEMSPOEMS綜合征）綜合征）髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞白血病髓外浸潤髓外浸潤原因是游離輕鏈、高鈣血癥、高尿酸血癥第二位的死亡原因 評估腫瘤負(fù)荷及預(yù)后評估腫瘤負(fù)荷及預(yù)后檢查項目結(jié)果參考值尿kap輕鏈91.90.00-7.1mg/L尿Lam輕鏈3.720.00-3.9mg/L5060901005060室溫室溫中國中國MMMM的診斷標(biāo)準(zhǔn)（的診斷標(biāo)準(zhǔn)（20142014診療指南）診療指南）有癥狀有癥狀MMMM診斷標(biāo)準(zhǔn)（滿足全部診斷標(biāo)準(zhǔn)（滿足全部3

4、3條標(biāo)準(zhǔn)）條標(biāo)準(zhǔn)） 1. 1. BMBM單克隆漿細(xì)胞單克隆漿細(xì)胞比例比例1010% %和或組織活和或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤。檢證明有漿細(xì)胞瘤。 2. 2. 血清和（或）尿出現(xiàn)血清和（或）尿出現(xiàn)單克隆單克隆M M蛋白蛋白。 3. 3. 骨髓瘤相關(guān)的器官功能障礙。骨髓瘤相關(guān)的器官功能障礙。 單克隆單克隆M M蛋白：蛋白：高球蛋白血癥是本病重要特點高球蛋白血癥是本病重要特點之一之一 , , 是是M M蛋白增高所致。蛋白增高所致。 檢測檢測方法：血清蛋白電泳方法：血清蛋白電泳 血清免疫電泳血清免疫電泳（免疫（免疫固定電泳）固定電泳）VHVHVLCLVLCLS-SS-SM蛋白有三種類型：免疫球蛋白分子游

5、離的輕鏈某種重鏈的片段多發(fā)性骨髓瘤分型重鏈： 鏈 IgG型 鏈 IgA型 鏈 IgM型 鏈 IgD型 鏈 IgE型輕鏈：1Alb2 Alb 1 2 +-加樣加樣血清蛋白電泳血清蛋白電泳(醋酸纖維素膜醋酸纖維素膜) 正常人正常人:Alb:Alb、11、22、！ M M蛋白蛋白: :在電泳的區(qū)帶之前 (間) 或 、 2 間可見單峰。 Alb 1 2 M 蛋白峰蛋白峰+-加樣加樣 Alb 1 2 多發(fā)性骨髓瘤分型重鏈： 鏈 IgG型 鏈 IgA型 鏈 IgM型 鏈 IgD型 鏈 IgE型輕鏈： 蛋白質(zhì)在蛋白質(zhì)在PH8.8PH8.8電泳電泳BufferBuffer先分離先分離 電泳后的蛋白與相應(yīng)的電泳

6、后的蛋白與相應(yīng)的5 5種抗血清種抗血清（IgGIgG）、）、（IgAIgA）、）、（IgMIgM）和輕鏈）和輕鏈、（包括游離、（包括游離、非游離）形成復(fù)合物，并被固定在相應(yīng)的位置上非游離）形成復(fù)合物，并被固定在相應(yīng)的位置上血清免疫固定電泳（血清免疫固定電泳（IFE） IgG- IgG-型型IgG-IgG-型型 IgA- IgA-型型 IgM- IgM-型型多發(fā)性骨髓瘤分型重鏈： 鏈 IgG型 鏈 IgA型 鏈 IgM型 鏈 IgD型 鏈 IgE型輕鏈：血尿M蛋白檢查 骨髓瘤細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)10%-15%以上。 瘤細(xì)胞的特點是瘤細(xì)胞的特點是個體較大個體較大，圓形或卵圓形，圓形或卵圓形核仁核仁1

7、212個個，核染色質(zhì)較細(xì)致，核周淡染區(qū)消失，胞，核染色質(zhì)較細(xì)致，核周淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可見嗜苯胺藍(lán)顆粒，魯塞爾小體，空泡和漿內(nèi)可見嗜苯胺藍(lán)顆粒，魯塞爾小體，空泡和蛋白質(zhì)晶體，蛋白質(zhì)晶體，胞漿量較豐富胞漿量較豐富，嗜堿性強(qiáng)。，嗜堿性強(qiáng)。 瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)可呈彌漫性分布，也可呈灶性、斑片狀分布骨髓象骨髓象 火焰狀細(xì)胞是漿細(xì)胞內(nèi)沉集了一些免疫球蛋白，且火焰狀細(xì)胞是漿細(xì)胞內(nèi)沉集了一些免疫球蛋白，且多見于多見于IgA型多發(fā)性骨髓瘤。型多發(fā)性骨髓瘤。鑒別診斷鑒別診斷1.1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：癥： 慢性炎癥、結(jié)核、傷寒、紅斑狼瘡、肝硬慢性炎癥、結(jié)核、傷寒、紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等疾病化、轉(zhuǎn)

8、移癌等疾病 漿細(xì)胞一般均小于漿細(xì)胞一般均小于1010，且多為成熟漿細(xì)，且多為成熟漿細(xì)胞，無形態(tài)學(xué)異常。胞，無形態(tài)學(xué)異常。2.2.巨球蛋白血癥巨球蛋白血癥（WMWM） 臨床表現(xiàn)相似，但很少有溶骨性病變。臨床表現(xiàn)相似，但很少有溶骨性病變。 血中可見球蛋白總量升高，免疫球蛋白測血中可見球蛋白總量升高，免疫球蛋白測定定IgMIgM明顯升高，其他類型免疫球蛋白下降明顯升高，其他類型免疫球蛋白下降（正常的免疫球蛋白受抑制），（正常的免疫球蛋白受抑制）， 血清蛋白電泳可見血清蛋白電泳可見r r區(qū)表現(xiàn)為窄底高峰的區(qū)表現(xiàn)為窄底高峰的M M成分成分 血清免疫固定電泳出現(xiàn)一濃染條帶，尿本血清免疫固定電泳出現(xiàn)一濃染條

9、帶，尿本周氏蛋白電泳可陽性，血尿周氏蛋白電泳可陽性，血尿B2-MGB2-MG明顯升高明顯升高 骨髓涂片漿細(xì)胞呈淋巴樣骨髓涂片漿細(xì)胞呈淋巴樣。中國中國MMMM的診斷標(biāo)準(zhǔn)（的診斷標(biāo)準(zhǔn)（20142014診療指南）診療指南）有癥狀有癥狀MMMM診斷標(biāo)準(zhǔn)（滿足全部診斷標(biāo)準(zhǔn)（滿足全部3 3條標(biāo)準(zhǔn)）條標(biāo)準(zhǔn)） 1. 1. BMBM單克隆漿細(xì)胞單克隆漿細(xì)胞比例比例1010% %和或組織活檢證明有漿細(xì)和或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤。胞瘤。 2. 2. 血清和（或）尿出現(xiàn)血清和（或）尿出現(xiàn)單克隆單克隆M M蛋白蛋白。 3. 3. 骨髓瘤相關(guān)的器官功能障礙。骨髓瘤相關(guān)的器官功能障礙。NCCN2014NCCN2014年年M

10、MMM指南指南初始診斷檢查孤立性漿細(xì)胞瘤冒煙型（無癥狀性）活動型（癥狀性）局部放療隨訪觀察化療干細(xì)胞移植治療治療輔助治療輔助治療 骨病骨病 雙膦酸鹽類藥物雙膦酸鹽類藥物（帕米磷酸二鈉和唑來膦酸）：（帕米磷酸二鈉和唑來膦酸）：所有接受所有接受MMMM主要治療的患者主要治療的患者 放療：放療：局部姑息性局部姑息性 手術(shù)、止痛手術(shù)、止痛 高鈣血癥高鈣血癥：補(bǔ)水、呋塞米、雙磷酸鹽、類固醇和或降：補(bǔ)水、呋塞米、雙磷酸鹽、類固醇和或降鈣素鈣素 高粘滯血癥：高粘滯血癥：血漿置換血漿置換 貧血：貧血：EPOEPO 感染：感染：預(yù)防及治療預(yù)防及治療 腎功能不全：腎功能不全：避免腎毒性藥物，監(jiān)測腎功能避免腎毒性藥

11、物，監(jiān)測腎功能 凝血凝血/ /血栓形成：血栓形成：預(yù)防抗凝預(yù)防抗凝MMMM診療醫(yī)囑參考診療醫(yī)囑參考長期醫(yī)囑1.一般常規(guī)醫(yī)囑： 血液內(nèi)科常規(guī)護(hù)理 護(hù)理等級（據(jù)病情） 飲食（根據(jù)合并疾病情況）2.體質(zhì)差者，可給予營養(yǎng)支持：高糖、脂乳或氨基酸3.合并高鈣血癥者：水化，補(bǔ)液2000-3000ml/d，利尿（尿量1500ml/d），雙磷酸鹽（靜脈用藥為短期醫(yī)囑使用）、糖皮質(zhì)激素或降鈣素4.合并感染者：靜脈抗生素短期醫(yī)囑1.常規(guī)檢查：血常規(guī)+手工分類、尿常規(guī)、便常規(guī)+OB、凝血四項、3P+DD、生化全項、輸血前普查乙肝兩對半，必要時HBV-DNA、血尿2微球蛋白、IgG/IgA/IgM/k輕鏈、l輕鏈、2

12、4小時尿k輕鏈+l輕鏈、血清蛋白電泳、血尿免疫固定電泳、血清免疫固定電泳（DE專用）、血清游離輕鏈檢測、骨髓活檢加常規(guī)、骨髓病理、骨髓常規(guī)染色體核型及熒光原味雜交FISHECG、UCG胸片正側(cè)位，必要時胸部CT骨骼X平片、CT、MRI或PET-CT必要的書面文字簽字2.可選臨時醫(yī)囑1）凝血因子活性2）血栓彈力圖3）骨痛明顯者考慮合并骨病：雙磷酸鹽4）貧血明顯者：貧血測定和鐵代謝：吸氧、EPO、必要時輸懸浮紅細(xì)胞5）腎功能不全：水化、利尿、必要時血液凈化6）合并發(fā)熱或懷疑感染者：病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏、結(jié)核抗體、PPD、CRP、降鈣素原檢測，抗感染治療7）合并高黏血癥者：血液黏滯度測定，可考慮血漿置換

13、8）擇期化療：據(jù)病情、ISS分期、疾病類型及經(jīng)濟(jì)情況選擇合適方案，擬行自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物謝謝 謝！謝！巨球蛋白血癥（WM） 有貧血、出血傾向、高粘滯血癥及雷諾現(xiàn)象、神有貧血、出血傾向、高粘滯血癥及雷諾現(xiàn)象、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能損害及蛋白尿及反復(fù)感染等經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能損害及蛋白尿及反復(fù)感染等，但很少有溶骨性病變。，但很少有溶骨性病變。 血中可見球蛋白總量升高，免疫球蛋白測定血中可見球蛋白總量升高，免疫球蛋白測定IgM明顯升高，明顯升高， IgM大于大于30g/L，其他類型免疫球蛋，其他類型免疫球蛋白下降（正常的免疫球蛋白受抑制），白下降（正常的免疫球蛋白受抑制）， 血清蛋白電泳可