體外循環(huán)腦損傷及腦保護(hù)研究進(jìn)展

1、 中國(guó)體外循環(huán)雜志2010年6月15日第8卷第2期Chin J ECC Vol . 8No . 2June 15, 2010125綜述體外循環(huán)腦損傷及腦保護(hù)研究進(jìn)展梅波(綜述 , 賴應(yīng)龍(審校關(guān)鍵詞:體外循環(huán); 心臟手術(shù); 腦損傷; 腦保護(hù)中圖分類(lèi)號(hào):R654. 1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1672-1403(2010 01-0125-04體外循環(huán)(extracor poreal circulati on, ECC 應(yīng)用于心臟和大血管手術(shù)已半個(gè)多世紀(jì), 隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高、ECC 裝置的改進(jìn)以及器官保護(hù)措施的不斷完善, ECC 下降, 然而, 腦損傷仍然是ECC 1之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:常、,

2、 生率可達(dá)1%, 增加給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。ECC 腦損傷機(jī)制十分復(fù)雜, 主要是腦組織缺血性損傷和炎癥反應(yīng)性損傷所致?，F(xiàn)就體外循環(huán)腦損傷機(jī)制和腦保護(hù)研究進(jìn)展綜述如下。1體外循環(huán)腦損傷機(jī)制1. 1缺血性損害1. 1. 1栓塞血管栓塞是造成腦組織缺血缺氧性注不足, 腦組織缺血缺氧1. 管道異物內(nèi)表面、注射的肝素和、手術(shù)創(chuàng)傷及低溫使血液系統(tǒng)激活導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征(syste m ic infla mmat ory res ponse syndr ome, SI RS 在腦損傷中起著重要作用。在此過(guò)程中機(jī)體釋放大量的細(xì)胞因子白介素(I L -1、I L -8和腫瘤壞死因子(T NF -等、補(bǔ)

3、體降解產(chǎn)物4和一氧化氮(NO 。細(xì)胞因子I L -1能誘導(dǎo)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子及化學(xué)趨化因子的表達(dá), 促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn), 且具有細(xì)胞毒性, 誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡。I L -8是最強(qiáng)的多形核白細(xì)胞和T -淋巴細(xì)胞趨化因子, 可引起多形核白細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮并與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合, 增強(qiáng)血管壁的通透性, 參與腦水腫的形成和血腦屏障的破壞。T NF -a 通過(guò)激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基直接對(duì)組織細(xì)胞產(chǎn)生破壞, 參與創(chuàng)傷后血管源性腦水腫的形成, 血腦屏障的破壞, 以及神經(jīng)元的變性、壞死。補(bǔ)體激活產(chǎn)生的過(guò)敏毒素(C 3a 、C 5a 促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、白三烯及前列腺素等炎性介質(zhì),

4、 導(dǎo)致血管擴(kuò)張及其通透性增高, 加重腦水腫; 刺激粒細(xì)胞釋放溶酶體酶、氧自由基, 后者可使脂質(zhì)過(guò)氧化, 破壞神經(jīng)細(xì)胞膜。大劑量的NO 可抑制線粒體電荷傳遞及細(xì)胞DNA 合成, 最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞因能量衰竭及DNA 合成障礙而死亡。2預(yù)防和治療2. 1加強(qiáng)手術(shù)監(jiān)護(hù)2. 1. 1儀器監(jiān)測(cè)經(jīng)顱多普勒(Transcranial Doppler, T C D 可監(jiān)測(cè)腦血流的速度和方向, 可檢測(cè)出因插管損害的最常見(jiàn)的原因, 栓子包括固體栓子和氣體微栓。前者主要來(lái)自主動(dòng)脈插管部位斑塊脫落, 其次是心內(nèi)血液吸入的脂肪微粒、血小板聚合物和手術(shù)野中的異物等; 后者主要來(lái)自開(kāi)放主動(dòng)脈前左心室內(nèi)的空氣沒(méi)有排盡和ECC

5、管道灌注后的微氣2-3泡。血管栓塞造成缺血范圍內(nèi)腦組織能量物質(zhì)耗竭和酸性代謝產(chǎn)物堆積, 導(dǎo)致離子泵功能喪失、氧自由基產(chǎn)生、炎性介質(zhì)和興奮毒性物質(zhì)釋放, 從而引起腦細(xì)胞凋亡或壞死。1. 1. 2灌注不良ECC 的低溫環(huán)境使腦血管正常的舒縮功能發(fā)生改變, 引起腦血管痙攣, 造成了腦組織的血供發(fā)生變化, 一部分腦組織出現(xiàn)缺血缺氧, 一部分出現(xiàn)“奢侈性灌注”和灌注壓過(guò)高或不穩(wěn)定等引起腦微血管破裂出血以及造成腦組織降溫不均勻, 造成腦損傷。此外, 上腔靜脈回流不暢致腦血管淤血, 引起腦組織水腫, 腦內(nèi)血流速度下降, 有效灌基金項(xiàng)目:四川省衛(wèi)生廳科研課題(070295作者單位:637000南充, 川北醫(yī)學(xué)

6、院附屬醫(yī)院心胸外科位置不當(dāng)或其他原因所致的急性腦血流下降; 并能持續(xù)監(jiān)測(cè)腦血流中的栓子, 且可及時(shí)對(duì)栓子進(jìn)行定性和定量分析; 同時(shí)測(cè)出的嬰幼兒大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)的升高預(yù)示著術(shù)后神經(jīng)功能異常, 其敏感性為 126中國(guó)體外循環(huán)雜志2010年6月15日第8卷第2期Chin J ECC Vol . 8No . 2June 15, 20105。T CD 不足之處為:受專(zhuān)業(yè)人員技術(shù)水平影響且有10%的患者不能通過(guò)顳窗探測(cè)。近紅外線分光儀(near -infrared s pectr os 2copy, N I RS 監(jiān)測(cè)局部大腦血紅蛋白氧飽和度(rSCO 2 , 其對(duì)腦缺氧的敏感性高于腦電圖, 并可經(jīng)10

7、0%, 特異性為56. 8%對(duì)照組明顯保護(hù)了聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300。Ny man 3等報(bào)道稱盡管ECC 管路預(yù)充后仔細(xì)排氣, 但仍有微氣泡存在, 他們?cè)贓CC 管道灌注前用CO 2預(yù)充置換其中空氣, 顯著減少了微氣栓子; 一個(gè)前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)表明, 術(shù)中打開(kāi)雙側(cè)胸膜腔, 敞開(kāi)氣管插管后階段性填塞胸膜腔, 使殘存在肺里的空氣排出, 可7減少空氣進(jìn)入肺靜脈的發(fā)生率; 對(duì)于老年患者, 主動(dòng)脈插管或鉗夾前用超聲定位比用手直接觸摸定位更易發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊, 避免對(duì)粥樣硬化斑塊進(jìn)行操作, 甚至避免對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行操作, 落的發(fā)生, 2. 32. . ECC ECC 管道內(nèi)表面的, SI RS 。如管道內(nèi)表面使用、

8、P MEA 涂層和M i m esys 涂層等。肝素涂層管道可以維持血小板數(shù)量和功能, 抑制中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體活化, 減少血漿蛋白質(zhì)吸附, 降低組織型纖溶酶原抑制劑活性, 從而改善ECC 裝置的血液-材料表面相容性。P MEA 是一種新型涂層技術(shù), 據(jù)報(bào)8道, 它可減少蛋白質(zhì)變性、血小板黏附和細(xì)胞因子(I L -1、I L -6和I L -8 的釋放, 從而減輕SI RS; M i m esys 涂層則模擬了紅細(xì)胞膜外層, 阻止了蛋白質(zhì)黏附以及黏附的蛋白質(zhì)不發(fā)生變性。2. 3. 2藥物治療2. 3. 2. 1糖皮質(zhì)激素大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為:在ECC 預(yù)充液中加入大劑量甲潑尼龍(30mg/kg , 可明

9、顯動(dòng)脈注入紅外光示蹤劑, 定量測(cè)定局部腦組織血流量。但是, 監(jiān)測(cè)易受氧傳遞、氧容量和動(dòng)/靜脈血容比值的影響。頸靜脈球氧飽和度(jugular venous bulb saturati on, Sjv O 2 監(jiān)測(cè)是用光纖導(dǎo)管經(jīng)皮穿刺逆行插入頸內(nèi)靜脈球部, 連續(xù)監(jiān)測(cè)Sjv O 2, 可反映腦組織氧供需間的平衡。當(dāng)Sjv O 275%提示腦奢灌可能, 過(guò)低或過(guò)高均不利于腦保護(hù), 應(yīng)將Sjv O 2維持在55%75%。2. 1. 2生化監(jiān)測(cè)傷方面同樣起了很大作用, 如血清B 型(S100B 、s enolase, NSE , , 他們?cè)谡３赡耆撕湍觊L(zhǎng)兒童(8歲 血清中含量極低, 一般不能被檢測(cè)到,

10、 而當(dāng)ECC 腦損傷時(shí), 它們可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)而被監(jiān)測(cè)。但NSE 的特異性受溶血影響。在嬰幼兒, 術(shù)中頸內(nèi)靜脈腎上腺髓質(zhì)素降低也預(yù)示腦5損害, 敏感性為100%, 特異性為73. 0%。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 腦組織丙二醛(MDA 、超氧化物歧化酶(S OD 和興奮性氨基酸的變化亦反應(yīng)腦損傷的程度, 其臨床應(yīng)用尚待進(jìn)一步研究。以上手段各有優(yōu)缺點(diǎn), 臨床上應(yīng)盡量采用聯(lián)合監(jiān)測(cè), 便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)灌注不良或腦血管栓塞, 調(diào)整手術(shù)方式和灌注策略。2. 2減少手術(shù)栓塞ECC 裝置的優(yōu)化可以明顯減少栓塞的發(fā)生。減少中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體激活, 減少內(nèi)皮黏附分子表達(dá)和細(xì)胞因子(T NF -a 、I L -6 的

11、釋放, 從而抑制SI RS; 還可以通過(guò)在mRNA 轉(zhuǎn)錄水平干擾內(nèi)毒素或細(xì)胞因子誘導(dǎo)的一氧化氮(NO 合酶的表達(dá)而抑制NO 合成, 削弱缺血期間高濃度狀態(tài)下NO 對(duì)腦細(xì)胞如:離心泵和膜式氧合器較滾壓泵和鼓泡式氧合器能更好的減少栓塞率; 氣體濾過(guò)器可明顯減少氣體栓子; 自體血回輸裝置洗血球機(jī)加動(dòng)脈路微栓過(guò)濾器較單用動(dòng)脈路微栓過(guò)濾器明顯減少栓子, 特別是脂肪栓子, D jaiani 等報(bào)道, 將心內(nèi)吸引的血液經(jīng)洗血球機(jī)處理后回輸?shù)幕颊咝g(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組患者。通過(guò)不同手術(shù)方式亦可減少腦栓塞的發(fā)生, 如:術(shù)中二氧化碳?xì)怏w充填手術(shù)野及心腔, 使其中的空氣被水中溶解度更高的CO 2置換

12、, 從而減少心腔殘留氣體量和動(dòng)脈空氣栓塞的發(fā)生率,Martens 等觀察聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300(P300是認(rèn)知功能輕微改變的敏感標(biāo)志 時(shí)發(fā)現(xiàn), ECC 術(shù)后五天, CO 2充填組較26的損傷作用。而B(niǎo)ourbon 等發(fā)現(xiàn)小劑量甲潑尼龍(10mg/kg 亦能夠有效抑制ECC 炎癥反應(yīng)。同時(shí)9Schubert 等認(rèn)為:在小兒ECC 時(shí), 大劑量(30mg/kg 反而會(huì)誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡和加快腦細(xì)胞死亡。且該藥有劑量依賴性不良反應(yīng)如血糖增高, 水鈉潴留和肺部感染等, 其最佳治療劑量有待明確。2. 3. 2. 2絲氨酸蛋白酶抑制劑抑肽酶不僅抑制激肽釋放酶與纖溶酶的活性, 用于術(shù)后止血, 還可以抑制中性粒細(xì)胞

13、活性、補(bǔ)體和激肽-緩激肽系統(tǒng)激活, 減少自由基生成, 減弱ECC 術(shù)中SI RS 。最近發(fā)10現(xiàn):抑肽酶可通過(guò)對(duì)C -Jun 氨基末端激酶(C -Jun n -Ter m inal kinase, JNK 磷酸化使血紅素氧化酶-1(HO -1 的mRNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)增加, 抑制炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及增殖, 保4 中國(guó)體外循環(huán)雜志2010年6月15日第8卷第2期Chin J ECC Vol . 8No . 2June 15, 2010127護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞; 抑制血小板聚集, 具有抗凝活性, 減少血栓形成; 降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá), 減少NO 合成, 從而避免大劑量N

14、O 的毒性作用。2. 3. 2. 3他汀類(lèi)藥物他汀類(lèi)藥物除有降脂作用, 它們還可通過(guò)抑制ECC 中炎性因子的表達(dá), 減低I L -1、I L -6和T NF -等血清水平, 升高抗炎因子I L -10的水平, 加快中性粒細(xì)胞凋亡, 而抑制SI RS 。Kulik 等報(bào)道:術(shù)前接受他汀類(lèi)藥物治療可減少冠狀動(dòng)脈移植術(shù)后包括腦中風(fēng)、短暫性腦缺血等腦血管意外的發(fā)生。但應(yīng)注意他汀類(lèi)藥物可以引起肝損害和肌炎。2. 3. 2. 4中成藥ECC 預(yù)充液中加入某些中藥的單味藥有效成分或復(fù)方制劑, 用。例如:成分, , 調(diào)脂, 的生成, 抑制S OD12活性; (ginkgo bil oba extract, G

15、 BE 是從銀杏科植物銀杏葉中分離純化的活性物質(zhì), 主要有效成分含有24%類(lèi)黃酮和6%萜內(nèi)酯, G BE 具有廣泛生物學(xué)效應(yīng), 可以捕獲自由基, 抗脂質(zhì)過(guò)氧化, 拮抗血小板活化因子, 增加抗炎細(xì)胞因子的生成和提高超氧化物歧化酶活性及清除氧自由基的作用等多種藥理活性。其它中成藥如參附注射劑、燈盞花素和五加皂甙等亦被證實(shí)具有腦保護(hù)作用。2. 4增加腦組織缺血缺氧耐受腦組織缺血預(yù)處理是增加腦組織缺血缺氧耐受的一種重要措施, 是應(yīng)用藥物或一些措施刺激激活腦組織內(nèi)在的保護(hù)機(jī)制, 增加腦組織對(duì)下一次嚴(yán)重腦缺血缺氧的耐受性。缺血預(yù)處理的常用方法包括溫度管理、高壓氧治療和藥物干預(yù)。2. 4. 1溫度管理低溫管

16、理技術(shù)對(duì)于保持腦神經(jīng)細(xì)胞氧供耗平衡非常重要, 低溫可以降低腦細(xì)胞代謝, 大量研究證實(shí)了低溫ECC 具有腦保護(hù)效果。國(guó)內(nèi)外一些中心要求降溫時(shí)間不能低于30m in, 復(fù)溫速度應(yīng)低于0. 5/min, 并且有學(xué)者認(rèn)為, 復(fù)溫到34比復(fù)溫到37可顯著降低術(shù)后腦功能障礙發(fā)14-1516生率。N ishi o 等進(jìn)一步研究了低溫預(yù)處理具有誘導(dǎo)腦缺血耐受的作用, 在小鼠實(shí)驗(yàn)中, 用冰塊使小鼠顳肌溫度降至28. 5或31. 5, 20m in 后恢復(fù)體溫至正常, 經(jīng)過(guò)一定時(shí)間間隔(6h 7d 后可有效減輕局灶性腦缺血1h (結(jié)扎雙頸總動(dòng)脈和一側(cè) 所致的腦損傷。也有研究報(bào)道, 在小鼠腦組織缺血前, 使其體溫短

17、暫升高到41, 可使腦組織內(nèi)1311熱休克蛋白(heat shock p r otein, HSP 增加, 從而誘17-18導(dǎo)缺血缺氧耐受。2. 4. 2高壓氧治療A lex 等19報(bào)道稱:ECC 術(shù)前在ECC 術(shù)前重復(fù)應(yīng)用高壓氧預(yù)處理可以減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙, 但其具體機(jī)制不詳。李揚(yáng)20高壓氧預(yù)處理患者時(shí)發(fā)現(xiàn):高壓氧預(yù)處理可減少S100B 、NSE 和血清肌鈣蛋白I (cTn I 的釋放, 增加過(guò)氧化氫酶的活性, 誘導(dǎo)腦神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧耐受, 減輕腦缺血再灌注損傷, 從而降低術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。2. 4. 3, 應(yīng)用吸入麻3h 對(duì)。其機(jī)制為激活K A TP , 穩(wěn)定線粒體發(fā)揮腦保護(hù)

18、作用, 還可以刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca 的釋放, 細(xì)胞內(nèi)Ca 濃度短暫增加, Ca 結(jié)合蛋白激酶和絲裂原激活蛋白激酶磷酸化的2+2+2+21相應(yīng)增加而產(chǎn)生腦保護(hù)作用o wski 等2421-24。W ise -Faber 2也報(bào)道異氟烷和氟烷預(yù)處理可減少缺氧和無(wú)糖所致的培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。其他藥物如K ATP 通道開(kāi)放劑、腺苷受體激動(dòng)劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、3-硝基丙酸和抗生素等在腦缺血前預(yù)處理可通過(guò)不同途徑增加腦組織對(duì)缺血缺氧的耐受性, 達(dá)到腦保護(hù)作用。藥物預(yù)處理既不損傷器官又能產(chǎn)生預(yù)處理的效果, 是預(yù)處理的發(fā)展趨勢(shì), 具有潛在而廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值, 值得更深入研究?？傊? ECC 腦損傷的高發(fā)生率, 損害機(jī)

19、制的復(fù)雜性, 影響因素的錯(cuò)綜交織, 這些都對(duì)臨床防治工作提出了很大的挑戰(zhàn)。雖經(jīng)以上措施的綜合實(shí)施, 減少了腦損傷, 但其效果仍未達(dá)到理想狀態(tài), 故ECC 圍術(shù)期的腦保護(hù)仍是今后的一個(gè)重要課題。參考文獻(xiàn):1Hogue C W J r, Palin CA, A rr ows m ith JE . Cardi opul m onary by 2pass management and neur ol ogic outcomes:an evidence -based app raisal of current p ractices J .Anesth Analg, 2006, 103(1 :21-37.

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