細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)

1、細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)2v是由一些不溶性大分子構(gòu)成的、結(jié)構(gòu)精細(xì)而錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；v為細(xì)胞的生存及活動(dòng)提供適宜的場所，并通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響細(xì)胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。概 述 指分布于細(xì)胞外空間, 由細(xì)胞分泌的蛋白和多糖所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),構(gòu)成支持細(xì)胞的框架，負(fù)責(zé)組織的構(gòu)建；對(duì)細(xì)胞形態(tài)、生長、分裂、分化和凋亡起重要的調(diào)控作用。細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)4細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分氨基聚糖和蛋白聚糖 凝膠樣基質(zhì) 膠原和彈性蛋白 纖粘連蛋白和層粘連蛋白非膠原性黏合蛋白膠原纖粘連蛋白層粘連蛋白蛋白聚糖纖維網(wǎng)架細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)5化學(xué)組成多糖纖維蛋白氨基聚糖和蛋白聚糖(gly

2、cosaminoglycan, GAG and proteoglycan, PG）膠原和彈性蛋白(collagen and elastin)結(jié)構(gòu)作用：黏合作用： 纖黏連蛋白和層黏連蛋白(fibronectin and laminin)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)6細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖和蛋白聚糖氨基聚糖和蛋白聚糖 是一些高分子的含糖化合物。構(gòu)成細(xì)胞外高度親水的凝膠，賦予組織良好的彈性和抗壓性。 氨基聚糖氨基聚糖（glycosaminoglycan, GAG）是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的直鏈多糖。又稱粘多糖。二糖單位之一是氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖或 N-乙酰氨基半乳糖二糖單位另一個(gè)糖殘基多為

3、糖醛酸（葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸），糖殘基帶有羧基，呈強(qiáng)負(fù)電性據(jù)糖殘基的性質(zhì)、連接方式、硫酸化數(shù)量和存在的部位，可分為六種：細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)7細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖透明質(zhì)酸（hyaluronic acid、hyanuroanate, HA） 結(jié)締組織、皮膚、軟骨、滑液、玻璃體 5000-10000個(gè)二糖重復(fù)單位排列構(gòu)成 二糖為 N-乙酰氨基葡萄糖-葡萄糖醛酸，是唯一不含硫酰酸基團(tuán)的氨基聚糖 其糖醛酸的羧基帶有大量負(fù)電荷，其相斥作用使整個(gè)分子伸展膨脹，占據(jù)很大的空間；在有限的空間可產(chǎn)生膨壓，賦予組織良好的彈性和抗壓性 其表面有大量親水基團(tuán)，可結(jié)合大量水分子，形成凝膠 在組織創(chuàng)傷、早

4、期胚胎中尤為豐富，促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖 胚胎發(fā)育早期的空間填充物, 用于定形，如 心臟形成 作為關(guān)節(jié)液的重要成分，有潤滑作用細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)8細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖硫酸軟骨素（chondroitin sulfate, CS）軟骨、角膜、骨、皮膚、動(dòng)脈硫酸皮膚素 (dermatan sulfate, DS) 皮膚、血管、心、心瓣膜硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS) 肺、動(dòng)脈、細(xì)胞表面肝素(heparin) 肺、肝、皮膚、肥大細(xì)胞硫酸角質(zhì)素(keratan sulfate, KS) 軟骨、角膜、椎間盤細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)9 蛋白聚糖蛋白聚糖（proteo

5、glycan，PG），是由氨基聚糖（除透明質(zhì)酸外）與核心蛋白共價(jià)形成的高分子復(fù)合物，不同于一般糖蛋白細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖分子量大，含糖量高，可達(dá)95%，多為較長的、不分枝的GAGs糖鏈核心蛋白為單鏈多肽，其上可連接1-100條以上氨基聚糖（可為不同的氨基聚糖），形成蛋白聚糖。細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)10細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 蛋白聚糖PGHA蛋白聚糖電鏡若干個(gè)蛋白聚糖單體通過連接蛋白，以非共價(jià)鍵與透明質(zhì)酸結(jié)合，形成蛋白聚糖多聚體。如 軟骨中的蛋白聚糖復(fù)合體 （見 下圖）細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)11細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖透明質(zhì)酸硫酸角蛋白硫酸軟骨素連接蛋白

6、核心蛋白細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白聚糖多聚體白聚糖多聚體 氨基聚糖為硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素，糖鏈數(shù)約130余條左右，分子量為310 9，使軟骨具有良好的彈性和抗壓性細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)12蛋白聚糖在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成并裝配細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖有的蛋白聚糖也是質(zhì)膜的整合成分，如 成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞質(zhì)膜中的 連接素（ syndecan） 其核心蛋白以跨膜糖蛋白的方式嵌入質(zhì)膜脂雙層，胞外區(qū)連有硫酸軟骨素和硫酸類肝素氨基聚糖糖鏈，可與細(xì)胞外基質(zhì)的膠原、纖粘連蛋白、以及信號(hào)分子結(jié)合胞內(nèi)區(qū)肽段可與膜下細(xì)胞骨架相互作用細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)13 氨基聚糖和蛋白聚糖的功能氨基聚糖和蛋白

7、聚糖的功能細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖使組織具有彈性和抗壓性對(duì)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有選擇滲透性 其糖基縱橫交錯(cuò)，構(gòu)成高度水化孔膠樣物，孔的大小和電荷密度可調(diào)節(jié)對(duì)分子及細(xì)胞的通透性 如 腎小球基膜中的硫酸軟骨素蛋白聚糖對(duì)原尿的生成即具有篩濾作用角膜中蛋白聚糖具有透光性 硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素高度硫酸化使基質(zhì)脫水變得致密，阻止血管的形成，使角膜柔軟、具有透光性，角質(zhì)化亦有保護(hù)作用氨基聚糖具有抗凝血作用 肝素蛋白聚糖 由靠近血管的肥大細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞表面的氨基聚糖有傳遞信息作用 如 連接素細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)14氨基聚糖與蛋白聚糖與組織老化有關(guān) ，隨著年齡增長 細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋

8、白聚糖的功能 如 皮膚中 透明質(zhì)酸 逐漸減少，后逐漸被硫酸皮膚素所取代 關(guān)節(jié)軟骨中的蛋白聚糖逐漸減少，可硫酸軟骨素被硫酸角質(zhì)素取代 蛋白聚糖糖鏈比例下降，導(dǎo)致組織的保水性及彈性減弱 氨基聚糖的陰離子可結(jié)合鈣離子，在組織的鈣化、尤其是骨鹽的沉積中起重要作用細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)15 氨基聚糖和蛋白聚糖的氨基聚糖和蛋白聚糖的 與與 疾病疾病粘多糖累積病 Hunter綜合癥動(dòng)脈粥樣硬化 脂類沉積腫瘤的發(fā)生 細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)16糖苷酶或硫酸酯酶缺乏粘多糖分解產(chǎn)物累積糖苷酶或硫酸酯酶缺乏粘多糖分解產(chǎn)物累積細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)17細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)18治療高

9、脂血癥。防治冠心病、心絞痛、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)19 膠原與彈性蛋白膠原與彈性蛋白細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原Human collagen fibers 膠原 (橫切面 電鏡)成纖維細(xì)胞 膠原膠原 （collagen）是細(xì)胞外基質(zhì)中的骨架結(jié)構(gòu)占哺乳動(dòng)物總蛋白量的1/4，含量最豐富可由成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及某些上皮細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)20膠原分子結(jié)構(gòu)膠原分子結(jié)構(gòu) 為三股螺旋（triple helix）3條多肽鏈盤繞而成，長300nm，直徑細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原 人類每條肽鏈約1050 aa，其中Gly占1/3，同時(shí)富含

10、Pro和Lys，2種氨基酸經(jīng)常羥基化形成Hypro和Hylys，Lys選擇性糖基化 肽鏈中的氨基酸組成規(guī)律的三肽重復(fù)序列Gly-X-Y細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)21膠原的類型膠原的類型 鏈?zhǔn)悄z原的基本亞單位，不同的鏈組合生成不同類型的膠原。 目前已發(fā)現(xiàn)25種不同的鏈，26種膠原 細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原 I型膠原 1 （I）2 2 （I），存在于肌腱、皮膚、骨、韌帶 II型膠原 1（II） 3，存在于軟骨 III型膠原 1 （III）3，存在于皮膚、肌肉、結(jié)締組織，在血管壁和各種軟組織或器官間質(zhì)形成微細(xì)的纖維網(wǎng)，常與I型共分布 IV型膠原1 （IV）2 2 （IV） ，僅存基底膜細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞

11、外基質(zhì)22膠原合成的過程細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)23細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原共價(jià)鍵螺旋膠原分子在細(xì)胞外螺旋膠原分子在細(xì)胞外基質(zhì)組裝基質(zhì)組裝： 相鄰分子相錯(cuò)1/4長度，約67nm，前后分子相距約35nm，聚合形成明暗相間的膠原原纖維細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)24膠原的合成裝配（膠原的合成裝配（I-III型）型）前前鏈鏈 (pro-chains) ，帶有信號(hào)肽和前肽 （propeptide，不含Gly-X-Y結(jié)構(gòu) 去除信號(hào)肽; 選擇性羥基化、糖基化 C-端前肽借二硫鍵形成鏈間交聯(lián)，使3條對(duì)齊排列，3條鏈 以氫鍵相連，形成三股螺旋，前肽部分不螺旋，即前膠原前膠原（pro-collagen） 分泌到細(xì)胞外

12、;去除前肽;相鄰分子相錯(cuò)1/4長度，約67nm， 前后分子相距約35nm，聚合形成明暗相間的纖維，即膠原原纖維膠原原纖維（collagen fibril） 細(xì)胞外基質(zhì)中聚集成束，形成膠原纖維膠原纖維（collagen fiber）細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體細(xì)胞外細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)25膠原的電鏡照片A: I型膠原，具有橫紋；B：IV膠原，無橫紋AB細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)26膠原的降解膠原的降解 膠原的周轉(zhuǎn)很緩慢，成年人骨中的膠原分子，可維持達(dá)10年；一般的蛋白質(zhì) 半衰期為數(shù)小時(shí)或數(shù)天細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原w參與膠原分解的酶類主要有：膠原酶，主要作用于I、型膠原；明膠酶

13、，作用于、V、型膠原；腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生明膠酶，特異性地作用于型膠原，破壞基膜，為侵襲、轉(zhuǎn)移開辟道路。基質(zhì)裂解素，作用于、IV、X型膠原。細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)27膠原的功能膠原的功能 與相關(guān)疾病與相關(guān)疾病 協(xié)助完成細(xì)胞生長、粘附、運(yùn)動(dòng)、增殖、分化 粘連、支持、保護(hù)細(xì)胞連聚為組織、器官，如: 羥化賴氨酸和彈性蛋白交連，使組織有彈性， 交聯(lián)受阻膠原病 缺抗壞血酸（vitamin C），脯氨酸羥化受阻， 不利于交聯(lián)氫鍵的生成，影響膠原的穩(wěn)定， 膠原分子生長不良，間質(zhì)膠原大大減少， 血管變脆、牙齦出血，引起壞血病 肝肺纖維化：膠原生成失衡細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)28膠原病是指具有下列共同特點(diǎn)的膠原病是指具有下

14、列共同特點(diǎn)的一系列疾病一系列疾病(1)原因不明的發(fā)熱。 浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程(2)出現(xiàn)皮疹，但不癢。 浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程(3)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹。 浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程(4)肌肉疼痛。 浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程（5）血沉升高 。成骨發(fā)育不全 型p127細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)30 彈性蛋白彈性蛋白（elastin）是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)中彈性纖維網(wǎng)絡(luò)的主要成分，是高度疏水的非糖基化纖維蛋白，細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 彈性蛋白為高度疏水蛋白，人類的為830aa，富含脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸，無糖基化，很少有羥脯

15、氨酸，不含羥賴氨酸 主要由2類片段組成， 疏水性短肽 與分子的的彈性有關(guān) 螺旋片段 富含丙氨酸、賴氨酸，與相鄰分 子形成交聯(lián)Elastic fiberSingle elastin molecule細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)31彈性蛋白以可溶性蛋白原的形式分泌到細(xì)胞外，通過賴氨酸殘基之間相互交聯(lián)裝配，形成彈性纖維網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 彈性蛋白彈性蛋白表面包饒一層糖蛋白組成的微原纖維（microfibrils） 其中原纖蛋白（fibrillin）是保持彈性纖維完整所必需的成分，其基因突變，可導(dǎo)致馬凡氏綜合癥（Marfans syndrome）膠原纖維與彈性纖維交織，可以限制其伸展程度，防止組織撕裂

16、，使組織既有彈性又有韌性 彈性蛋白是動(dòng)脈中含量最高的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其基因突變可導(dǎo)致動(dòng)脈壁平滑肌過度增殖引起動(dòng)脈狹窄細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)32v 包繞彈性蛋白的糖蛋白fibrilin基因突變所致v 皮膚、骨骼、心血管系統(tǒng)和眼睛異常v 多處皮膚皺褶v 患者身體瘦高、肢長，蜘蛛腳樣指v 患者60% -80% 有心血管疾病v 眼部典型損害為晶狀體脫位Marfan Syndrome細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)33細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)34 纖粘連蛋白纖粘連蛋白 (fibronectin，F(xiàn)N ) 為高分子糖蛋白，含糖量4.5%-9.5%，其含糖量因組織不同和分化狀態(tài)不同而有差異。有兩種存在形式：細(xì)胞外基質(zhì)的主要組

17、成成分 纖粘連蛋白 血漿纖粘連蛋白， plasma fibronectin, PF， 主要存在于體液、血漿中，促進(jìn)血液凝固、創(chuàng)傷愈合、細(xì)胞吞噬 細(xì)胞纖粘連蛋白，cell surface fibronectin, CF，高度不溶, 主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面。CF在細(xì)胞表面裝配，沉積在細(xì)胞外基質(zhì)（包括某些基膜）, 主要由間質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)35有許多結(jié)合位點(diǎn)，可結(jié)合ECM成分或細(xì)胞每條肽鏈約含2450aa，構(gòu)成5-7個(gè)有特定功能的球形結(jié)構(gòu)域各結(jié)構(gòu)域之間的肽段可折曲，對(duì)蛋白酶敏感具有三肽序列Arg-Gly-Asp（RGD）結(jié)合活性部位，是細(xì)胞表面各種FN受體識(shí)別并結(jié)合的最小單位，但

18、并非FN所特有細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 纖粘連蛋白 FN結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)FN電鏡電鏡纖維狀糖蛋白，由2個(gè)相似的亞單位構(gòu)成二聚體，二聚體C端以二硫鍵相連， “V”形，活動(dòng)度大 其中PF為二聚體， CF為二聚體交聯(lián)后形成的多聚體細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)36Heparin-and-fibrin-binding domainCollagen-binding domainFibrin-binding domainCell-binding domainHeparin-binding siteFibrin-binding siteRGD stands for the cell binding site sequ

19、ence: Arg-Gly-Asp人的人的FN分子分子 含有兩條相似多肽，兩多肽由C端二硫鍵相連 細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 纖粘連蛋白結(jié)合肝素、纖維蛋白的結(jié)構(gòu)域結(jié)合膠原的結(jié)構(gòu)域結(jié)合纖維蛋白的結(jié)構(gòu)域結(jié)合細(xì)胞的結(jié)構(gòu)域結(jié)合肝素的結(jié)構(gòu)域結(jié)合纖維蛋白的結(jié)構(gòu)域FN及其通過整合素蛋白與細(xì)胞內(nèi)骨架系統(tǒng)結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)38 FN功能功能 黏著 遷移細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 纖粘連蛋白介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì) 的黏著與細(xì)胞的遷移：在黏著斑處FN受體（如 整聯(lián)蛋白）通過FN與細(xì)胞外基質(zhì)相連，通過黏著斑的形成于解離，影響細(xì)胞骨架的組裝與去組裝，促進(jìn)細(xì)胞遷移在胚胎發(fā)生期引導(dǎo)細(xì)胞遷移及細(xì)胞分化在組織創(chuàng)傷中，PF可結(jié)合血漿纖維蛋白，在傷口處吸引成纖維細(xì)胞平滑肌細(xì)胞、和內(nèi)皮細(xì)胞向傷口遷移，形成肉芽組織 FN與疾病與疾病 腎小球炎 惡性腫瘤中的FN受體異常，細(xì)胞黏著能力下降細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)39 層粘連蛋白層粘連蛋白（