高同型半胱氨酸血癥藥物治療

1、高同型半胱氨酸血癥的藥物治療衛(wèi)紅濤2016.9同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人體內(nèi)的含硫氨基酸（1932），為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物 體內(nèi)同型半胱氨酸的唯一來源是進食中含有蛋氨酸的食物，動物蛋白中蛋氨酸（也叫甲硫氨酸）的含量比植物蛋白中高2-3倍。作用 一、生理量的同型半胱氨酸與NO反應(yīng)有助于擴張血管，防止血小板和白細胞互相粘聚。 二、同型半胱氨酸與其他氨基酸的形成有關(guān)，這些氨基酸形成激素、代謝相關(guān)的酶，而且同型半胱氨酸還參與形成了我們的遺傳物質(zhì)。 三、體內(nèi)同型半胱氨酸的水平還受很多因素影響，有飲食、營養(yǎng)狀況、遺傳因素、藥物和疾病等因素的影響。H

2、cy的決定性因素和干擾因素HCY 遺傳因素C667TT點突變（亞甲基四氫葉酸還原酶）CBS基因多態(tài)性（胱硫醚合成酶）MS基因多態(tài)性（蛋氨酸合成酶）80 %的同型半胱氨酸以二硫鍵和蛋白質(zhì)結(jié)合。未結(jié)合的同型半胱氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸-同型半胱氨酸形式存在, 僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的同型半胱氨酸統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸男性女性MAT=蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶SAHase=S-腺苷同型半胱氨酸水解酶SAM=S-腺苷蛋氨酸SAH=S-腺苷同型半胱氨酸CBS=胱硫醚合成酶MS=蛋氨酸合成酶MTHFR=5,10-甲基四氫葉酸還原酶THF=四氫葉酸MethyleneTHF=5,10-亞甲基

3、四氫葉酸MethyTHF=甲基四氫葉酸體內(nèi)代謝Hcy有3種代謝途徑 一、由維生素B6依賴的胱硫醚合成酶催化，Hcy通過該轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔?二、Hcy亦可被甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜堿作為甲基供體 三、Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。 MTHFR還原5,10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式營養(yǎng)因素 VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝輔酶，它們的水平與Hcy水平呈負相關(guān)，攝入不足時，上述三個酶活性下降，則Hcy升高 飲酒：長期飲酒可引起肝細胞蛋氨酸合成酶活性下降

4、，從而造成Hcy升高 飲食中蛋氨酸含量過高：有報道認為高動物蛋白、低植物蛋白飲食也可能是Hcy血癥的危險因素之一繼發(fā)高Hcy血癥因素 VitB6、VitB12、葉酸攝入不足如營養(yǎng)不良、酗酒、素食、妊娠、代謝缺陷一、營養(yǎng)因素 某些系統(tǒng)性疾病如腎衰、甲減、腫瘤、器官移植二、某些疾病 如卡馬西平、苯妥英鈉等抗癲癇藥物，還有左旋多巴、消膽胺、降膽寧、氨甲喋呤、茶堿、異煙肼三、藥物作用 吸煙、長期喝咖啡、嚴(yán)格素食、口服避孕藥等四、其他因素高Hcy血癥的危害 導(dǎo)致血壓增高 導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險增高 導(dǎo)致腦卒中發(fā)病風(fēng)險升高 導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 導(dǎo)致不孕不育及妊娠并發(fā)癥 導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險增高 導(dǎo)致癡呆Hcy導(dǎo)致高血壓

5、 Hcy和高血壓：高Hcy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素作用于血管緊張素1型受體，從而導(dǎo)致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機制 主要包括損害內(nèi)皮細胞、氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝及促進血栓形成等。 產(chǎn)生超氧化物及過氧化物損傷血管內(nèi)皮細胞, 改變凝血因子功能, 增加血栓形成傾向, 使小動脈血管易于栓塞 促進血管平滑肌細胞增殖參與粥樣硬化形成 促使血小板聚集, 并可與載脂蛋白B 形成致密的復(fù)合物易于被血管壁巨噬細胞吞噬, 引起血管壁脂肪堆積 干擾谷胱甘肽（與NO保護血管）的合成 影響體內(nèi)許多的甲基化過程, 如核酸(DNA、RNA), 蛋白

6、質(zhì), 髓磷脂, 多糖, 膽堿和兒茶酚胺類的甲基化Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機制Hcy分級 輕度：Hcy水平15-30umol/L 中度：Hcy水平31-100umol/L 重度：Hcy水平100umol/L食補注意事項 應(yīng)均衡飲食，適量減少肉類，海產(chǎn)品等富含蛋氨酸的食物。 需戒煙，限酒，少吃鹽和少喝咖啡等 天然葉酸的類型 中、重度高Hcy血癥患者，除應(yīng)調(diào)整飲食外，還應(yīng)服用葉酸，維生素B12，維生素B6等藥物治療。Hcy的藥物治療 B族維生素 葉酸+維生素B12+維生素B6 葉酸+維生素B12+維生素B6+維生素B2+甜菜堿（Betaine）葉酸 Folate： 天然：還原型：多谷氨酸葉酸 55%

7、Folic acid 合成：氧化型：單谷氨酸葉酸 100% 肝臟儲存3-16mg，人體總量10-100mg，循環(huán)半衰期100-200天（100ug/d膽汁排泄后可重吸收） 成人每日丟失量1ug/kg 吸收后經(jīng)二氫葉酸還原酶-四氫葉酸-5-甲基四氫葉酸+5,10-甲基四氫葉酸-提供一碳單位NNNNOHNH2CH2NHNHOCHCH2CH2COOHCOOHNNNNOHNH2CH2NHRNNNNOHNH2CH2NHRC101234567101234567101234567葉 酸7,8-二氫葉 酸5，6,7,8-四 氫葉 酸H+ + NADPHNADP+二氫葉 酸還原酶，維 生素 C二氫葉 酸還原酶，

8、維 生素 CH+ + NADPHNADP+四氫葉酸輔酶形式葉酸作用 參與嘌呤和胸腺嘧啶的合成-DNA和RNA 參與氨基酸之間的轉(zhuǎn)化（Hcy） 參與血紅蛋白及重要的甲基化合物合成：腎上腺素，膽堿，肌酸=葉酸缺乏導(dǎo)致高Hcy血癥 當(dāng)血清葉酸低于10nmol/L或紅細胞葉酸低于340nmol/L Hcy水平升高葉酸過高的毒副作用 大劑量服用時可導(dǎo)致尿液變黃 干擾抗癲癇（驚厥）藥物的作用，誘發(fā)病人癲癇（驚厥）發(fā)作。（在腸道與腦表面互相拮抗）1mg 鋅缺乏：長期口服大量葉酸導(dǎo)致鋅吸收受影響，可至胎兒兒童發(fā)育遲緩 掩蓋B12缺乏的早期表現(xiàn)，延誤神經(jīng)系統(tǒng)損害的檢查（亞聯(lián)） 導(dǎo)致自然殺傷性細胞活性降低葉酸劑量

9、 依據(jù)Hcy水平 依據(jù)患者經(jīng)濟能力 0.4mg/d 0.8mg/d 2.5mg/d 5mg/d食物補充名稱名稱含量含量名稱名稱含量含量名稱名稱含量含量豬肝236.4綠豆16.5芹菜41.7豬腎49.6菠菜347.0西紅柿132.1瘦豬肉8.3小白菜115.7香菇41.3牛肉3油菜148.7豉豆66羊肉2蒜苗90.7豌豆82.6雞肝80韭菜61.2桔子52.9雞肉5茼蒿114.3香蕉29.7雞蛋75卷心菜39.6蘋果6.3鴨蛋24.8生菜49.6菠蘿24.8帶魚2洋蔥頭32.9葡萄9.9草魚1.5萵筍18.2山楂24.8鯉魚1.5西葫蘆40.7草莓33.3胖頭魚2.3青椒14.6西瓜4黃花魚4.

10、2紅筧菜330.6杏8.2蝦26.4竹筍95.8梨8.8海米24.8綠豆芽24.8桃3食物補充名稱名稱含量含量名稱名稱含量含量名稱名稱含量含量鮮牛奶5.5黃瓜12.3蜂蜜52.6奶粉42.7扁豆49.6核桃102.6黃豆381.2辣椒69.4花生104.9青豆28.1茴香120.9大米32.7腐竹147.6小蘿卜22.5面粉24.8紅小豆23.1菜花29.9玉米粉41.3豆腐66.1土豆15.7小米38.7豆腐干57.9蘿卜干33.1CH2OHNOHCH3CH2OHNOHCH3CH2OHCHOCH2NH2NOHCH3CH2OHO吡哆醇吡哆醛吡哆胺維生素B6維生素B6 維生素B6-抗皮炎維生素

11、維持體內(nèi)鈉，鉀成份平衡 合成血紅蛋白成分 調(diào)節(jié)體液，是天然的利尿劑 增進神經(jīng)和骨骼肌肉系統(tǒng)正常功能維生素B6應(yīng)用問題缺乏癥：貧血、抽筋、頭痛、嘔吐、暗瘡。維生素B6:人體每日需要量約1.5-2毫克，超過100mg導(dǎo)致心律不齊，傷害肝臟常見不良反應(yīng)為：四肢麻木等周圍神經(jīng)病變( 劑量多在 800 mg 以上) 嚴(yán)重不良反應(yīng)如肝臟損害多在超劑量使用時發(fā)生。靜 脈 給 藥 ( 20-400mg)時最常見的不良反應(yīng)為過敏， 嚴(yán)重時可導(dǎo)致過敏性休克 文獻報道提及的維生素 B6 不良反應(yīng)有四肢麻木 、 嗜睡 、 疼痛 、 過敏 、 過敏性休克 、 步態(tài)不穩(wěn) 、肝臟損害 、 頭暈 、 神經(jīng)興奮 、 肌張力減退

12、 、 光敏性藥疹 、 亂語 、 腹瀉和惡心， 其中報道最多的為四肢麻木且 96% 的患者為口服使用生化功能 VitB6在肝內(nèi)生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，這是VitB6在體內(nèi)的活性形式。 磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺是氨基酸代謝中的轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶。 磷酸吡哆醛是血紅素合成過程中一種限速酶-氨基-酮戊酸（ALA）合成酶的輔酶。所以VitB6缺乏常導(dǎo)致低色素小細胞性貧血。 在治療Vit B1、B2和PP缺乏病時，同時給與VitB6?？稍鲞M療效 脫羧酶谷氨酸 -氨基丁酸 (GABA)磷酸吡哆醛是脫羧酶的輔酶 中樞神經(jīng)抑制Vit B12 抗惡性貧血維生素 活性形式-甲鈷胺素和5-脫氧腺苷鈷胺素 合成血紅

13、蛋白的原料 神經(jīng)細胞髓鞘的必須成分 減除過敏性癥狀 增進記憶力及身體的平衡力 維生素B12: 人體每天約需12g（0.9ug 2.4ug）NNNNNH2OHHHH-CH2OHOHONH2CNH2OCNH2OCCH2ONNNNCoHCH2CH2ONH2CH3CH3HH2N-C-CH2-CH2CH3CH3HCH2CH2NH2CH3CH2HHCH2CH3CH3CH2ONHCH2CHCH3OPNNOOOHCH3CH3ROCCCHCH2OHHHOHHCH3CH2Co3+OC氰鈷胺素羥鈷胺素甲鈷胺素5-脫氧腺苷鈷胺素 R = -CNR = -OHR = -CH3R =：甲基丙氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥甲基

14、丙氨酸血癥鈷胺素從三價鈷變成二價鈷里起著最決定性作用的是cblc，也就是MMACHC基因編碼的蛋白，是我們國人最常見的基因缺陷來源及吸收 瘦肉類中含量高，其中肝有大量儲存，乳類中有少量存在，但植物性食物中含量極少 Vit B12的吸收必須依賴胃幽門部粘膜分泌的一種糖蛋白(稱內(nèi)源因子) 。 透過腸壁B12 + 糖蛋白質(zhì) 被吸收內(nèi)源因子生化功能與缺乏 B12在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為腺苷鈷胺和甲鈷胺兩種形式。 腺苷鈷胺素是甲基丙二酰酶A的輔酶，參與甲基丙二酸輔酶A向琥珀酰輔酶A的轉(zhuǎn)化維生素B12缺乏時 ，血液中甲基丙二酸 ( MMA )濃度升高 甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝 在甲硫氨酸循環(huán)中，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼岬姆磻?yīng)，需要以B12作為輔酶的N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的催化。若體內(nèi)維生素B12缺乏， 甲硫氨酸循環(huán)將不能正常進行致使S-腺苷甲硫氨酸( SAM) 減少 1：機體處于“低甲基化”狀態(tài)干擾神經(jīng)遞質(zhì)、 蛋白質(zhì)的合成。 2：造成高同型半胱氨酸血癥的原因之一 3： 影響四氫葉酸的再生劑量選擇 人體儲存 2-5mg，丟失約0.1%-0