第十四章膠囊劑

1、1l學(xué)習(xí)要求l1.熟悉硬膠囊劑、軟膠囊劑的質(zhì)量評定；腸溶膠囊劑的特點(diǎn)與制法。l2.掌握硬膠囊劑、軟膠囊劑的含義、特點(diǎn)與制法。2l1、定義l膠囊劑(capsules)系指藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。3l膠囊劑可分為硬膠囊劑(hard capsules)和軟膠囊劑(soft capsules，亦稱膠丸)兩類：l(1)硬膠囊劑：系將固體藥物填充于空硬膠囊中制成。硬膠囊呈圓筒形，由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成，其大小用號碼表示，可根據(jù)藥物劑量的大小而選用。4l(2)軟膠囊劑：又稱膠丸劑，系將油類或?qū)γ髂z等囊材無溶解作用的液體藥物或混懸液封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓

2、形制劑。l但因制備方法不同，軟膠囊劑又可分兩種：用壓制法制成的，中間往往有壓縫，故稱有縫膠丸；用滴制法制成的，呈圓球形而無縫，則稱無縫膠丸。5l另外，還有根據(jù)用途命名：例如腸溶膠囊劑 (enteric capsules)、結(jié)腸靶向膠囊劑(colon-targeted capsules)等。l膠囊劑主要供口服，但近年來也有用于直腸等腔道給藥的，用法類似于栓劑。6l(1)可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，使其整潔、美觀、容易吞服。7l(2)藥物的生物利用度高，膠囊劑與片劑、丸劑不同，制備時(shí)可不加粘合劑和壓力，所以在胃腸道中崩解快，一般服后310min，即可崩解釋放藥物，呈效較丸、片劑快，吸收好。l如消炎

3、痛膠囊劑與片劑分別一次口服100mg，6例服膠囊劑者，平均在1.5h血中濃度達(dá)到高峰(6g/ml)；另6例服片劑者，平均在2.5h血中濃度才達(dá)到高峰，且只有3.5g/m1。8l(3)提高藥物穩(wěn)定性。如對光敏感的藥物，遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，可裝入不透光膠囊中，防護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高其穩(wěn)定性。9l(4)能彌補(bǔ)其他固體劑型的不足，如因含油量高而不易制成丸、片劑的藥物，可制成膠囊劑。l如將牡荊油制成膠丸劑(軟膠囊劑)。又如服用劑量小，難溶于水，消化道內(nèi)不易吸收的藥物，可使其溶于適當(dāng)?shù)挠椭?，再制成膠囊劑，不僅增加了消化道的吸收，提高了療效，并且穩(wěn)定性較好。10l(5)可定時(shí)定位釋

4、放藥物。l如將藥物先制成顆粒，然后用不同釋放速度的包衣材料進(jìn)行包衣，按所需比例混合均勻，裝入空膠囊中即可達(dá)到延效的目的。若需在腸道中顯效者，可制成腸溶性膠囊。也可制成直腸用膠囊供直腸給藥。11l必須注意：l凡藥物的水溶液或稀乙醇溶液，因易使膠囊溶化而不宜填充于膠囊中；l易溶性藥物和刺激性較強(qiáng)的藥物，因膠囊劑在胃中溶化時(shí)，由于局部濃度過高而刺激胃粘膜而不宜制成膠囊劑；l風(fēng)化藥物可使膠囊軟化、潮解藥物可使膠囊過分干燥而變脆，而不宜作膠囊劑。12l(一)硬膠囊的制備l硬膠囊劑的制備一般分空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過程。l1、空膠囊的制備l(1)空膠囊的組成l明膠是空膠囊的主要成囊

5、材料，是由骨、皮水解而制得的。l由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點(diǎn)pH79；l由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點(diǎn)pH4.75.2。13l以骨骼為原料制得的骨明膠，質(zhì)地堅(jiān)硬，性脆且透明度差；l以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度好。l為兼顧囊殼的強(qiáng)度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。l還有其他膠囊，如淀粉膠囊、甲基纖維素膠囊、羥丙甲纖維素膠囊等，但均未廣泛使用。14l為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑，如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；l為減小流動(dòng)性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；l對光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦(2%3%)；l為美觀和便于識別，加食用

6、色素等著色劑；l為防止霉變，可加防腐劑尼泊金等。l以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇。15l(2)空膠囊的制備工藝l溶膠蘸膠(制胚)干燥拔殼切割整理等六個(gè)工序，主要由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成。l生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級，溫度1025，RH35%45%。16l(3)空膠囊的規(guī)格和質(zhì)量l空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號共8種，一般常用的是05號。17l(1)外觀l色澤鮮艷、色度均勻；囊殼光潔、無黑點(diǎn)、無異物、無紋痕；應(yīng)完整不破、無砂眼、汽泡、軟癟變形；切口應(yīng)平整、圓滑，無毛缺。l(2)長度和厚度l全囊長度偏差0.50mm以內(nèi)，囊帽、囊體的長度偏差分

7、別在0.30mm以內(nèi)。l囊殼的厚度應(yīng)均勻, 囊帽與囊體套合時(shí)囊殼的距離(間隙，又稱松緊度)應(yīng)在0.040.05mm之間。18l(3)應(yīng)無臭、無味。l(4)含水量應(yīng)在12%15%。l(5)脆碎度l應(yīng)有一定的強(qiáng)度和彈性，輕捏囊帽、囊體切口使成合縫應(yīng)不破碎。l(6)溶化時(shí)限l于37水中振搖15分鐘，應(yīng)全部溶散。l(7)熾灼殘?jiān)黮透明空膠囊灰分不得超過2.0%；半透明空膠囊(囊帽或囊體含有二氧化鈦)在3.0%以下；不透明空膠囊(囊帽和囊體均含有二氧化鈦)在5.0%以下。19l(8)微生物檢查l不得檢出大腸桿菌等致病菌和活螨；雜菌總數(shù)在1000個(gè)/g以下；霉菌總數(shù)在100個(gè)/g以下。l空膠囊應(yīng)貯存在密閉

8、的容器中，環(huán)境溫度不宜超過 3 7 ( 1 5 2 5 最 適 宜 ) ， R H 不 得 超 過40%(3040%最適宜)，即陰涼干燥處避光保存?zhèn)溆谩?0l(1)物料的處理與填充l若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充。l若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤滑劑等輔料。21l膠囊劑填充方式可歸為四種類型：l(a)型是由螺旋鉆壓進(jìn)物料；l(b)型是用柱塞上下往復(fù)壓進(jìn)物料；l(c)型是自由流進(jìn)物料；l(d)型是在填充管內(nèi)，先將藥物壓成單位量藥粉塊，再填充入膠囊中。22l(2) 膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口l空膠囊的選用 l空膠囊分普通膠囊和鎖口膠囊(分單鎖口

9、和雙鎖口兩種)，目前多使用鎖口式膠囊，其密閉性好，不必封口。2324應(yīng)根據(jù)藥物的填充量選擇空膠囊的規(guī)格25262728293031323334353637383940414243l1 、影響軟膠囊成型的因素 l(1)囊壁組成的影響：囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊的特點(diǎn)，它由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成，其重量比通常是，干明膠-干增塑劑-水=1:（0.40.6) :1。l明膠劑與增塑劑的比例對軟膠囊劑的制備及質(zhì)量有著十分重要的影響。l常用增塑劑與甘油、山梨醇或二者的混合物。44l(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響l對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充。l液體藥物若含5%水或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性小分子有機(jī)

10、物（如乙醇、丙酮等）均不宜制成軟膠囊。l液體藥物pH以4.57.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。l常用的分散介質(zhì)為植物油或PEG-400。45l(3)藥物為混懸液時(shí)對膠囊大小的影響：l為求得適宜的軟膠囊大小可用“基質(zhì)吸附率”(base adsorption)來計(jì)算，既1g固體藥物制備成可包制軟膠囊的混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)，可按下式計(jì)算：l基質(zhì)吸附率 = 基質(zhì)重量 / 固體藥物重量l根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合均勻，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小。46l常用滴制法和壓制法制備軟膠囊l(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。滴制時(shí)，膠液、藥

11、液的溫度、滴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會(huì)影響軟膠囊的質(zhì)量。4748l(2)壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法。4950l腸溶膠囊制備有兩種方法：l一種方法是明膠與甲醛作用生成甲醛明膠，但此種處理法受甲醛濃度、處理時(shí)間、成品貯存時(shí)間等因素的影響較大，使其腸溶性極不穩(wěn)定。l另一種方法是在明膠殼表面包被腸溶衣料，其腸溶性較穩(wěn)定。51第三節(jié) 膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存l(一) 質(zhì)量檢查l膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項(xiàng)下對膠囊劑的要求：l1、外觀 膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。l2、水分 硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出9.0%。52l3、裝量差異l每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均裝量為0.3g以下，裝量差異限度為10.0%；0.3g或0.3g以上，裝量差異限度為7.5%)。534、崩解度與溶出度l膠囊劑作為一種固體制劑，通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢查， 除另