口服醛糖還原酶抑制劑改善角膜感覺和淚動(dòng)力學(xué)的初步研究

1、口服醛糖還原酶抑制劑ONO-2235改善角膜感覺和淚動(dòng)力學(xué)的初步研究Hiroshi Fujishima, M.D., Jun Shimazaki, M.D.,Yukiko Yagi, O.R.T., and Kazuo Tsubota, M.D.【摘要】糖尿病角膜病變的發(fā)病機(jī)制雖尚不明確，但是醛糖還原酶也許與該并發(fā)癥有關(guān)。我們研究了醛糖還原酶抑制劑（ARI）治療糖尿病患者眼表面病變的療效。14例無晶狀體和人工晶狀體的糖尿病患者口服依帕司他片（ONO-2235，150mg/天）進(jìn)行治療。服用藥物之前及服用3個(gè)月后，進(jìn)行角膜感覺、眼表面活體染色和淚液的檢查。經(jīng)過ARI三個(gè)月的治療，角膜感覺改善明顯

2、（從4.1±4.8到3.0±3.1g/mm2，p=0.015），同時(shí)孟加拉玫瑰紅染色和熒光染色評(píng)分也相應(yīng)增加（p<0.05），淚膜破裂時(shí)間也有相應(yīng)改善（p=0.003）。Schirmers試驗(yàn)結(jié)果（p=0.03）和棉棒試驗(yàn)（p=0.0001）顯示淚液分泌情況也有明顯改善。推測(cè)淚動(dòng)力學(xué)的改善可能是由于角膜敏感度改善所致。服用ARI可以治療角膜感覺及淚液分泌異常，從而改善因糖尿病引起的角膜上皮細(xì)胞病變。【關(guān)鍵詞】醛糖還原酶抑制劑；角膜感覺；淚動(dòng)力學(xué)；淚膜破裂時(shí)間。白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、虹膜炎是廣為人知的糖尿病并發(fā)癥。糖尿病患者的角膜上皮損害嚴(yán)重，尤其是玻璃體手術(shù)后。最近有因糖

3、尿病引起眼表面病變的報(bào)道，尤其是在眼部手術(shù)后1-3。糖尿病患者有一系列的角膜并發(fā)癥，包括淺層點(diǎn)狀表皮角膜病5、復(fù)發(fā)性角膜損傷9、永久性上皮缺陷或營(yíng)養(yǎng)不良性潰瘍10，不論是否進(jìn)行過眼部手術(shù)4-8。糖尿病角膜病變的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是，參與糖尿病患者其它組織病變的多元醇通路中第一個(gè)限速酶醛糖還原酶很可能與視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制相關(guān)11-13。角膜敏感性降低6和角膜無菌性潰瘍10的出現(xiàn)是判斷糖尿病患者有神經(jīng)病變的重要指標(biāo)。試驗(yàn)研究顯示：醛糖還原酶抑制劑（ARIs）可以促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞再生14-16。有報(bào)道，局部醛糖還原酶抑制劑CT-112可以改善角膜敏感度17；其臨床價(jià)值也已被報(bào)道18。應(yīng)用反射顯微鏡

4、進(jìn)行的形態(tài)學(xué)研究顯示，糖尿病患者角膜上皮細(xì)胞的異常形態(tài)是能夠逆轉(zhuǎn)的17。然而，目前沒有針對(duì)淚動(dòng)力學(xué)研究的相關(guān)報(bào)道。在我們的研究中，給14個(gè)進(jìn)行過白內(nèi)障手術(shù)的糖尿病患者，口服醛糖還原酶抑制劑依帕司他（ONO-2235），3個(gè)月后檢查該藥是否能夠改善白內(nèi)障手術(shù)后糖尿病患者眼表面的狀況。我們還舉出了3個(gè)典型病例，這3位進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)后角膜異常的糖尿病患者服用ONO-2235，其角膜病變得到非常顯著的改善。材料和方法患者1995年6月26日收稿，1995年10月26日修回，1995年11月20日接收作者單位：東京口腔學(xué)院眼科（H.F.,J.S.,Y.Y.,K.T.）和慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院眼科（H.F.,

5、K.T.）本文曾在1994年10月30日-11月3日美國(guó)眼科學(xué)年會(huì)上發(fā)表過。入選病例為：經(jīng)過雙側(cè)白內(nèi)障摘除術(shù)并且進(jìn)行了后房人工晶狀體植入的糖尿病患者。所有患者在此項(xiàng)研究開始前，至少提前3個(gè)月進(jìn)行的手術(shù)（范圍324個(gè)月；平均12.1±5.8個(gè)月）（見表1）。他們的臨床異常包括2例角膜潰瘍、2例上皮缺陷、10例點(diǎn)狀表皮角膜??；所有患者均報(bào)告眼部有異物感癥狀18,19。研究組包括14名有人工晶狀體的糖尿病患者（7男、7女，平均年齡62.9±7.5歲）。5名患者有非增生型視網(wǎng)膜病變，7名患者有潛在增生型視網(wǎng)膜病變，2名患者有增生型視網(wǎng)膜病變。其中9名患者為非胰島素依賴型糖尿?。∟I

6、DDM），5名患者為胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）。平均糖尿病病程為13.8±1.0年，糖尿病視網(wǎng)膜病變病程為3.7±1.0年。其中4名患者進(jìn)行了光凝固手術(shù)，1名患者進(jìn)行了玻璃體切除術(shù)。藥物治療對(duì)患者解釋了研究的性質(zhì)后，我們讓患者飯前30分鐘口服依帕司他（ONO-2235）150mg/天，一日3次，持續(xù)服用3個(gè)月。在整個(gè)研究過程中未使用任何已知或疑似能與ONO-2235相互作用的藥物及對(duì)淚液分泌或眼表面有任何作用的全身和局部藥物。臨床檢查表1：入選病例概況患者序號(hào)年齡性別視網(wǎng)膜病變類型手術(shù)后時(shí)間（月）163男潛在增生型7253女非增生型16357男潛在增生型3458男潛在增

7、生型18579男潛在增生型11668男增生型6767女非增生型17870女潛在增生型6967女非增生型141058男非增生型121163女潛在增生型111264男潛在增生型241353女增生型81471女非增生型16平均62.912.1采用角膜感覺、孟加拉玫瑰紅染色法、熒光染色法、淚膜破裂時(shí)間（break-up time，BUT）20、Schirmer試驗(yàn)和棉棒試驗(yàn)21進(jìn)行眼表面檢查。角膜中心感覺采用Cochet和Bonnet麻醉檢測(cè)機(jī)（Luneau Ophthalmologie，法國(guó)）檢測(cè)22。孟加拉玫瑰紅染色在鼻-眼球結(jié)膜、太陽(yáng)穴-眼球結(jié)膜及角膜處分為0至3+等極，最大級(jí)別為9+23。角膜

8、熒光染色分為0至9+級(jí)23。BUT為第一次角膜前淚膜刺激至最后完全眨眼的時(shí)間間隔秒數(shù)。將0.5%熒光素和0.4%鹽酸奧布卡因滴入5分鐘后進(jìn)行Schirmer測(cè)試18。每一次檢測(cè)都由同一名檢測(cè)者在同一房間實(shí)施。參與這次試驗(yàn)的所有患者都簽署了知情同意書。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)以實(shí)際數(shù)字形式匯報(bào)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用的是配對(duì)t試驗(yàn)。P值小于0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。結(jié) 果表2：口服ARI后眼表面及淚液分泌等指標(biāo)的變化角膜感覺（g/mm2）BUT（s）RB熒光素染色Schirmer檢查（mm）棉棒檢查（mm）治療前4.1±4.82.5±1.11.9±1.72.9±1.97.5&

9、#177;3.822.2±6.8治療后3.0±3.13.4±1.01.0±1.31.6±1.78.8±4.527.4±7.8P值（t檢驗(yàn)）0.0150.0030.030.020.030.0001ARI：醛糖還原酶抑制劑；BUT：淚膜破裂時(shí)間；RB：孟加拉玫瑰紅染色在治療前，患者的角膜感覺是4.1±4.8 g/mm2（mean±SD）。經(jīng)過3個(gè)月口服ONO-2235治療后，患者角膜感覺顯著提高到3.0±3.1g/mm2（p=0.015）。與角膜感覺緩解相平行的是孟加拉紅染色評(píng)分（從1.9±

10、;1.7到1.0±1.3；p0.03）和熒光染色評(píng)分（從2.9±1.9到1.6±1.7；p0.02）。BUT改善從2.5±1.1s到3.4±1.0s（p=0.003）。淚液分泌檢查，如Schirmers檢查，從試驗(yàn)前的7.5±3.8mm到試驗(yàn)后的8.8±4.5mm（p=0.03）。棉棒試驗(yàn)評(píng)分從試驗(yàn)前的22.1±6.8mm增加到治療后的27.4±7.8mm，使用ONO-2235后有了很大的改善（p=0.0001）（見表2）。在治療過程中未發(fā)現(xiàn)任何副反應(yīng)。3種角膜異常的典型病例介紹如下：病例1，57歲男性糖

11、尿病患者，白內(nèi)障手術(shù)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)右眼角膜潰瘍，進(jìn)行1個(gè)月常規(guī)局部治療后仍然無效（圖1A）。其后每天服用ONO-2235 150mg進(jìn)行治療，1個(gè)月后潰瘍愈合（圖1B）。病例2，68歲男性糖尿病患者，白內(nèi)障手術(shù)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)右眼角膜上皮缺陷，進(jìn)行局部常規(guī)治療4個(gè)月后仍不見好轉(zhuǎn)（圖2A）。接著每天服用ONO-2235 150mg，堅(jiān)持治療2個(gè)月后，潰瘍?nèi)毕萦希▓D2B）。病例3，64歲男性糖尿病患者，白內(nèi)障手術(shù)2年后發(fā)展為雙眼復(fù)發(fā)性表皮點(diǎn)狀角膜病。常規(guī)局部治療后仍然沒有好轉(zhuǎn)（圖3A）。接著每天服用ONO-2235 150mg，堅(jiān)持治療3個(gè)月后，角膜病變消失（圖3B）。討 論外科的進(jìn)步使得許多糖尿病患

12、者可以進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，而經(jīng)過該手術(shù)后而引起的糖尿病性角膜異常在臨床上備受矚目。糖尿病可以引起很多并發(fā)癥24。引起視網(wǎng)膜缺氧的因素很多，而與高血糖有關(guān)的代謝異常，如多元醇通路的激活，目前已經(jīng)引起了全世界的關(guān)注。這條代謝通路中的限速酶是醛糖還原酶。從理論上講，抑制多元醇通路上的這個(gè)限速酶，可以減少高血糖狀態(tài)產(chǎn)生的神經(jīng)功能不全和神經(jīng)組織改變。因此，有報(bào)道稱ARI可以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和減慢其發(fā)展11,25-27。在本次研究中，角膜感覺有顯著的改善。在糖尿病發(fā)生的早期就能檢查到角膜病變的發(fā)生，表現(xiàn)為角膜感覺降低等一系列臨床癥狀11,26,28。正如Hosotani等報(bào)道的局部使用CT-112會(huì)降低

13、糖尿病患者的角膜敏感度，而通過口服ARI則可能提高角膜的敏感度。Jordan和Baum29的研究顯示，通過使用熒光光度法監(jiān)測(cè)，局部使用丙氧苯卡因（proparacaine，譯者注：局部麻醉劑）會(huì)降低人眼淚液分泌的6075%。淚液分泌動(dòng)力學(xué)的改善很可能是通過抑制許旺氏細(xì)胞（Schwann cells）中醛糖還原酶的活性30使角膜敏感性增強(qiáng)所導(dǎo)致。淚動(dòng)力學(xué)的改變，雖然數(shù)值低于正常，但是仍然有顯著的改善，表現(xiàn)在改善了結(jié)膜和角膜異常引起的“干眼”癥狀。孟加拉玫瑰紅和熒光素染色評(píng)分的改善和淚液中雜質(zhì)的減少很可能歸功于淚動(dòng)力學(xué)的改善。Gilbard等人發(fā)現(xiàn)31，局部使用丙氧苯卡因（proparacaine

14、）可以增加兔子淚膜的滲透壓，他們推測(cè)這種滲透壓增加的主要原因是淚液分泌減少，其次是眼睛表面敏感度的降低。淚膜BUT的增加很可能也是由于淚液分泌動(dòng)力學(xué)和角膜敏感度的改善所致。所有這些顯著的改善，特別是在治療角膜潰瘍或?qū)ρ郾砻娓黜?xiàng)指標(biāo)的顯著改善都?xì)w功于該藥物的使用。因?yàn)榻悄ど窠?jīng)的損傷（糖尿病神經(jīng)病變的表現(xiàn)）4,5,10,32，外科手術(shù)會(huì)引起更加嚴(yán)重的臨床問題1,9，已有報(bào)道稱白內(nèi)障囊外摘除術(shù)能降低三角形中角膜敏感性33，我們不能否定角膜感覺和眼睛表面狀況自動(dòng)改善的可能性。然而，這些改善被認(rèn)為是服用了ONO-2235所致，因?yàn)檫@段時(shí)間距離白內(nèi)障手術(shù)已經(jīng)過去12.1個(gè)月了。在我們的初步研究中，每天服用ONO-2235 150mg，3個(gè)月后糖尿病的并發(fā)癥有了顯著性的改善，包括眼表面紊亂和淚液分泌。本研究為開放性的實(shí)驗(yàn)，患者和研究人員都知道使用了積極的治療藥物。這樣會(huì)引入很多的人為因素從而影響到結(jié)果的客觀性。為了進(jìn)一步探索ARI的臨床安全性和真正效果，我們正在進(jìn)行ONO-2235的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)