Ⅳ期臨床試驗的設計ppt課件

1、期臨床實驗的設計期臨床實驗的設計吳吳楠楠 中中國藥國藥科大科大學學期臨床實驗期臨床實驗 臨床實驗的分期：臨床實驗的分期： 第一期：第一期： 臨床藥理學毒理學研討臨床藥理學毒理學研討 第二期：第二期： 療效的初步臨床研討療效的初步臨床研討 第三期：第三期： 進一步的療效評價進一步的療效評價 第四期：上市后的監(jiān)測第四期：上市后的監(jiān)測 調(diào)查常規(guī)臨床運用中對廣泛人群的平調(diào)查常規(guī)臨床運用中對廣泛人群的平安性和療效安性和療效 處理藥品注冊前因樣本量小和時間所處理藥品注冊前因樣本量小和時間所限未能調(diào)查的問題限未能調(diào)查的問題藥物長期效果和毒性、藥物長期效果和毒性、藥物次要作用、詳細的給藥方案、藥物相互作藥物次

2、要作用、詳細的給藥方案、藥物相互作用、結(jié)合用藥或輔助治療的影響等用、結(jié)合用藥或輔助治療的影響等 期臨床實驗的設計期臨床實驗的設計 相關(guān)法規(guī) 案例及設計要點 “注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實驗 謝 謝 ！一、國內(nèi)法規(guī)對期臨床實驗的要求1、 懇求新藥注冊，該當進展臨床實驗監(jiān)測期IV期臨床實驗：新藥上市后運用研討階段。其目的是調(diào)查在廣泛運用條件下的藥物的療效和不良反響，評價在普通或者特殊人群中運用的利益與風險關(guān)系以及改良給藥劑量等。 藥物臨床實驗的受試例數(shù)該當符合： 臨床實驗目的 相關(guān)統(tǒng)計學的要求 規(guī)定的最低臨床實驗病例數(shù) 一、國內(nèi)法規(guī)對期臨床實驗的要求2、附件2：化學藥品注冊分類及申報資料要求

3、屬注冊分類1和2的，該當進展臨床實驗 I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例 一、國內(nèi)法規(guī)對期臨床實驗的要求3 3、藥物臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)藥物臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范是臨床實驗全過程的規(guī)范規(guī)定范是臨床實驗全過程的規(guī)范規(guī)定實驗前：進展藥物臨床實驗必需有充分的實驗前：進展藥物臨床實驗必需有充分的科學根據(jù)科學根據(jù) 實驗中：研討者、申辦者、監(jiān)查員的職責，實驗中：研討者、申辦者、監(jiān)查員的職責，記錄與報告，數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析，實記錄與報告，數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析，實驗用藥品的管理驗用藥品的管理實驗后：分析總結(jié)和報告，資料的保管實驗后：分析總結(jié)和報告，資料的保管一、國內(nèi)法規(guī)對期

4、臨床實驗的要求4、其他指點原那么： (1)符合組方中抗生素單藥的順應癥范圍； (2)運用組方中的抗生素單藥治療72小時無效； (3)入選病例均須進展微生物學檢查，經(jīng)檢查證明為對該抗生素單藥耐藥且對本復方敏感的細菌所呵斥感染的病例二、國外法規(guī)對期臨床實驗的要求1、ICH的以美國、日本和歐盟為首的17個國家中國現(xiàn)行GCP是在2019版ICH-GCP的根底上起草公布 內(nèi)容：機構(gòu)評審委員會/獨立的倫理委員會、研討者、申辦者、臨床實驗方案和方案的修正、研討者手冊、臨床實驗必需文件二、國外法規(guī)對期臨床實驗的要求1、ICH的細節(jié)上有所不同： eg. 對申辦者的要求： 質(zhì)量保證和質(zhì)量控制：書面 實驗管理、數(shù)據(jù)

5、處置與記錄保管：獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會 eg. 對監(jiān)察員的要求： 詳細列出了20多條，包括核實源文件和其他實驗記錄、確定研討者能否堅持有根本文件系統(tǒng)性： 其他指點原那么的補充二、國外法規(guī)對期臨床實驗的要求2、美國FDA的相關(guān)法規(guī)上市前：嚴厲的審批制度憑確鑿的平安性和療效的相關(guān)證據(jù)來同意新產(chǎn)品注冊懇求 上市后： 科學的召回制度 FDA與企業(yè)之間的嚴密協(xié)作 得力的不良反響監(jiān)測二、國外法規(guī)對期臨床實驗的要求3、FDA與SFDA的比較同：我國在食品藥品監(jiān)視機構(gòu)的建立與制度建立上的許多方面確實自創(chuàng)了FDA的閱歷，所以GCP同多異少 異： FDA成立100多年,SFDA成立10年 我國注重事前監(jiān)視，美國更加

6、注重事后監(jiān)視 我國的欠缺主要在制度層面 實驗的要點實驗方案的根本框架：實驗方案的根本框架：實驗目的實驗目的隨機化分組方法及設盲的程度隨機化分組方法及設盲的程度受試者的入選規(guī)范，排除規(guī)范和剔除規(guī)范受試者的入選規(guī)范，排除規(guī)范和剔除規(guī)范根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要到達實驗預期目的所需的根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要到達實驗預期目的所需的病例數(shù)病例數(shù)實驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、實驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，擬進展臨床和實驗室檢查的工程療效評定規(guī)范擬進展臨床和實驗室檢查的工程療效評定規(guī)范不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的

7、報告方法、不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處置措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；處置措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；統(tǒng)計分析方案統(tǒng)計分析方案 案例及常見問題時間藥品公司不良反應04年9月止痛藥萬絡默克可能引發(fā)心臟病COX-2抑制劑Bextra輝瑞可能增加患中風和心臟病的幾率 06年2月抗凝藥Exanta阿斯利康導致嚴重的肝臟損傷06年5月加替沙星美國百時美施貴寶導致血糖紊亂07年1月甲磺酸培高利特制劑增加心臟瓣膜損害07年8月消炎止痛藥Prexige諾華導致肝臟受損07年8月含鹽酸氯丁替諾的中樞鎮(zhèn)咳藥勃林格殷格翰公司使心臟Q-T間期延長，并可能導致心律失常 N=2500*84% 服用萬絡

8、藥物組 不含有效成分其他藥片組 近年來在上市后監(jiān)測中由于不良反響撤市的藥物舉例：近年來在上市后監(jiān)測中由于不良反響撤市的藥物舉例：案例及常見問題加替沙星治療細菌性感染的多中心加替沙星治療細菌性感染的多中心期期臨床實驗臨床實驗病例數(shù)：實驗共入選病例病例數(shù)：實驗共入選病例1477 1477 例例實驗結(jié)果：加替沙星治療社區(qū)獲得性呼吸實驗結(jié)果：加替沙星治療社區(qū)獲得性呼吸道感染和尿路感染臨床療效稱心、耐受道感染和尿路感染臨床療效稱心、耐受性良好性良好, ,但對藥物相關(guān)糖代謝紊亂應予但對藥物相關(guān)糖代謝紊亂應予注重。注重。藥物相關(guān)血糖升高發(fā)生率為藥物相關(guān)血糖升高發(fā)生率為3.2%3.2%實驗的要點一、目的：2期

9、和3期：將實驗藥物用于特定病人，評價產(chǎn)品的平安性與有效性。 4期：在廣泛人群中包括在2期3期中沒有包括的特殊人群患者，進一步地評價藥品的平安性與有效性，包括發(fā)現(xiàn)少見的不良反響、對用藥劑量的調(diào)整等。實驗的要點二、實驗的設計2期和3期：隨機、對照、雙盲4期：大樣本、多中心、非隨機、開放性實驗的要點三、入選和排除規(guī)范2期和3期：入選和排除規(guī)范比較嚴厲，以保證實驗可行性和符合倫理要求。4期：合理的放寬規(guī)范，把特殊人群也納入調(diào)查范圍 eg.實驗期間合并運用其他藥物； 兒童及老年患者；實驗的要點三、入選和排除規(guī)范要求：盡量放寬規(guī)范只需不能確定治療能否對患者有利可以參照期和期臨床實驗的規(guī)范有的實驗入選和排除

10、的規(guī)范依然很復雜 根據(jù)實踐需求來綜合思索實驗的要點四、平安性評價目的四、平安性評價目的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能檢測廣泛人群廣泛人群1 1、擴展病例數(shù)；、擴展病例數(shù)；2 2、擴展人群范圍：老、擴展人群范圍：老年人、兒童、肝腎功能不全的病人年人、兒童、肝腎功能不全的病人資料來源：資料來源：a a、文獻報道的不良反響；、文獻報道的不良反響； b b、動物實驗、動物實驗、2 2期及期及3 3期臨床實驗期臨床實驗中所察看到的不良反響；中所察看到的不良反響； c c、參考同類藥物的不良反響。、參考同類藥物的不良反響。 設計重點察看目的，與臨床醫(yī)生討論設計重點察看目的，與臨床醫(yī)生討論

11、實驗的要點五、療效評價目的五、療效評價目的針對臨床順應癥針對臨床順應癥 eg. eg. 高血壓：下降幅度評價、高血壓：下降幅度評價、24h24h平均血平均血壓、壓、 24h 24h平均脈壓、谷峰比平均脈壓、谷峰比 eg. eg. 腫瘤：病癥和體征的變化、腫瘤大小、腫瘤：病癥和體征的變化、腫瘤大小、免疫學目的、生物化學目的、分子生物學免疫學目的、生物化學目的、分子生物學目的、組織學目的等目的、組織學目的等 實驗的要點六、病例數(shù)及統(tǒng)計學要求六、病例數(shù)及統(tǒng)計學要求 I I期為期為2020至至3030例，例，II II期為期為100100例，例，IIIIII期為期為300300例，例，IVIV期為期為

12、20002000例例 既充分思索滿足統(tǒng)計學的要求，又要滿足既充分思索滿足統(tǒng)計學的要求，又要滿足國家規(guī)定。國家規(guī)定?！白⑸溆妙^孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗1目的 主要目的：評價“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉2:1在廣泛運用條件下治療急性細菌性感染運用的平安性。次要目的：進一步評價“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉2:1在廣泛運用條件下治療急性細菌性感染運用的有效性并為不同人群給藥方案的調(diào)整提供根據(jù)?！白⑸溆妙^孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗2. 實驗設計 采用前瞻性、非隨機、非對照、開放、多中心實驗方法“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢

13、噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗3. 病例數(shù)和統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集病例數(shù)： 2000例統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集 FAS集-一切隨機化入組的患者集合 PPS集-無重要偏離方案 SS集-平安性分析集 細菌學FAS集-FAS集中有細菌學證據(jù)證明者 細菌學PPS集-PP集中有細菌學證據(jù)證明者 子集： 年齡65歲的老年組 年齡12-18歲的青少年組 肝腎功能缺乏病例患者入選規(guī)范放寬：不再要求“細菌培育陽性率 80%獲得更多平安性數(shù)據(jù)“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗4. 入選和排除規(guī)范入選規(guī)范 受試者病癥、體征和實驗室檢查符合中、重度細菌性感染，需進展全身抗菌藥物治療者；年齡

14、在12-65周歲，性別不限，青少年體重35kg； 受試者已簽署知情贊同書；在細菌培育陽性的病例中需對頭孢噻肟鈉耐藥而對頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉敏感。臨床診斷臨床診斷年齡性別年齡性別知情贊同知情贊同指點原那么指點原那么“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗4. 入選和排除規(guī)范排除規(guī)范妊娠期、哺乳期婦女以及不愿在實驗期間采取有效措施預防妊娠的生育期婦女。對本研討實驗藥成分頭孢噻肟和/或舒巴坦鈉，或其它頭孢菌素、內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物及青霉素過敏者，有食物過敏史或高度過敏體質(zhì)者。 心功能不全者，晚期腫瘤患者或血液疾病患者。妊娠和哺乳妊娠和哺乳過敏反響過敏反響特殊人群特殊人

15、群“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗5. 療效評價目的 臨床療效判別病癥、體征、實驗室 及病原菌檢查 細菌學療效判別規(guī)范“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗 臨床療效判別： 呼吸道感染病情嚴重程度評定規(guī)范 咳嗽、 咽痛、痰液外形等 泌尿系統(tǒng)感染病情嚴重程度評定規(guī)范 精神形狀、尿頻、尿鏡檢等 其他順應癥 細菌學療效判別規(guī)范： 各種致病菌感染的有效率和細菌去除率、紙片敏感實驗結(jié)果分析、臨床分別致病菌MIC結(jié)果分析“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的期臨床實期臨床實驗驗6平安性評價目的頭孢噻肟出現(xiàn)的不良反響主要有：過敏凝血功能下降，溶血，血尿偽膜性腸道炎 腎毒性較低呼吸系統(tǒng)：哮喘，呼吸困難 神經(jīng)系統(tǒng)少見：癲癇發(fā)作等