柳穿魚酸衍生物的設(shè)計、合成及其抗腦缺血活性研究

1、柳穿魚酸衍生物的設(shè)計、合成及其抗腦缺血活性研究(-)-柳穿魚酸是在柳穿魚全草的乙醇提取物中分離得到的一個具有旋光的新化合物。使用PASS(PredictionofActivitySpectraforSubstances)程序?qū)α~酸進行了活性預(yù)測,結(jié)果顯示柳穿魚酸可能具有心血管系統(tǒng)作用,因此我們對柳穿魚酸進行了初步的抗腦缺血活性研究。藥理實驗結(jié)果表明,柳穿魚酸在體外可明顯降低老年大鼠肝組織中過氧化產(chǎn)物MDA(丙二醛)的含量，且具有明顯的劑量依賴性。本課題是基于對柳穿魚酸已有的研究基礎(chǔ)上,設(shè)計并合成新型的柳穿魚酸衍生物,并進行深入的抗腦缺血活性的構(gòu)效關(guān)系研究。本文以柳穿魚酸為先導(dǎo)化合物,經(jīng)8條

2、合成路線合成了4類共59個柳穿魚酸衍生物,即苯環(huán)上取代的柳穿魚酸衍生物、1位不同取代基的柳穿魚酸衍生物、9位羰基取代的柳穿魚酸衍生物、3位苯甲叉基取代的柳穿魚酸衍生物。合成的59個目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)MS¹H-NMFRft證，其中58個化合物未見文獻報道。其中27個化合物進行了體外抗腦缺血活性測試。結(jié)果表明,27個目標(biāo)化合物中有24個化合物具有抑制老年大鼠肝中的MD*量彳用,其中17個化合物的活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物柳穿魚酸;其中化合物L(fēng)A-005、LA-007、LA-010、LA-012、LA-017、LA-020、LA-023、LA-027、LA-0

3、36的半數(shù)抑制濃度IC₅₀均小于1nmol。結(jié)果表明大部分化合物均有顯著降低大鼠肝MD給量的作用，間接證明了這些化合物具有抗腦缺血活性。3位苯甲叉基取代的柳穿魚酸衍生物水溶性都很差難以進行體外藥理實驗。挑選了1個目標(biāo)化合物（R）-（-）-3-苯甲叉基-7-溴-1,2,9-三氫吡咯并2,1-b喹唑啉-1-羧酸乙酯（LA-053）進行了體內(nèi)抗腦缺血活性試驗。結(jié)果表明化合物L(fēng)A-053可以明顯延長小鼠的存活時間,并可以抑制小鼠腦和肝中的MDA含量,證明3位苯甲叉基取代的柳穿魚酸衍生物有近一步研究的價值。其它衍生物的藥理活性測試工作正在進行之中。在合成柳穿

4、魚酸及其衍生物的同時，我們合成了叱咯并苯并二氮雜（“卓）類化合物。據(jù)相關(guān)文獻報道該類化合物的母體化合物（S）-2,3,5,10,11,11a,-六氫-1氫-叱咯并苯并二氮雜（“卓）-3,11-二酮同樣具有抗腦缺血活性。目前設(shè)計并合成該類化合物24個，具結(jié)構(gòu)均經(jīng)MS¹H-NMFR|證，除一個化合物是已知化合物外,其余23個均是未見文獻報道的新化合物。由于該類化合物的水溶性都很差,難以進行體外藥理試驗,所以挑選了其中兩個化合物（11aS）-7-澳-2,3,5,10,11,11a,-六氫-1H-叱咯2,1-c1,4苯并二氮雜（“卓）-3,11-二酮（PB

5、D-007）和（11aR）-7-澳-2,3,5,10,11,11-a,-六氫-1H-叱咯2,1-c1,4苯并二氮雜（“卓）-3,11-二酮（PBD-008進行了體內(nèi)藥理試驗。結(jié)果表明,兩個化合物都可以延長小鼠的存活時間,并可以抑制小鼠腦和肝中的MD*量，初步證明該類化合物都具有抗腦缺血活性。證明該類化合物有近一步研究的價值,其它衍生物的藥理活性測試工作正在進行之中。研究結(jié)果表明柳穿魚酸衍生物的初步構(gòu)效關(guān)系如下:苯環(huán)上7位被鹵素或氨基取代的衍生物活性顯著增強,苯環(huán)上6位和7位被甲氧基取代,7位被硝基取代的衍生物活性減弱;1位羧基被改造為酯基、酰氨基、醇羥基后活性顯著增強;9位改造為羰基后活性減弱;3位被苯甲叉基取