免疫功能低下與感染(葛蘭素)

1、免疫功能低下與感染免疫功能低下與感染鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科夏熙鄭夏熙鄭關(guān)于免疫免疫反應(yīng)是指機(jī)體對外來物質(zhì)包括病原體以及大分子物質(zhì)的識別和應(yīng)答。免疫系統(tǒng)是在長期的進(jìn)化過程中形成的，是高級生物維持自身安全性和單一性的有效手段。機(jī)體的免疫系統(tǒng)包括：非特異免疫：皮膚粘膜屏障（機(jī)械阻擋、分泌殺菌物質(zhì)、正常菌群的拮抗作用）、吞噬細(xì)胞（粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）以及一些有抗菌作用的其他分子（補(bǔ)體 溶菌酶 鐵蛋白）等；特異性免疫：體液免疫，細(xì)胞免疫。 免疫功能低下：由于某種因素使免疫系統(tǒng)不能正常發(fā)揮生理功能，不能有效的對“非己”和“自己”抗原識別和應(yīng)答。免疫功能低下很難量化，所以免疫

2、功能低下常常難以界定，迄今還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和名稱。目前的幾種名稱：免疫缺陷、免疫受損、免疫功能低下ImmunodificentImmunocompromised Immunoimpotent免疫功能低下的嚴(yán)峻形勢免疫功能低下的嚴(yán)峻形勢（一）免疫功能低下的人群不斷擴(kuò)大：由于社會進(jìn)步，器官移植、放、化療等醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，免疫功能低下人群持續(xù)積累。（二）免疫功能低下與感染互為因果（AIDS）。 免疫功能低下分類免疫功能低下分類后天（繼發(fā)）性免疫功能低下后天（繼發(fā)）性免疫功能低下1.皮膚粘膜屏障受損：各種介入操作、創(chuàng)傷、燒傷、實體瘤所導(dǎo)致的空腔臟器阻塞等。2.吞噬作用受損（粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞量、質(zhì)異

3、常）： 3.中性粒細(xì)胞減少：再障、化療、脾亢、血液系統(tǒng)惡性疾病等4.吞噬細(xì)胞功能不良：肝硬化、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮質(zhì)激素治療、營養(yǎng)不良等。5.細(xì)胞免疫受損：HIV感染，應(yīng)用免疫抑制治療（器官移植后，自身免疫疾病治療）、放療、化療等。6.體液免疫受損：多發(fā)性骨髓瘤、脾切除術(shù)后等。先天（原發(fā)）性免疫功能低下先天（原發(fā)）性免疫功能低下1.吞噬細(xì)胞缺陷2.補(bǔ)體缺陷3.體液免疫缺陷4.細(xì)胞免疫缺陷5.聯(lián)合免疫缺陷正常人具有完善的生理屏障和免疫功能以阻止病原體的入侵，任何影響和損傷這些免疫功能的因素，皆可使患者易于發(fā)生感染，此種感染稱為免疫缺陷者感染。免疫功能低下者感染的定義免疫功能低下者感染的定義

4、臨床常見的免疫功能低下：1.各種原因引起的粒細(xì)胞減少或缺乏；各種原因引起的粒細(xì)胞減少或缺乏；白細(xì)胞減少癥（白細(xì)胞減少癥（leukopenia）：外周血液白細(xì)胞計數(shù)低于）：外周血液白細(xì)胞計數(shù)低于4000/mm3粒細(xì)胞減少癥（粒細(xì)胞減少癥（neutropenia）：中性粒細(xì)胞計數(shù)低于）：中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1800-2000/mm3粒細(xì)胞缺乏癥（粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis）：中性粒細(xì)胞計數(shù)低于）：中性粒細(xì)胞計數(shù)低于500-1000/mm3患者發(fā)生感染的危險性與與粒細(xì)胞的數(shù)量、減少的時間和速率有關(guān)患者發(fā)生感染的危險性與與粒細(xì)胞的數(shù)量、減少的時間和速率有關(guān)。2.接受免疫抑制治療者；接受

5、免疫抑制治療者；3.器官移植后；器官移植后；3.自身免疫性疾??；自身免疫性疾?。?.放、化療放、化療;5.有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、肝硬化等；有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、肝硬化等；6.長期接觸化學(xué)物質(zhì)（職業(yè)?。?；長期接觸化學(xué)物質(zhì)（職業(yè)?。?；7.營養(yǎng)不良；營養(yǎng)不良；8.老年人；老年人；9.其他，如其他，如AIDS等。等。 皮膚粘膜的完整性受損皮膚粘膜的完整性受損創(chuàng)傷、燒傷、各種導(dǎo)管放置、心瓣膜置換術(shù)等皆可引起局部防御屏障損害，導(dǎo)致其鄰近部位寄殖病原微生物(如寄殖于皮膚的葡萄球菌屬)或醫(yī)院內(nèi)耐藥菌(如綠膿桿菌、大腸桿菌)入侵形成感染。各種實體瘤所致的空腔器官阻塞也可損傷局部防御功能，使感染易

6、于發(fā)生，如支氣管肺癌患者易致肺部感染。（一）（一）（二）（二）（三）（三）體液免疫缺陷體液免疫缺陷（四）（四） 主要為免疫球蛋白和補(bǔ)體缺乏。體液免疫缺陷者因而易發(fā)生肺炎球菌、鏈球菌、流感桿菌、腦膜炎球菌、葡萄球菌等所致氣管炎、肺炎、中耳炎、化膿性腦膜炎和膿皮病等。各種免疫功能低下感染常見病原體：細(xì)胞免疫受損細(xì)胞免疫受損：細(xì)胞內(nèi)感染：細(xì)胞內(nèi)感染 李斯特菌、分支李斯特菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子蟲、桿菌、軍團(tuán)菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子蟲、弓漿蟲等；弓漿蟲等；體液免疫受損體液免疫受損：細(xì)胞外感染：細(xì)胞外感染 肺炎鏈球菌、流肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等；感嗜血桿菌等；皮膚粘膜受損皮膚粘膜

7、受損：葡萄球菌、銅綠假單孢菌等。：葡萄球菌、銅綠假單孢菌等。 years200CD4 counts白念菌白念菌Zona卡波濟(jì)肉瘤卡波濟(jì)肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺孢子蟲卡氏肺孢子蟲弓型體弓型體CMV非典型分枝桿菌非典型分枝桿菌48艾滋病期艾滋病期HIV load210 臨床接觸到感染的病人后，首先應(yīng)該詳細(xì)了解患者有無可能導(dǎo)致免疫功能低下的病史，因為兩者的臨床表現(xiàn)和治療原則有很大的不同。提醒注意以下兩個問題：1.臨床上單一的免疫功能低下并不常見，往往是多種因素并存，導(dǎo)致混合的免疫功能低下；2.感染的易發(fā)性、嚴(yán)重性以及難治性與免疫功能低下的程度密切相關(guān)。 免疫功能低下宿主感染臨床特點(diǎn)： 感染的本質(zhì)是病原

8、體侵入機(jī)體引起一系列的病理生理反應(yīng)，在免疫功能低下者，由于免疫反應(yīng)的抑制，其癥狀和臨床經(jīng)過與正常人不盡相同。 免疫功能低下宿主感染臨床特點(diǎn)：病情進(jìn)展快、病情兇險、病死率高病情進(jìn)展快、病情兇險、病死率高臨床表現(xiàn)不典型臨床表現(xiàn)不典型感染容易播散感染容易播散嚴(yán)重感染發(fā)生率高嚴(yán)重感染發(fā)生率高臨床上，免疫低下者特別是中性粒細(xì)胞減少或惡性腫瘤患者合并發(fā)熱時，應(yīng)首先考慮感染的可能。發(fā)熱是最突出、最重要的臨床癥狀。發(fā)熱是感染的重要信號 免疫功能低下者感染有時是比較隱匿的： 免疫功能低下者感染的起病往往是比較隱匿的，沒有發(fā)熱免疫功能低下者感染的起病往往是比較隱匿的，沒有發(fā)熱的情況下，很難被識別。因為免疫功能低下

9、，機(jī)體的炎癥反應(yīng)的情況下，很難被識別。因為免疫功能低下，機(jī)體的炎癥反應(yīng)不明顯，導(dǎo)致感染部位癥狀體征不典型或者不明顯。不明顯，導(dǎo)致感染部位癥狀體征不典型或者不明顯。 極度衰竭的患者或老年人嚴(yán)重感染可能沒有發(fā)熱，而是以極度衰竭的患者或老年人嚴(yán)重感染可能沒有發(fā)熱，而是以種種其他的嚴(yán)重的器官功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。種種其他的嚴(yán)重的器官功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。 也有一些病原體感染并不引起發(fā)熱，比如單純皰疹病毒感也有一些病原體感染并不引起發(fā)熱，比如單純皰疹病毒感染可以引起全身播散性皰疹，若無繼發(fā)感染，發(fā)熱比較少見；染可以引起全身播散性皰疹，若無繼發(fā)感染，發(fā)熱比較少見；肝炎病毒感染發(fā)熱也少見；隱孢子蟲、糞圓

10、線蟲等可以引起腹肝炎病毒感染發(fā)熱也少見；隱孢子蟲、糞圓線蟲等可以引起腹瀉，但發(fā)熱并不多見。瀉，但發(fā)熱并不多見。 種類多數(shù)量多耐藥多 免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點(diǎn)： 免疫功能低下者體內(nèi)正常菌群及空氣、土壤和水中無致病力過致病力很弱的微生物，如大腸桿菌腸炎、綠膿桿菌、變形桿菌等均十分易感。這也是機(jī)會性感染。免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點(diǎn)： 免疫功能低下者感染的病原體幾乎涵蓋了所有的致病微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲等，種類很多，正常人很少致病的微生物如巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和卡氏肺孢子蟲（pneumocystis carinii，PC），在免疫功能低下時

11、，也可能被激活，早期診斷難度大，往往導(dǎo)致嚴(yán)重后果。 病變組織中炎癥反應(yīng)少，病原體數(shù)量多。 更為棘手的是一種病原體感染的同時也為另一種病原體的入侵創(chuàng)造了有利條件，從而造成了臨床上混合感染比較多見的復(fù)雜情況。 也正是由于宿主免疫功能低下和抗微生物藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥的問題非常突出。不僅是細(xì)菌，巨細(xì)胞病毒和卡氏肺孢子蟲的耐藥也是非常嚴(yán)重。免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點(diǎn)： 最常見的病原體仍然是細(xì)菌。G-菌多見，特別是腸桿菌科細(xì)菌 （大腸桿菌、克雷伯菌屬、沙雷菌屬、變形菌屬、枸櫞酸菌屬等）、綠膿桿菌。G+菌多為葡萄球菌，糞腸球菌也可見到。免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點(diǎn)：對免疫功能低下者感染強(qiáng)調(diào)四

12、早對免疫功能低下者感染強(qiáng)調(diào)四早早期診斷早期診斷早期免疫重建早期免疫重建早期留取病原學(xué)標(biāo)本早期留取病原學(xué)標(biāo)本早期治療早期治療感染已成為免疫力低下患者的一個首要問題感染已成為免疫力低下患者的一個首要問題1 1，2 2感染是癌癥患者最常見的合并癥和主要死亡原因。60%75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%50%的實體瘤患者死亡原因是感染。病人血中粒細(xì)胞數(shù)低于500/mm3者，感染的危險明顯增高?；加芯G膿桿菌膿毒癥中性粒細(xì)胞低下的病人能在48小時內(nèi)死亡。 參考文獻(xiàn)： 1. 湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學(xué).上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版.第一版.2003：438-444. 2. Spencer RC. Publi

13、c Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.綠膿桿菌是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一綠膿桿菌是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1 1，2 2目前引起腫瘤病人感染的主要病原菌

14、是革蘭陰性細(xì)菌，特別是大腸桿菌、綠膿桿菌和克雷白桿菌大腸桿菌、綠膿桿菌和克雷白桿菌，約占所有病原微生物的60%80%。在ICU病房中，綠膿桿菌的發(fā)生率可達(dá)29%，而患有敗血癥新生兒中達(dá)25%。 參考文獻(xiàn)： 1. 湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學(xué).上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版.第一版.2003：438-444. 2. Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Ae

15、ruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.免疫缺陷者出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)首先考慮感染的可能免疫缺陷者出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)首先考慮感染的可能免疫力低下患者抗生素治療的基本要素免疫力低下患者抗生素治療的基本要素3 3 廣譜高效安全性高參考文獻(xiàn)： 3. 戴自英主編，實用抗菌藥物學(xué).上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.第三版2000：98-101 革蘭氏陽性菌革蘭氏陽性菌24%其它其它革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌36%18%綠膿桿菌綠膿桿菌13%大腸桿菌大腸桿菌9%肺

16、炎肺炎 克雷白菌克雷白菌首首3位位革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌40% 綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌是臨床上院內(nèi)感染綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌是臨床上院內(nèi)感染致病菌中最常見的革蘭氏陰性桿菌致病菌中最常見的革蘭氏陰性桿菌Peking Union Medical College Hospital. Evaluation of In Vitro Antimicrobial Activity of 19 Antibiotics Against 2462 Isolates from 2 Hospitals in Beijing in 2000. 復(fù)達(dá)欣復(fù)達(dá)欣 治療免疫力低下患者感染的理想抗生素治療免

17、疫力低下患者感染的理想抗生素 廣譜復(fù)達(dá)欣復(fù)達(dá)欣 對常見致病菌有良好的抗菌活性，能達(dá)到足夠的血清抗菌濃度常見致病菌復(fù)達(dá)欣 的MIC90值(g/ml)大腸桿菌0.25肺炎克雷伯桿菌1綠膿桿菌4金黃色葡萄球菌8肺炎鏈球菌0.5 20012001年度三種常見致病菌對幾種抗菌藥物的敏感率年度三種常見致病菌對幾種抗菌藥物的敏感率6.76.7 研究顯示，引起免疫低下患者感染的三種主要致病菌大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌及綠膿桿菌對復(fù)達(dá)欣的敏感率等于或高于頭孢匹肟和頭孢哌嗣/舒巴坦。 100806040200敏感率(%)大腸桿菌 肺炎克雷伯桿菌 綠膿桿菌 85.8%74.7%73.1%85.5%85.9%85.6%

18、79%71%72%復(fù)達(dá)欣頭孢匹肟頭孢哌嗣/舒巴坦 參考文獻(xiàn)： 6. 陳民鈞，王輝.中國重癥監(jiān)護(hù)病房革蘭陰性菌耐藥性連續(xù)7年監(jiān)測研究。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（5）：375-381. 7.陳民鈞，19942001年中國重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷.中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（5）：385-390. 1994-20011994-2001年常用廣譜抗生素對銅綠假單胞菌體外敏感率變化趨勢年常用廣譜抗生素對銅綠假單胞菌體外敏感率變化趨勢(%)(%)1009080706050403020100敏感率(%) 94 95 96 98 99 00 01(年)亞胺培南 頭孢他啶 頭孢吡肟 頭孢哌酮/舒巴坦

19、1994-20011994-2001年年1027910279株革蘭陰性菌體外總敏感率變化趨勢株革蘭陰性菌體外總敏感率變化趨勢(%)(%)100 908070605040302010094 95 96 98 99 00 01(年)亞胺培南 頭孢他啶 頭孢吡肟 頭孢哌酮/舒巴坦敏感率(%)院內(nèi)獲得性感染院內(nèi)獲得性感染治愈治愈+提高提高復(fù)達(dá)欣復(fù)達(dá)欣 2g bid n=13亞胺培南亞胺培南 0.5 qid n=13Norrby SR, Finch RG, Glauser M. Monotherapy in serious hospital-acquired infections a clinical

20、trial of ceftazidime versus imipenem/cilastatin. J Antimicrob Chemother 1993;31:927-937.高效高效復(fù)達(dá)欣復(fù)達(dá)欣 ，有效治療免疫力低下患者的感染，有效治療免疫力低下患者的感染8 8臨床結(jié)果：總成功率 初始反應(yīng)(72小時) 總結(jié)果復(fù)達(dá)欣 亞胺培南復(fù)達(dá)欣 亞胺培南 例數(shù) %例數(shù) %例數(shù) %例數(shù) % 發(fā)熱原因不明患者135/135 100129/129 100132/135 98128/129 99臨床確診感染患者 69/69 100 66/66 100 68/69 99 64/66 97 一項隨機(jī)、對照研究結(jié)果顯示

21、，復(fù)達(dá)欣治療癌癥患者發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的總有效率在98%以上，復(fù)達(dá)欣組和亞胺培南組兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。 參考文獻(xiàn)： 8. Freifeld AG,Waosh T, Marshall D et al. Monotherapy for Fever and Neutropenia in Cancer Patients:A Randomized Comparison of Ceftazidime Versus Imipenem.Journal of Clinical Oncology 1995;13(1):165-176. 安全性高安全性高復(fù)達(dá)欣復(fù)達(dá)欣 ，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于亞胺培南，不良反應(yīng)發(fā)生率

22、顯著低于亞胺培南8 8 研究結(jié)果同時顯示，亞胺培南組治療常伴有更大的毒性，表現(xiàn)為腹瀉和惡心、嘔吐，10%的患者不得不因此而停止用藥，而復(fù)達(dá)欣組的毒性反應(yīng)輕微，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異。 35302520151050毒性反應(yīng)發(fā)生率(%)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 0%復(fù)達(dá)欣(n=23/204)亞胺培南(n=69/195)*P0.001*P=0.04 1%2%21%*35%*11%1%0.5%12%*6%1%2%惡心/嘔吐 皮疹 腹瀉 其他總發(fā)生率參考文獻(xiàn)： 8. Freifeld AG,Waosh T, Marshall D et al. Monotherapy for Fever and Neutropenia

23、in Cancer Patients:A Randomized Comparison of Ceftazidime Versus Imipenem.Journal of Clinical Oncology 1995;13(1):165-176. 治療原則恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療 以感染部位特異性微生物的可靠預(yù)報為基礎(chǔ)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，針對大批可能的致病微生物憑經(jīng)驗使用抗微生物藥物。明確感染的病原體固然十分重要，但如果在微生物被分離出來之后才開始抗生素治療，可能會導(dǎo)致迅速死亡，而且還有相當(dāng)一部分的病人不能明確病原體，所以，經(jīng)驗治療非常重要。 2002年3月美國抗感染協(xié)會(IDSA)頒布的最新的中，無

24、論是單藥治療還是聯(lián)合治療，中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者均推薦復(fù)達(dá)欣復(fù)達(dá)欣作為初始經(jīng)驗性治療首選藥物之一。4 4 參考文獻(xiàn)： 4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al.2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clinical Infectious Disease 2002;34:730-51. 中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的初始經(jīng)驗性治療流程圖中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的初始經(jīng)驗性治療流程圖4 4 發(fā)熱(體溫 38.3)+粒細(xì)胞

25、減少(500/mm3)低危險度口服用藥靜脈用藥不需萬古霉素需萬古霉素高危險度環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸(僅限成人)單藥治療+萬古霉素復(fù)達(dá)欣頭孢匹肟或碳青霉烯類復(fù)達(dá)欣頭孢匹肟抗綠膿青霉素或碳青霉烯類+氨基糖苷類復(fù)達(dá)欣頭孢匹肟或碳青霉烯類3-5天后再評價參考文獻(xiàn)： 4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al.2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clinical Infectious Disease 2002;34:7

26、30-51. Figure 1.Algorithm for initial management of febrile neutropenic patients. See tables 3 and 4 for rating system for patients at low risk. Carbapenem, imipenem or meropenem. 聯(lián)合治療在最初抗生素治療在最初抗生素治療3 35 5天無發(fā)熱天無發(fā)熱 改為環(huán)丙沙星+阿莫西林-克拉維酸(成人)頭孢克肟(兒童)無病因被鑒別病因確認(rèn)低危高危按病因給予最合適的治療繼續(xù)原來治療出院Figure 2.Guide for manag

27、ement of patients who becomeafebrile in the first 3-5 days of initial antibiotic therapy. See tables 3 and 4 for rating system for patients at low risk. 在最初治療在最初治療3 35 5天仍持久發(fā)熱天仍持久發(fā)熱（無病因發(fā)現(xiàn)）（無病因發(fā)現(xiàn)）在第在第3 35 5天再次評估天再次評估繼續(xù)最初抗生素改變抗生素抗真菌藥抗生素改變?nèi)艋颊咔闆r無變化如病情進(jìn)展若發(fā)熱持續(xù)57天考慮停止萬古霉素如指征符合，使和中性粒細(xì)胞減用萬古霉素少不會即刻緩解 Figure 3.Guide to treatment of patients who have persistent fever after 3-5days of treatment and for wh