中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)理

1、中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)理    【關(guān)鍵詞】  潰瘍性結(jié)腸炎；機(jī)理研究；中醫(yī)療法；綜述 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,uc)由于治愈難度大,復(fù)發(fā)率較高,并與結(jié)腸癌存在一定的關(guān)系,已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一,受到醫(yī)學(xué)界的普遍重視。近年來,中醫(yī)藥治療本病取得了一定的進(jìn)展,對其療效機(jī)制也有大量的研究,現(xiàn)綜述如下。 1  自由基損傷 研究表明,uc與氧自由基(ofr)損傷及免疫功能紊亂有密切的關(guān)系,腸黏膜清除ofr能力低下,為ofr堆積致腸黏膜損傷的重要機(jī)制之一。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)代謝產(chǎn)物丙二醛(mda)是ofr觸

2、發(fā)細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物,其含量反映了組織中過氧化損傷程度。季氏等1發(fā)現(xiàn),腸安寧能顯著提高免疫法uc大鼠的超氧化物歧化酶(sod)水平,減輕結(jié)腸組織損傷。楊氏等2在三硝基苯磺酸(tnbs)法大鼠uc模型的基礎(chǔ)上繼續(xù)建立相當(dāng)于uc活動期的胃腸濕熱型模型,觀察熱瘀散的作用。結(jié)果表明,熱瘀散組及柳氮磺胺吡啶(sasp)組血清及腸組織sod活性升高,損傷指數(shù)、mda含量及白細(xì)胞介素6(il-6)水平下降。 2  抗炎與免疫 uc發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制,以免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致組織損傷持續(xù)放大學(xué)說最受關(guān)注。本病的發(fā)生可能是由始發(fā)以及持續(xù)存在的抗原刺激因素引起腸道黏膜免疫活性細(xì)胞刺激

3、(包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、nk細(xì)胞、肥大細(xì)胞、t及b淋巴細(xì)胞等),促炎與抗炎因子平衡被破壞,引起和放大黏膜的炎癥,形成肉眼和鏡下uc病理變化。髓過氧化物酶(mpo)反映結(jié)腸炎癥組織的中性粒細(xì)胞浸潤程度,王氏等3發(fā)現(xiàn),云母可以顯著減少冰醋酸uc大鼠結(jié)腸組織mpo的活性,減輕黏膜損害,降低炎癥指數(shù)。陳氏等4用健脾靈治療免疫法uc大鼠,血清抗大腸抗體和igg的滴度均明顯降低,而胸腺、脾臟等免疫器官的重量增加。 細(xì)胞因子在uc發(fā)病中的作用已得到公認(rèn),腫瘤壞死因子 (tnf-)是目前已知的與炎癥性腸病(ibd)發(fā)病關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子。tnf-主要通過使中性粒細(xì)胞聚集、上調(diào)凝血酶原效應(yīng)等參與uc的發(fā)

4、病,在ibd患者的血、糞便和腸組織中水平均有所增加。細(xì)胞因子的調(diào)控與核因子-b(nf-b)的活化關(guān)系密切,nf-b廣泛存在于各種組織中,能與許多細(xì)胞基因的啟動子和增強(qiáng)子中的b轉(zhuǎn)錄序列位發(fā)生特異性結(jié)合,參與包括ibd在內(nèi)的多種炎癥性疾病的發(fā)病,有顯著的促炎活性。uc患者核內(nèi)nf-b dna結(jié)合活性明顯升高,對ibd起主要致病作用的細(xì)胞因子,如tnf-、il-1、il-6、il-8等的轉(zhuǎn)錄水平由nf-b調(diào)控,uc患者的nf-b已被活化并進(jìn)入核內(nèi),具有很強(qiáng)的與基因b位點(diǎn)相結(jié)合的能力,是細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄及釋放的前提和關(guān)鍵,而且絕大多數(shù)細(xì)胞因子基因啟動子或增強(qiáng)子部位均有nf-b結(jié)合位點(diǎn),因此,活化入核的nf

5、-b即可與之結(jié)合并促進(jìn)這些細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)化。陳氏等5發(fā)現(xiàn),丹參素可顯著降低tnbs法uc大鼠tnf-和il-1的水平。丁氏6報(bào)道,黃芩湯可使tnbs法uc大鼠il-1含量降低,il-4含量升高,炎癥損傷程度明顯減輕。杜氏等7發(fā)現(xiàn),潰結(jié)靈有降低tnbs法uc大鼠血清tnf-的含量和結(jié)腸組織中nf-b p65陽性細(xì)胞表達(dá)的作用。周氏等8發(fā)現(xiàn),雷公藤多甙栓可以降低2,4-二硝基氯苯(dncb)法uc大鼠血清中tnf-和il-8的含量。 中性粒細(xì)胞(pmn)在uc炎癥性損傷中起十分重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn),uc患者pmn凋亡延遲,活動期患者外周血pmn凋亡率明顯低于健康人,病情越嚴(yán)重

6、pmn凋亡率越低；在體外,中度活動期uc患者pmn產(chǎn)生o2-和no也高于健康人,提示uc患者外周血pmn不僅凋亡延遲,而且活性增高,因此,適度調(diào)節(jié)pmn功能是治療uc的有效途徑。丹參具有活血祛瘀、安神除煩、涼血消癰功效。研究發(fā)現(xiàn),其能降低pmn粘附分子cd11a/cd18、cd11b/cd18表達(dá),抑制pmn與內(nèi)皮細(xì)胞粘附,其有效成分丹參酮?a直接作用于pmn,能抑制pmn呼吸爆發(fā),減少氧自由基的產(chǎn)生,并對人白細(xì)胞的游走趨化有明顯抑制作用,其抑制作用呈明顯的劑量依賴和直線相關(guān)性9。李氏等10發(fā)現(xiàn),體外實(shí)驗(yàn)中,丹參可促進(jìn)uc患者外周血pmn凋亡,呈劑量依賴性,并明顯抑制體外培養(yǎng)的pmn釋放o2-

7、和合成no,提示對uc患者pmn凋亡及產(chǎn)生活性介質(zhì)有調(diào)節(jié)作用。王氏等11發(fā)現(xiàn),給予大黃多糖的tnbs法uc小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡較低,而pmn凋亡率明顯增高,小鼠結(jié)腸上皮天冬蛋白酶3(caspase3)、細(xì)胞膜受體蛋白(fas)、細(xì)胞膜受體蛋白配體(fasl)蛋白表達(dá)量也顯著低于模型組。認(rèn)為大黃多糖通過降低caspase3表達(dá),抑制fas/fasl途徑引起的結(jié)腸上皮細(xì)胞的凋亡,同時增加pmn凋亡率,減輕腸道局部免疫反應(yīng)。舒氏等12研究發(fā)現(xiàn),黃連總堿能明顯抑制葡聚糖硫酸鈉(dss)致免疫損傷uc小鼠的細(xì)胞間粘附分子-1(icam-1)表達(dá)和nf-b p65激活,對乙酸誘發(fā)的ibd小鼠給予抗icam

8、-1抗體,顯示小鼠腸上皮細(xì)胞破壞程度減輕。明氏等13發(fā)現(xiàn),烏梅丸可升高免疫法uc大鼠的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率,降低結(jié)腸黏膜中no的水平,起到調(diào)節(jié)免疫功能和保護(hù)結(jié)腸黏膜的作用。 3  血液流變學(xué) uc患者常伴有血液高凝狀態(tài),易合并血栓形成,黏膜活檢發(fā)現(xiàn)血栓栓塞的發(fā)生率高達(dá)39%,且隨炎癥活動加重而增加,可能是血小板活化及其衍生的血栓素a(txa)使血小板聚集,促使血栓形成,阻塞腸黏膜微循環(huán),造成黏膜缺氧損傷,這為臨床活血化瘀治療提供了依據(jù)。黃氏等14發(fā)現(xiàn),丹參注射液可改善uc患者高凝狀態(tài),明顯降低d-二聚體,阻斷腸黏膜微血栓形成,提高了臨床療效。宮氏等15自擬清熱祛瘀方治療uc 36例,臨床總

9、有效率94.4%,治愈率為69.4%,治療后的血液流變學(xué)、甲皺微循環(huán)、血栓素b2(txb2)等較治療前明顯改善。賀氏等16發(fā)現(xiàn),丹參可預(yù)防dss結(jié)腸炎小鼠微血栓形成和抑制結(jié)腸炎癥。 txb2和6-酮-前列腺素f1(6-keto-pgf1)分別為血栓素a2(txa2)和前列腺素pgi2的穩(wěn)定代謝物,txa2由血小板釋放,是很強(qiáng)的縮血管物質(zhì),可促進(jìn)血小板粘附、聚集,導(dǎo)致血栓的形成；pgi2由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌,有舒張血管、抑制血小板聚集功能,能抑制血栓的形成,正常情況下兩者處于動態(tài)平衡。周氏等17發(fā)現(xiàn),云南白藥治療的uc患者血漿txb2明顯下降。郭氏等18發(fā)現(xiàn),tnbs/乙醇法外加束縛因素復(fù)制uc肝

10、郁模型的大鼠,血漿txb2升高、6-keto-pgf1降低、txb2/6-keto-pgf1比值升高,經(jīng)加味四逆散治療,txb2、6-keto-pgf1、txb2/6-keto-pgf1比值均向正常組不同程度回歸。 4  結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡 uc活動期腸腔上皮細(xì)胞凋亡加速,病變處及鄰近的非病變處隱窩上皮細(xì)胞凋亡也增加,使上皮細(xì)胞構(gòu)成的黏膜屏障破壞,導(dǎo)致結(jié)腸黏膜的損傷和潰瘍。腸上皮細(xì)胞的凋亡加速和炎性細(xì)胞的凋亡減慢都是炎癥持續(xù)的主要原因。結(jié)腸上皮的細(xì)胞凋亡涉及到fas/fasl介導(dǎo)途徑和bcl-2/bax及細(xì)胞因子介導(dǎo)途徑。fas和fasl分別為細(xì)胞膜?型和?型糖蛋白,fas的功能為受體

11、功能,當(dāng)其與天然配體fasl結(jié)合后即發(fā)出凋亡信號,導(dǎo)致表達(dá)fas的細(xì)胞發(fā)生凋亡。正常情況下,結(jié)腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞通過fas/fasl系統(tǒng)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡,達(dá)到下調(diào)腸道免疫反應(yīng)的作用。uc患者淋巴細(xì)胞凋亡延遲,使得腸道炎癥反應(yīng)持續(xù),加之腸黏膜通透性增加,腸腔內(nèi)大量抗原攝入并反復(fù)刺激,使得腸免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)和錯誤識別,最終激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,一系列的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)激活釋放,導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞和體液免疫反應(yīng),免疫反應(yīng)級聯(lián)放大,造成組織損傷。實(shí)驗(yàn)表明,三七、青黛能明顯抑制免疫致炎細(xì)胞的趨化和激活,與阻斷fas/fasl凋亡途徑相協(xié)同,發(fā)揮抗炎作用19。清腸栓也可能通過促使結(jié)腸黏膜固有層fasl與f

12、as同步表達(dá),達(dá)到誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞凋亡的目的,從而緩解病情20。bcl-2蛋白是細(xì)胞凋亡抑制基因,bax是凋亡誘導(dǎo)基因,bcl-2/bax的比率可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的速率。大蒜素可減少bcl-2蛋白的表達(dá)而加快腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞的凋亡,有預(yù)防和治療uc的作用21。5  腸道菌群和病理改變 李氏等22利用苦寒瀉下中藥番瀉葉灌服大鼠,使其產(chǎn)生脾虛癥狀,再用冰乙酸法復(fù)制uc病理模型,在造模過程中,鼠的腸道菌群發(fā)生明顯改變,尤其是以致病性腸球菌與腸桿菌增加和益生菌雙歧桿菌減少為特征,經(jīng)健脾益腸湯治療,可扶植腸道優(yōu)勢菌群,緩解uc的癥狀。葛根芩連湯是治療急性腹瀉的經(jīng)典方劑,朱氏等23用

13、乙酸致大鼠急性uc模型和番瀉葉脾虛uc模型,發(fā)現(xiàn)該方能降低乙酸引起小鼠毛細(xì)血管通透性的增高,抑制急性炎癥反應(yīng),減輕組織損傷,可抑制小鼠uc并明顯改善乙酸uc大鼠模型的體征及病理變化,灌腸給藥療效優(yōu)于灌胃給藥,灌腸使藥物直達(dá)病所,并使病變局部藥物濃度大大提高。 6  問題與展望 中醫(yī)治療uc療效肯定,不良反應(yīng)少,充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢。迄今,多方面的研究對中藥的療效機(jī)制有了一定的認(rèn)識。但仍存在很多問題,如機(jī)理研究大都是動物實(shí)驗(yàn),其病理模型與人體的實(shí)際情況有相當(dāng)差距；雖然已有學(xué)者探索脾虛、肝郁等動物模型,但尚不能反映出中醫(yī)證候規(guī)律特點(diǎn)。有待于從更深的層次來深入研究中藥的治療機(jī)制。 【

14、參考文獻(xiàn)】  1 季雁浩,邵榮世,顧慶華.腸安寧治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)理研究j.上海中醫(yī)藥雜志,2005,9(4)：5355.2 楊 輝,王翼洲.熱瘀散對潰瘍性結(jié)腸炎胃腸濕熱型大鼠模型mda、sod、il-6的影響j.廣西中醫(yī)藥,2007,30(4)：5455.3 王良靜,陳淑潔,姒健敏.云母對大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的腸黏膜保護(hù)作用j.中國中藥雜志,2005,30(23)：18401844.4 陳治水,聶志偉,孫旗立,等.健脾益氣方健脾靈治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎的療效藥理j.世界華人消化雜志,1999,7(11)：960963.5 陳志偉,許惠玉,馮占春.丹參素對大鼠潰瘍性結(jié)腸炎影響的細(xì)胞因子實(shí)

15、驗(yàn)研究j.中醫(yī)藥學(xué)刊,2005,23(2)：299,304.6 丁曉剛.黃芩湯有效成分配方對大鼠實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎的免疫調(diào)節(jié)作用j.中醫(yī)藥學(xué)刊,2003,21(1)：126127.7 杜 群,李 紅,王建華,等.潰結(jié)靈對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜nf-b p65蛋白表達(dá)及血清tnf-含量的影響j.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007, 24(5)：396399.8 周 泠,劉卓志.雷公藤多甙栓對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠tnf-和il-8的影響j.遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,29(1)：3133.9 沙建平,祝彼得,徐 艷,等.丹參對兔急性胰腺炎早期中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究j.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜

16、志,2003, 10(5)：279281.10 李祥勇,徐軍發(fā),林觀平,等.丹參對潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血中性粒細(xì)胞的凋亡、o2-和no產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用j.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,24(5)：443445.11 王志鵬,張 蓉,劉 莉,等.大黃多糖對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞和外周血中性粒細(xì)胞凋亡的影響j.世界華人消化雜志,2006,14(1)：29.12 舒德忠,萬先惠,劉華蓉,等.黃連總堿對實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎的作用研究j.兒科藥學(xué)雜志,2005,11(3)：79,12.13 明彩榮,張麗紅,王守巖.烏梅丸治療大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的實(shí)驗(yàn)研究j.中國中醫(yī)藥科技,2007,14(1)：51.14 黃

17、柳向.丹參注射液干預(yù)治療對潰瘍性結(jié)腸炎高凝狀態(tài)的影響j.中醫(yī)藥學(xué)刊,2005,23(10)：19011902.15 宮 耀,王憶平.清熱祛瘀法治療潰瘍性結(jié)腸炎36例療效觀察j.安徽中醫(yī)臨床雜志,1997,9(2)：6768.16 賀國斌,歐陽欽.丹參對右旋葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的療效觀察j.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2003,11(4)：221223.17 周樂平,趙興遠(yuǎn),衛(wèi) 建,等.云南白藥對潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿血栓素b2和6-酮-pgf1的影響j.浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,28(4)：3334.18 郭曉東,關(guān)慶增,劉金蘭,等.加味四逆散對潰瘍性結(jié)腸炎肝郁大鼠模型血清中txb2和6-keto-pgf1的影響j.遼寧中醫(yī)雜志,2004,31(3)：256257.19 胡鴻毅,馬貴同,朱凌云,等.三七、青黛等對潰瘍性結(jié)腸炎組織中fas/fasl表達(dá)的影響j.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2006,20(4)：6466.20 張 濤.清腸栓對uc模型大鼠結(jié)腸