奧美拉唑的合成主題講座課件(共15張)

1、目錄一、結構式、化學名一、結構式、化學名二、性狀、作用與用途二、性狀、作用與用途三、合成路線三、合成路線四、最優(yōu)路線四、最優(yōu)路線五、試驗方案五、試驗方案六、總結六、總結奧美拉唑奧美拉唑化學名稱：化學名稱：5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-亞磺酰基-1H-苯并咪唑 消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。應激狀態(tài)消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。應激狀態(tài)時并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起時并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；亦常用于預防重癥疾?。ㄈ绲募毙晕葛つp傷；亦常用于預防重癥疾?。ㄈ?腦出血腦出血 、嚴重創(chuàng)傷等）胃手術后預防再出血等；

2、、嚴重創(chuàng)傷等）胃手術后預防再出血等；全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。流合并吸入性肺炎。性狀：性狀：為白色至類白色結晶性粉末，熔點為白色至類白色結晶性粉末，熔點156。無。無臭；遇光易變色臭；遇光易變色 無臭；遇光易變色，在二氯無臭；遇光易變色，在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶中微溶，在水中不溶作用與用途作用與用途合成路線一H3CONNHSH+NHCH3OCH3H3CCH2ClClH3COSNCH3OCH3H3CH3COSONCH3OCH3H3C6781N

3、aOH/C2H5OHMCPBA此路線具有合成路線短，收率高的特點，是國此路線具有合成路線短，收率高的特點，是國內廠家生產奧美拉唑（內廠家生產奧美拉唑（1 1）采用的路線。）采用的路線。二H3CONNHCl+NHCH3OCH3H3CCH2SHClH3COSNCH3OCH3H3CH3COSONCH3OCH3H3C212281NaOH/C2H5OHMCPBA與路線一相似，但是兩種原料來源困難，與路線一相似，但是兩種原料來源困難，合成難度大，文獻資料少，實用價值不大。合成難度大，文獻資料少，實用價值不大。H3CONH2NH2+NH3COCH3CH3SOHOHClH3COSNCH3OCH3H3C8H3C

4、OSNCH3OCH3H3C1ONalO41223三缺點：（缺點：（23）合成路線長，制備困難，使整）合成路線長，制備困難，使整個路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線一個路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線一四NNHH3COSOCH3n-C4H9Li/THFNNHH3COSOCH2Li+NIH3CCH3OCH3OCH3H3COSNCH3OCH3H3C1O242526不使用制備困難的不使用制備困難的2-鹵代吡啶，但是堿金屬鹽鹵代吡啶，但是堿金屬鹽（25）要求在低溫下進行制備，丁基鋰價格昂貴）要求在低溫下進行制備，丁基鋰價格昂貴而且遇水和空氣分解，反應條件要求苛刻。而且遇水和空氣分解，反應條件要求苛

5、刻。五優(yōu)點：后處理比較 容易，原料易得，污染少缺點：路線有點長最優(yōu)路線選擇優(yōu)點：污染少，后處理比較 容易，原料易得缺點：路線有點長試驗方案：(1)(1)、 2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物（氧化物（2 2） 將將2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶（三甲基吡啶（87.2g,0.72mol),87.2g,0.72mol),磷鎢酸磷鎢酸(7.2g,3.15mol)(7.2g,3.15mol)加到加到250ml250ml三口燒瓶中，攪拌加三口燒瓶中，攪拌加熱至熱至90 90 ，緩慢滴加，緩慢滴加30%H30%H2 2O O2 2（92.2g,0.81mol92.2g,0.8

6、1mol）, ,約約2h2h滴加完畢，繼續(xù)保溫反應滴加完畢，繼續(xù)保溫反應16h,16h,反應完畢，加反應完畢，加入少量水合肼使用過量的過氧化氫分解，然后減入少量水合肼使用過量的過氧化氫分解，然后減壓蒸餾，水分盡可能除去，剩余物可直接用于硝壓蒸餾，水分盡可能除去，剩余物可直接用于硝化反應，如有必要，可以不進行減壓蒸餾，而是化反應，如有必要，可以不進行減壓蒸餾，而是加入適量的二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，濃加入適量的二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮得縮得96.6g96.6g白色固體產物（白色固體產物（2 2）收率）收率97.8%97.8%(2)2,3,5-(2)2,3,5-三甲基三甲基-4-4-

7、硝基吡啶硝基吡啶-N-N-氧化物氧化物(3)(3)將化合物將化合物(2) (54.8 g, 0.4 mol)(2) (54.8 g, 0.4 mol)加到加到500 mL500 mL三口瓶三口瓶中中, ,緩慢倒入緩慢倒入48 mL48 mL濃硫酸濃硫酸, ,攪拌加熱至攪拌加熱至90,90,滴加滴加70 mL70 mL濃硫酸與濃硫酸與82.6 mL 65%82.6 mL 65%濃硝酸的混合液濃硝酸的混合液,1.5 h,1.5 h滴加完畢滴加完畢, ,保溫反應保溫反應5 h,5 h,反應完畢反應完畢, ,冷卻至冷卻至0,0,分出下層混酸層回分出下層混酸層回用用, ,上層物倒入冰水中上層物倒入冰水中

8、, ,用用5%5%碳酸鈉水溶液中和碳酸鈉水溶液中和, ,并用乙并用乙酸乙酯萃取酸乙酯萃取, ,分出有機相分出有機相, ,無水硫酸鎂干燥無水硫酸鎂干燥, ,溶劑濃縮至溶劑濃縮至干干, ,得得68.5 g68.5 g淡黃色固體淡黃色固體(3),(3),收率收率94.1%,mp: 6994.1%,mp: 697171（3)3)、4-4-甲氧基甲氧基- 2,3,5- 2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物（氧化物（4 4） 將化合物將化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)(3) (49.2 g, 0.27 mol)和和105 mL105 mL28%28%的工的工業(yè)甲醇鈉溶液加到業(yè)

9、甲醇鈉溶液加到500 mL500 mL無水甲醇中無水甲醇中, ,攪拌加熱至回流，攪拌加熱至回流，反應反應3h3h，減壓蒸餾回收溶劑至干，冷卻至室溫，加入，減壓蒸餾回收溶劑至干，冷卻至室溫，加入5%5%碳酸鈉水溶液，調節(jié)碳酸鈉水溶液，調節(jié)PHPH至至8 8，用，用100ml100ml2 2的二氯甲烷萃取，的二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮回收溶劑至干，得合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮回收溶劑至干，得43g43g黃色油狀物（黃色油狀物（4 4），無需精制可直接用于下一步反應。），無需精制可直接用于下一步反應。(4)(4)、甲磺酸、甲磺酸(4-(4-甲氧基甲氧基-3-3，5 5二甲基

10、二甲基-2-2-吡啶基吡啶基)-)-甲酯甲酯(5) (5) 將上一步反應粗品將上一步反應粗品(4)(43g(4)(43g，0.26mol)0.26mol)，400mL400mL氯仿和甲氯仿和甲磺酸酐磺酸酐67g(0.39mol)67g(0.39mol)混合，攪拌加熱至回流，反應混合，攪拌加熱至回流，反應5h,5h,回回收氯仿，加入收氯仿，加入100mL100mL異丙醇，濃縮至干，再加入異丙醇，濃縮至干，再加入100mL100mL異異丙醇，冷凍，抽濾得丙醇，冷凍，抽濾得48g48g白色固體甲磺酸酯白色固體甲磺酸酯(5)(5)，HPLC(99.1%)HPLC(99.1%)，兩步收率為，兩步收率為7

11、1.8%71.8%，mp:111mp:111112112(5)(5)、5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-3,5-二甲基二甲基-2-2-吡啶基吡啶基)-)-亞甲硫基亞甲硫基-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑(6)(6)化合物化合物(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-巰基巰基-5-5-甲氧基甲氧基苯并咪唑苯并咪唑(21.6 g, 0.12 mol)(21.6 g, 0.12 mol)與與300 mL300 mL無水甲醇混合無水甲醇混合, ,攪攪拌拌, ,加熱至回流加熱至回流, ,緩慢加入緩慢加入50 mL50 m

12、L工業(yè)甲醇鈉溶液工業(yè)甲醇鈉溶液, ,加畢繼加畢繼續(xù)回流反應續(xù)回流反應1 h,1 h,反應完畢回收溶劑反應完畢回收溶劑, ,加加20 mL20 mL丙酮丙酮, ,冷凍抽冷凍抽濾濾, ,得得30.8 g30.8 g白色固體白色固體(6),(6),收率收率:78%,mp:118:78%,mp:118119.119.（6 6) )奧美拉唑奧美拉唑(1) (1) 化合物化合物(6)(16.5g,0.05mol)(6)(16.5g,0.05mol)與與165mL165mL二氯甲苯二氯甲苯混合，攪拌，用干冰冷卻至混合，攪拌，用干冰冷卻至-20-20保溫反應保溫反應2h,2h,隨后加入碳酸鈉隨后加入碳酸鈉(10.6g(10.6g，0.1mol)0.1mol)和和20