修正因子與半修復(fù)時(shí)間及照射間隔時(shí)間關(guān)系

1、    修正因子與半修復(fù)時(shí)間及照射間隔時(shí)間關(guān)系        【摘要】目的研究細(xì)胞在不同半修復(fù)時(shí)間（T1/2）和照射間隔時(shí)間條件下，由于亞致死性損傷（SLD）修復(fù)所需在線性二次模型（ LQ 模型）中引入的修正因子（MF）的變化趨勢(shì)。方法根據(jù)LQ模型，應(yīng)用Thames的不完全修復(fù)模型（IR 模型）和Brenner的G因子模型在不同T1/2和不同照射間隔下，計(jì)算兩次高劑量率外照射和單次低劑量率近距離治療時(shí)的MF。并分析兩種模型計(jì)算結(jié)果的差別及根據(jù)G因子模型分析引入MF后二次項(xiàng)的變

2、化特點(diǎn)。結(jié)果當(dāng)T1/2在0.51.0h范圍內(nèi)時(shí)，因SLD修復(fù)引入的MF變化不大；對(duì)于這一范圍的T1/2，當(dāng)照射間隔時(shí)間>6h時(shí)，SLD基本完全修復(fù)。IR模型和G因子模型計(jì)算低劑量率連續(xù)照射的MF結(jié)果完全一致，但對(duì)高劑量率分次照射的計(jì)算結(jié)果在短T1/2時(shí)結(jié)果相差較大。在相同劑量和照射間隔時(shí)間條件下MF和劑量平方的乘積與照射次數(shù)呈線性關(guān)系。結(jié)論因SLD修復(fù)引入的MF與T1/2、照射間隔時(shí)間的關(guān)系較為復(fù)雜。在T1/2較短的情況下IR模型不能用于高劑量率分次照射。根據(jù)G因子的計(jì)算結(jié)果提示當(dāng)T1/2很短時(shí)，應(yīng)考慮照射時(shí)間內(nèi)發(fā)生的修復(fù)。對(duì)于短T1/2的意義有待進(jìn)一步研究?！娟P(guān)鍵詞】線性二次模型； 亞

3、致死性損傷修復(fù) Relationship of sublethal damage repair modify factor and half-repair time and fraction intervalJI MingshuoZHANG HongzhiYANG WeizhiDepartment of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China【Abstract】ObjectiveThe

4、 present work is designed to quantify the relationship between the sublethal damage (SLD) repair modify factor and the half-repair time (T1/2) as well as fraction interval.MethodsUsing the linear quadratic model (LQ model), the magnitude of the modify factor (MF) of the dose square term due to suble

5、thal damage repair was calculated for varying T1/2 between 0.01 and 6h, both for external beam radiotherapy (EBRT) and low dose rate continuous brachytherapy. The results of G factor and incomplete repair model (IR model) were compared. Also calculation was performed for two 2Gy fractionation with i

6、nterval ranging from 0.1 to 24.0 hour for some T1/2 respectively. The trend of the product of the MF and the square of dose was analyzed for EBRT schedule consisted of same fraction dose and same intervals.ResultsThe MF changed with T1/2 and fraction interval. For fraction interval longer than 6 hou

7、r and T1/2 between 0.51.0 hour, the change of the MF is small. The results that calculated from the G factor and IR model have significant difference for very short T1/2 in EBRT. When plot to the number of fractions, the product of the MF and the square of dose is a straight line, which slop changin

8、g with T1/2 and fraction interval.ConclusionsThe effectiveness of SLD repair was changed with T1/2 and fraction interval. The very short T1/2 may have importance on the biological effectiveness of radiation to tissue and tumor. The original h() function of IR model cannot reflect the influence of ve

9、ry short T1/2.【Key words】Linear quadratic model; Sublethal damage repair放射治療中，由于細(xì)胞對(duì)放射損傷的修復(fù)和細(xì)胞的再增殖，會(huì)降低放射總劑量的效果。在分次放射治療和低劑量率情況下，損傷修復(fù)因素更為重要1。低LET射線照射后，細(xì)胞內(nèi)可出現(xiàn)致死性損傷（lethal damage, LD）、亞致死性損傷（sublethal damage, SLD）和潛在致死性損傷（potential lethal damage, PLD）。SLD可以相互作用形成LD，反之也可能發(fā)生修復(fù)。損傷修復(fù)主要是指SLD的修復(fù)。正常組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在SL

10、D修復(fù)動(dòng)力學(xué)上的差別為優(yōu)化分次治療方案提供了可能2-4。SLD修復(fù)動(dòng)力學(xué)可用半修復(fù)時(shí)間（T1/2）或修復(fù)常數(shù)表示。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料中得到的正常組織和腫瘤細(xì)胞T1/2數(shù)值分布范圍較寬5-7。分次照射時(shí)SLD修復(fù)對(duì)生物效應(yīng)的影響以及修復(fù)動(dòng)力學(xué)是否為單指數(shù)尚有爭(zhēng)議。作者根據(jù)數(shù)學(xué)模型討論T1/2和照射間隔時(shí)間影響SLD修復(fù)的特點(diǎn)。1材料與方法細(xì)胞在受到低LET射線照射以后，由于SLD修復(fù)，其存活曲線有明顯的肩區(qū)。由于SLD修復(fù)的影響，應(yīng)對(duì)線性二次模型（linear quadratic model, LQ模型）中D2項(xiàng)進(jìn)行修正1，7，8。此時(shí)LQ模型可表示為EDMF×D2，式中D為照射劑量

11、的大小，MF為修正因子（modify factor, MF）。SLD修復(fù)受能量的時(shí)間分布和細(xì)胞對(duì)損傷修復(fù)動(dòng)力學(xué)的影響。一般認(rèn)為SLD的修復(fù)是指數(shù)修復(fù)5, 7, 8。Thames8根據(jù)SLD不完全修復(fù)（incomplete repair,IR）等效劑量的概念，推導(dǎo)了相同時(shí)間間隔和相同照射劑量分次照射以及單次低劑量率照射下的MF計(jì)算公式，即IR模型。對(duì)于分次照射，修復(fù)主要發(fā)生在照射間隔時(shí)間內(nèi)，用h（）函數(shù)表示。對(duì)低劑量率單次照射，則需要考慮照射時(shí)間內(nèi)發(fā)生的修復(fù)，用g（）函數(shù)表示。但是實(shí)際照射的組合情況十分復(fù)雜。根據(jù)劑量的時(shí)間分布和SLD修復(fù)的關(guān)系，Brenner等7推導(dǎo)出更為通用的MF計(jì)算公式，適

12、用于不同照射時(shí)間、不同劑量率以及不同照射間隔時(shí)間的情況，并稱(chēng)之為G因子模型。利用上述公式，并根據(jù)放射生物學(xué)研究SLD修復(fù)常用的兩次外照射或單次低劑量率連續(xù)照射方案，作者對(duì)不同T1/2和照射間隔時(shí)間對(duì)MF的影響及MF的變化特點(diǎn)進(jìn)行了分析，并對(duì)單次低劑量率照射的MF隨T1/2的變化進(jìn)行計(jì)算。2結(jié)果2.14Gy，2分次，劑量率為200cGy/min，照射時(shí)間 1min，間隔時(shí)間為4，6，12，24h的分次照射情況：當(dāng)T1/2從0.016.00h變化時(shí)，通過(guò)G因子計(jì)算的MF以及根據(jù)IR模型的h（）函數(shù)計(jì)算的MF變化情況如1，2所示。為顯示其差別，對(duì)橫坐標(biāo)進(jìn)行適當(dāng)外推。當(dāng)T1/2很小時(shí)，G因子和h（）函

13、數(shù)計(jì)算的MF值有很大差別。3顯示照射間隔6h兩個(gè)模型計(jì)算結(jié)果的差別。3表明，當(dāng)照射間隔時(shí)間在6h時(shí)，T1/2范圍在0.51.0h內(nèi)MF值變化不大。1G因子模型計(jì)算的修正因子隨半修復(fù)時(shí)間變化曲線2IR模型的h()函數(shù)計(jì)算的修正因子隨半修復(fù)時(shí)間變化曲線3短半修復(fù)時(shí)間(1h)內(nèi)G因子與h()函數(shù)計(jì)算的修正因子隨半修復(fù)時(shí)間變化曲線2.24Gy，2分次，劑量率為200cGy/min，照射時(shí)間 1min，照射間隔時(shí)間在0.524.0h變化情況：通過(guò)G因子計(jì)算的幾個(gè)不同T1/2相應(yīng)的MF變化情況如4所示。4修正因子隨照射間隔時(shí)間變化曲線當(dāng)T1/2在12h，兩次照射間隔6h時(shí)，SLD的MF變化約為80%；當(dāng)T

14、1/2=4.0h時(shí)，MF變化約55%。從中可看出，當(dāng)T1/2=0.5h，兩次照射間隔時(shí)間在4h以上時(shí)，MF<0.5。2.3MF對(duì)劑量二次項(xiàng)的影響特點(diǎn)：70Gy，35分次， 劑量率為200cGy/min，間隔24，6h，T1/2為0.5，3.0h時(shí)，用G因子計(jì)算MF后，MF×D2與照射次數(shù)的關(guān)系顯示為直線關(guān)系，如5。5G因子模型計(jì)算的修正因子與劑量平方的乘積隨照射次數(shù)變化曲線中顯示直線的斜率隨照射間隔時(shí)間的延長(zhǎng)和T1/2的增加而變小。2.4低劑量率(0.8Gy/h)單次照射15h，T1/2范圍為0.016.00h，通過(guò)G因子和g（）函數(shù)計(jì)算的MF的變化情況：如6所示。G因子與g（

15、）函數(shù)計(jì)算結(jié)果完全相同。6G因子和g()函數(shù)計(jì)算的低劑量率(0.8Gy/h)單次照射的修正因子隨半修復(fù)時(shí)間變化曲線3討論正常組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞存活曲線肩部的差別及從肩部轉(zhuǎn)入指數(shù)部分位置上的差別可能有重要的臨床意義1-4。正常組織和腫瘤細(xì)胞修復(fù)能力上差別的意義已眾所周知，對(duì)SLD修復(fù)動(dòng)力學(xué)的研究由于諸多因素的影響尚不太清楚5，6。一般認(rèn)為SLD修復(fù)通常進(jìn)行較快，照射后1h就可以出現(xiàn)，48h內(nèi)即可完成9。正常組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的修復(fù)動(dòng)力學(xué)可能有差別，晚反應(yīng)正常組織細(xì)胞的T1/2較腫瘤細(xì)胞的T1/2長(zhǎng)，其差別程度尚不清楚 5，6，10。根據(jù)臨床資料，當(dāng)采用超分割治療方案時(shí)，一般要求兩次照射間隔時(shí)間&

16、gt;6h。本研究計(jì)算結(jié)果顯示T1/2在0.31.0h范圍內(nèi)，MF隨T1/2的變化不大。如果認(rèn)為MF變化>10%有可能出現(xiàn)生物效應(yīng)上的差別，則某一T1/2就會(huì)存在一個(gè)照射間隔時(shí)間的閾值。如對(duì)應(yīng)于T1/2>1h，照射間隔時(shí)間6，4h就可有顯著差別。當(dāng)照射間隔時(shí)間縮短，T1/2的較小差別也可能使生物效應(yīng)發(fā)生顯著變化。一般認(rèn)為SLD的修復(fù)是單指數(shù)修復(fù)，但目前較多研究均支持可能存在快慢兩種不同修復(fù)速度5，11，12 。對(duì)大鼠脊髓SLD的研究表明，其中快修復(fù)的T1/2是0.7 (0.21.4)h，慢修復(fù)的T1/2是4.0 (2.65.3)h；這兩種不同修復(fù)速度可能來(lái)自不同的靶細(xì)胞，其所占比例

17、其本相同11。由于IR模型的簡(jiǎn)潔性，多數(shù)作者對(duì)數(shù)據(jù)的擬合均使用該模型。但I(xiàn)R模型通常只能得到單指數(shù)修復(fù)參數(shù)，對(duì)數(shù)據(jù)的擬合較差。用其它方法則可得到對(duì)數(shù)據(jù)擬合較好的雙指數(shù)修復(fù)參數(shù)。Ang等12認(rèn)為出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能為：SLD的修復(fù)并非指數(shù)修復(fù)；可能有兩種修復(fù)速率，一個(gè)<60min，另一個(gè)則在1620h；當(dāng)照射次數(shù)達(dá)10次左右時(shí)，會(huì)出現(xiàn)修復(fù)的飽和。本研究計(jì)算結(jié)果表明：IR模型對(duì)照射間隔時(shí)間內(nèi)和照射時(shí)間內(nèi)的損傷分別加以修正；計(jì)算高劑量率分次照射不能反映因快修復(fù)而出現(xiàn)的照射時(shí)間內(nèi)的修復(fù)。即使引入雙指數(shù)修復(fù)參數(shù)后的IR模型能對(duì)數(shù)據(jù)較好擬合，但如果照射間隔時(shí)間較長(zhǎng)，其中因快修復(fù)引入的MF在較寬的T

18、1/2范圍內(nèi)為一恒定值，仍不能準(zhǔn)確反映不同組織在短T1/2上可能存在的差別。細(xì)胞在低劑量率照射時(shí)，不同劑量率條件下的存活曲線有顯著差異，這主要是在照射時(shí)間內(nèi)發(fā)生了SLD修復(fù)，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為劑量率效應(yīng)。因此近距離治療中，從低劑量率變?yōu)楦邉┝柯蕰r(shí)應(yīng)對(duì)總劑量加以修正。對(duì)較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的高劑量率外照射，當(dāng)照射結(jié)束時(shí)，細(xì)胞內(nèi)SLD的數(shù)量應(yīng)是一定的，對(duì)照射時(shí)間內(nèi)的修復(fù)可以不考慮 13。本研究所采用的兩次照射，如果SLD修復(fù)完全，則MF的最小值應(yīng)為0.5。根據(jù)1、3的結(jié)果，在高劑量率外照射時(shí)對(duì)很短的T1/2，MF值出現(xiàn)<0.5的情況，這主要是計(jì)入了照射時(shí)間內(nèi)發(fā)生的修復(fù)的結(jié)果。實(shí)際上，SLD的修復(fù)可能進(jìn)

19、行得很快。對(duì)鱗癌細(xì)胞系UM-SCC-1和UM-SCC-14A的研究表明，照射后3min內(nèi)與修復(fù)相關(guān)的DNA蛋白激酶的活性就可出現(xiàn)改變。快速修復(fù)因此可能有重要的意義，但I(xiàn)R模型的h（）函數(shù)并不能反映這一情況。隨著立體放射治療和調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)的開(kāi)展，單次照射時(shí)間延長(zhǎng)至1030min，可能需要對(duì)治療時(shí)間內(nèi)發(fā)生的SLD修復(fù)加以考慮14，15。如果單次照射劑量相同，由于快速修復(fù)的存在在照射期間內(nèi)發(fā)生了SLD修復(fù)，照射時(shí)間的長(zhǎng)短就可能影響最終的生物效應(yīng)。Benedict等15用人類(lèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U-87MG進(jìn)行離體實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示在相同的總劑量水平下，細(xì)胞的存活分?jǐn)?shù)隨總治療時(shí)間的延長(zhǎng)而提高。例如，在12

20、Gy水平，總治療時(shí)間>112min時(shí)的存活分?jǐn)?shù)比16min時(shí)提高了4.7倍(0.017，0.003)，在其它劑量水平也可觀察到相同情況。該作者在臨床中觀察到用加速器對(duì)顱內(nèi)腫瘤進(jìn)行立體放射治療時(shí)，因照射中心數(shù)和旋轉(zhuǎn)弧面數(shù)增加使得總治療時(shí)間延長(zhǎng)，生物效應(yīng)可以顯著降低。與上述觀點(diǎn)相矛盾的是Fowler等10認(rèn)為在近距離治療中脈沖中等劑量率與連續(xù)低劑量率相比，如果細(xì)胞的T1/2很短時(shí)，射線對(duì)細(xì)胞的相對(duì)生物效應(yīng)將增加；他認(rèn)為這是因?yàn)槎陶丈鋾r(shí)間內(nèi)，短T1/2對(duì)LQ模型中的劑量二次項(xiàng)有建成效應(yīng)，對(duì)一定的劑量如果在短時(shí)間內(nèi)給予，二次項(xiàng)權(quán)重就應(yīng)增加。由于他采用與本文不同的計(jì)算模型，這一結(jié)論有待進(jìn)一步研究。

21、另外，因?yàn)橹笖?shù)生長(zhǎng)的細(xì)胞群體中包含對(duì)單次照射放射敏感性不同的細(xì)胞周期各時(shí)相細(xì)胞，所以在照射后首先死亡的是敏感性較高的細(xì)胞，存活細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)同步化。由于SLD的修復(fù)，細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)將首先表現(xiàn)為增加；但如果細(xì)胞進(jìn)入下1個(gè)周期中放射敏感性較高時(shí)相時(shí)進(jìn)行第2次照射，細(xì)胞的存活分?jǐn)?shù)將再次出現(xiàn)下降，所以?xún)纱握丈鋾r(shí)細(xì)胞對(duì)SLD的修復(fù)隨第2次照射時(shí)間的變化，形態(tài)呈振蕩型9。目前對(duì)SLD修復(fù)動(dòng)力學(xué)的研究中尚未對(duì)這一影響因素進(jìn)行修正，但有作者認(rèn)為細(xì)胞周期時(shí)相分布上的差異可能對(duì)修復(fù)能力并沒(méi)有影響13。盡管MF的變化情況較為復(fù)雜，但用相同單次照射劑量和照射間隔時(shí)間條件下計(jì)算的G因子與劑量平方的乘積與照射次數(shù)呈現(xiàn)為直線關(guān)系

22、，對(duì)簡(jiǎn)化其分析很有幫助。如照射間隔時(shí)間為6h，T1/2為0.5h，所得直線與間隔24h，T1/2為3h基本一樣。作者單位：季明爍（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療科）張紅志（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療科）楊偉志（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療科）參考文獻(xiàn)1糜福順. 細(xì)胞損傷和修復(fù). 見(jiàn): 谷銑之，殷蔚伯，劉泰福，等主編. 腫瘤放射治療學(xué). 北京: 北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社. 1993. 269274.2Thames HDJr, Withers HR, Peters LJ,

23、 et al. Changes in early and late radiation responses with altered dose fractionation: implications for dose-survival relationships. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1982, 8(2): 219-226. 3Hellman S. Principles of cancer management: radiation therapy. In: Devita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Canc

24、er, principles and practice of oncology.4nd ed. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1997.316.4Brenner DJ, Schiff PB, Huang Y, et al. Pulsed-dose-rate brachytherapy: design of convenient (daytime-only) schedules. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 39(4): 809-815. 5Turesson I, Thames HD. Repair capa

25、city and kinetics of human skin during fractionated radiotherapy: erythema, desquamation, and telangiectasia after 3 and 5 year's follow-up. Radiother Oncol, 1989, 15(2): 169-188. 6Ang KK, Jiang GL, Guttenberger R, et al. Impact of spinal cord repair kinetics on the practice of altered fractiona

26、tion schedules. Radiother Oncol, 1992, 25(4): 287-294.7Brenner DJ, Huang Y, Hall EJ. Fractionated high dose-rate versus low dose-rate regiments for intracavitary brachytherapy of the cervix: equivalent regiments for combined brachytherapy and external irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991,

27、 21(6): 1415-1423. 8Thames HD. An "incomplete-repair" model for survival after fractionated and continuous irradiations. Int J Radiat Biol, 1985, 47(3): 319-339.9Nias AHW. Recovery from cytotoxic damage. In: Nias AHW, ed. Clinical radiobiology. 2nd ed. Singapore:Longman Group Ltd, 1988.102.10Fowler JF, Van Limbergen EFM. Biological effect of pulsed dose rate brachytherapy with stepping sources if short half-times of repair are present in tissues. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37(4):827-833.11馮炎, 蔣國(guó)梁. 大鼠脊髓分次照射修復(fù)過(guò)程. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 1993, 2 (4): 248-251.12An