癌癥腫瘤學(xué)：死亡結(jié)構(gòu)沉默子在急性淋巴細(xì)胞白血病中的研究進(jìn)展

1、 死亡結(jié)構(gòu)沉默子在急性淋巴細(xì)胞白血病中的研究進(jìn)展 吳星 綜述；徐之良 校審 （武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科 ，湖北 武漢 430060） 【摘要】 急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤，其發(fā)生與細(xì)胞凋亡相關(guān)基因(Bcl-2,NFB)的表達(dá)及調(diào)控異常有關(guān)。死亡結(jié)構(gòu)域沉默子(silencer of death domains。SODD)是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)凋亡調(diào)控基因，是細(xì)胞表面死亡受體配體凋亡途徑中的主要負(fù)調(diào)節(jié)蛋白。在一些人類腫瘤細(xì)胞株中SODD呈持續(xù)高表達(dá)狀態(tài)，抑制細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致化療耐藥。在急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生發(fā)展治療及預(yù)后具有重要意義【關(guān)鍵詞】 ALL ;SODD; Bcl-2;NF

2、B兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一，完全緩解（CR）率可達(dá)95%以上，5年以上無病生存(DFS)率可達(dá)80%90%，治愈率可達(dá)到70%，但仍有30患兒對(duì)化療反應(yīng)不佳，耐藥性的產(chǎn)生是這類患兒化療失敗的主要原因1。這類難治性白血病因自身特性難達(dá)完全緩解( CR) 和長(zhǎng)期無病生存，是目前白血病研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。在白血病及其他癌細(xì)胞中，化療耐藥性增加與細(xì)胞凋亡敏感性降低之間的關(guān)系已引起注意。凋亡是一個(gè)受調(diào)節(jié)的過程，凋亡調(diào)節(jié)基因的分子改變可能導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)凋亡敏感性的改變，進(jìn)而影響細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)2。因此

3、，誘導(dǎo)凋亡是抗腫瘤治療的重要手段。白血病細(xì)胞不僅增殖和分化異常，同時(shí)存在凋亡受抑，而且凋亡的抑制與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及耐藥有密切關(guān)系3。死亡結(jié)構(gòu)域沉默子（silencer of death domains，SODD）是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)凋亡調(diào)控基因，定位于8q12，屬于BAG蛋白家族成員，又名BAG-4，廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞的胞漿內(nèi)4,SODD特異識(shí)別并結(jié)合于TNFR1、HSP/HSC70、DR3及Bcl-2胞漿段死亡結(jié)構(gòu)域(death domains, DD)，目前認(rèn)為SODD是TNFR1介導(dǎo)的凋亡信號(hào)途徑中的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，在腫瘤細(xì)胞異常增殖及逃避凋亡中發(fā)揮了重要作用5。對(duì)于SODD與其它幾種

4、結(jié)合蛋白的相互作用機(jī)制及生物學(xué)功能目前尚不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道6：在多種人類腫瘤細(xì)胞中SODD持續(xù)高表達(dá)，異常高表達(dá)的SODD可抑制TNF/TNFR1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)死亡受體介導(dǎo)的凋亡敏感性下降，進(jìn)而表現(xiàn)出化療耐藥；若抑制胞內(nèi)SODD蛋白的表達(dá)，則可恢復(fù)細(xì)胞凋亡敏感性?；A(chǔ)臨床研究顯示7，ALL患兒骨髓細(xì)胞SODD異常高表達(dá)，尤作者簡(jiǎn)介：吳星，碩士，以兒童免疫和血液疾病為主要研究方向作者郵箱，liuchengyin518以臨床耐藥及復(fù)發(fā)病例為著，提示SODD與化療耐藥具有一定相關(guān)性，完全緩解患兒體內(nèi)常存在一定數(shù)量的異常SODD高表達(dá)細(xì)胞，這些細(xì)胞可能成為日后難治復(fù)發(fā)的生物學(xué)基礎(chǔ)。1.兩

5、型TNF 對(duì)腫瘤細(xì)胞的胞毒效應(yīng)與SODD 表達(dá)關(guān)系 腫瘤壞死因子- ( Tumor necrosis factor2alpha ,TNF2) 最顯著的生物學(xué)作用之一,是對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。TNF 致細(xì)胞凋亡作用主要是通過TNFR1 , 而死亡結(jié)構(gòu)域沉默子(Silencer of death domain ,SODD) 在啟動(dòng)TNFR1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起著關(guān)鍵負(fù)性作用8 腫瘤壞死因子-可細(xì)分為分跨膜型TNF- ( TransmembraneTNF-, TM-TNF-)和分泌型TNF-( SecretedTNF-, sTNF-) ，TM-TNF-可下調(diào)白血病細(xì)胞內(nèi)SODD表達(dá)水平；從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而

6、sTNF- 對(duì)白血病細(xì)胞內(nèi)SODD 的表達(dá)無影響，提示在SODD高表達(dá)的白血病患者，選擇性運(yùn)用TM-TNF-相關(guān)藥物具有更好的殺瘤效應(yīng)92.SODD與NFB的相關(guān)性 NFB是一組重要的核轉(zhuǎn)錄因子,其蛋白形式多數(shù)以P65 /P50組成的異源二聚體存在,近年來的研究發(fā)現(xiàn)NF-B在在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要而且復(fù)雜的作用。非刺激狀態(tài)下大部分NFB二聚體與其抑制物I B結(jié)合，以無活性的狀態(tài)存在于胞漿,受到刺激后I B 被磷酸化降解,活性NFB 釋放并轉(zhuǎn)入胞核，與相關(guān)DNA序列結(jié)合，主要激活一些抗凋亡基因如P53，C-myc,c-IAP1,2等的轉(zhuǎn)錄，繼而通過抑制caspase-8,caspase3的

7、活化等途徑發(fā)揮抗凋亡作用10 .陶紅芳等7研究發(fā)現(xiàn)在兒童ALL 中P65 與SODD均高表達(dá),且P65與SODD陽性表達(dá)呈顯著正相關(guān),預(yù)測(cè)P65，SODD異常高表達(dá)在ALL的發(fā)生發(fā)展過程中存在某種協(xié)同關(guān)系。Eichholtz-Wirth H等認(rèn)為SODD改變TNFR途徑促進(jìn)增值和誘導(dǎo)凋亡的平衡，激活 NFB活性，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡的發(fā)生11。3.SODD與Bcl-2的相關(guān)性Bcl-2家族在細(xì)胞凋亡調(diào)控中起重要作用，其家族成員包括許多氨基酸序列具有很強(qiáng)的同源性蛋白，如促凋亡蛋白Bax,Bad等，抑制凋亡蛋白Bcl-2,Bcl-xl等。Bcl-2的功能受其蛋白產(chǎn)物Bax的調(diào)節(jié)，Bax與Bcl-

8、2構(gòu)成異二聚體,而Bax自身組成同二聚體。Bcl-2與Bax蛋白量的比率決定異二聚體(Bcl-2/Bax)與同二聚體(Bax/Bax)的比值,這對(duì)決定細(xì)胞凋亡的易感性起關(guān)鍵作用.一般而言, Bcl-2的過度表達(dá)與Bax形成異二聚體而阻抑凋亡.胡群等12研究顯示，在各期的ALL中，SODD與Bcl-2均存在很強(qiáng)的表達(dá)相關(guān)性，提示兩者在ALL的發(fā)生、發(fā)展及化療耐藥中起著一定協(xié)同效應(yīng)，Bcl-2可通過DD域SODD與結(jié)合，對(duì)于兩者結(jié)合后的相互作用機(jī)制及生物學(xué)功能有待進(jìn)一步研究。Keiko Antoku等推測(cè)SODD與Bcl-2結(jié)合后，改變Bcl-2的分子結(jié)構(gòu)，使其與Bax的結(jié)合活性增強(qiáng)，異二聚體(B

9、cl-2/Bax)與同二聚體(Bax/Bax)的比值增大，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生134.SODD與化療藥物的相關(guān)性 人ALL Jurkat細(xì)胞模型表明,VCR（長(zhǎng)春新堿）可通過下調(diào)Jurkat細(xì)胞中SODD及p65蛋白表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，相同實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)DNR（柔紅霉素）并不能下調(diào)SODD的表達(dá)，揭示VCR通過特異下調(diào)SODD 表達(dá)和阻斷NF-B通路誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡9。相關(guān)研究表明VCR下調(diào)SODD蛋白表達(dá)并激活外源性凋亡途徑caspases級(jí)聯(lián)(caspase8、caspase3)反應(yīng)，最終誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡，且下調(diào)SODD蛋白的表達(dá)無需激活TNFTNFRI信號(hào)途徑即可導(dǎo)致凋亡的發(fā)

10、生，提示SODD在腫瘤細(xì)胞的正常生長(zhǎng)具有重要作用14，近來研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇(Tax0）在淋巴瘤及白血病臨床化療中具有一定作用，其特異性下調(diào)SODD的表達(dá)，具體作用機(jī)制尚不清楚15。 綜上所述，兒童ALl的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后涉及到多個(gè)基因多步驟及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常激活，SODD可特異性抑制TNFR I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，在該領(lǐng)域的研究中有很大的潛在空間，其在急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生和耐藥方面具有重要意義，是一個(gè)新的藥物作用靶點(diǎn)，為治療白血病治療開辟一條新的途徑 參考文獻(xiàn)1Vormoor J A new subgroup of high-risk acute lymphoblastic

11、 leukaemia.Lancet Oncol. 2009;10(2):101-103.2 Mehta PA, Gerbing RB, Alonzo TA, et al. FAS promoter polymorphism: outcome of childhood acute myeloid leukemia. A children's oncology group report.Clin Cancer Res. 2008 ; 14(23):7896-7899.4HIDETOSHI T,CHEN N J,CHRISTINE M.Role of SODD inregulated of

12、tumol-necrosis factor responsesJScience，2003，23(11)：4026-40333 Von Stackelberg A, Hartmann R, Bührer C, et al. High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2008, 111 ( 5) :2573- 2580.5 Annunziata CM, Kleinberg L,

13、 Davidson B, et al. BAG-4/SODD and associated antiapoptotic proteins are linked to aggressiveness of epithelial ovarian cancer.Clin Cancer Res. 2007;13(22):6585-65926Eichholtz-Wirth H, Sagan D.Altered signaling of TNFalpha-TNFR1 and SODD/BAG4 is responsible for radioresistance in human HT-R15 cells.

14、Anticancer Res. 2002;22(1):235-240.7 Tao H, Hu Q, Fang J, et al.Expression of SODD and P65 in ALL of children and its relationship with chemotherapeutic drugs.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007 Jun;27(3):326-329.8 Tschopp J , Martinon F , Hofmann K. Apoptosis : Silencingthe death receptorsn

15、 J . Curr Biol , 1999 , 9 (10) : 381 -384.9朱俊,鄭芳,李琳蕓,等. 死亡結(jié)構(gòu)域沉默子參與兩型TNF-胞毒效應(yīng)機(jī)制的研究J.免疫學(xué)雜志,2004 20(5) :343-34510 Higuchi Y,Chan TO, Brown MA, et al. Cardioprotection afforded by NF-kappaB ablation is associated with activation of Akt inmice overexpressing TNF-alphaJ. Am J Physiol Heart Circ Physiol,20

16、06,290(2):H590-588.11Eichholtz-Wirth H, Sagan D.IkappaB/NF-kappaB mediated cisplatin resistance in HeLa cells after low-dose gamma-irradiation is associated with altered SODD expression.Apoptosis. 2000 Jun;5(3):255-263.12陶紅芳,胡群,張柳清,等. SODD和Bcl-2蛋白表達(dá)在兒童急性白血病中的意義及相關(guān)性探討J.中國(guó)腫瘤臨床,2007 34(3) :139-14413Antoku K, Maser RS, Scully WJ Jr, Delach SM, Johnson DE.Isolation of Bcl-2 binding proteins that exhibit homology with BAG-1 and suppressor of death domains protein.Biochem Biophys Res Commun. 2001 Sep 7;286(5):1003-1010.14陶紅芳,胡群,方建林,等.長(zhǎng)春新堿通過下調(diào)SODD蛋白表達(dá)誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡新機(jī)制研究