粘膜免疫進展-- 病理學(xué)

1、粘膜免疫進展- 病理學(xué)    摘要 粘膜免疫系統(tǒng)是機體免疫系統(tǒng)的重要部分，近年發(fā)現(xiàn)了多種參與粘膜免疫應(yīng)答和粘膜淋巴細(xì)胞歸巢的新細(xì)胞和分子。本文介紹了這些細(xì)胞和分子的特性以及在粘膜免疫中的作用。關(guān)鍵詞 粘膜免疫 淋巴細(xì)胞 歸巢一、粘膜免疫應(yīng)答的細(xì)胞和分子機理覆蓋在胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道及一些外分泌腺的粘膜面積超過400m2，是病原體進入人體的主要門戶，而且人體粘膜免疫細(xì)胞占所有免疫細(xì)胞的80%，因此粘膜免疫在機體免疫力方面占有非常重要的地位。根據(jù)功能與分布，可將粘膜免疫系統(tǒng)分成粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）和彌散免疫細(xì)胞。粘膜相關(guān)淋巴組織主要指分布于胃腸

2、道呼吸道的集合淋巴小結(jié)，包括小腸的Peyer結(jié)、支氣管相關(guān)淋巴組織（BALT）及扁桃體等，由上皮細(xì)胞復(fù)蓋，是粘膜免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和活化部位；彌散免疫細(xì)胞則是粘膜免疫的效應(yīng)部位。近幾年已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞參與粘膜免疫應(yīng)答，這為進一步弄清粘膜免疫機理，研制新型口服疫苗及氣溶膠（Acrosol）吸入疫苗奠定了基礎(chǔ)。1.參與粘膜免疫誘導(dǎo)的抗原遞呈細(xì)胞 抗原在粘膜表面如何被抗原遞呈細(xì)胞（APC）攝取、加工和遞呈給T淋巴細(xì)胞是誘導(dǎo)粘膜免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，目前發(fā)現(xiàn)有幾類粘膜上皮細(xì)胞參與抗原加工與遞呈。 （1）M細(xì)胞：全稱膜性細(xì)胞（Membrane cell），為一種特化扁平上皮細(xì)胞，位于粘膜淋巴結(jié)的濾泡上皮中。在腸道P

3、eyer淋巴結(jié)濾泡上皮中，M細(xì)胞與腸上皮細(xì)胞緊密排列在一起，腸上皮形成規(guī)則的微絨毛，而M細(xì)胞形成不規(guī)則的微折疊。M細(xì)胞漿具有豐富的吞飲小泡和線粒體，但溶酶體較少。其本質(zhì)同是上皮細(xì)胞，因為其與鄰近上皮細(xì)胞間可通過橋粒緊密連接，形成上皮障礙，將腸道內(nèi)抗原物質(zhì)與上皮下淋巴組織隔開。但M細(xì)胞允許各種不同大小分子通過這種障礙。Neutra研究發(fā)現(xiàn)M細(xì)胞是大分子顆粒抗原進入上皮下淋巴組織的主要途徑。與腸上皮相反，M細(xì)胞主要攝取和運輸顆粒性抗原如微生物。它缺乏腸上皮表面帶負(fù)電荷糖蛋白分子層（又叫糖萼），頂部有膜性皺褶，基底部深深凹陷成一個袋，袋中含有T（主要是CD+和CD45RO+記憶細(xì)胞）、B細(xì)胞及巨噬細(xì)

4、胞。這種結(jié)構(gòu)特征使M細(xì)胞基底膜距細(xì)胞項部僅3微米，大大縮短了含有抗原的吞飲小泡跨越M上皮的距離；有利于抗原快速進入上皮下淋巴組織誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。當(dāng)粘膜表面的抗原與M細(xì)胞膜結(jié)合后，M細(xì)胞便將其吞入形成吞飲小泡，但抗原很少或完全不在M細(xì)胞溶酶體中停留，直接迅速被轉(zhuǎn)運至M細(xì)胞基底膜側(cè)，并將抗原釋放入上皮下淋巴組織1。M細(xì)胞上皮下淋巴濾泡具有生發(fā)中心，以IgA+B細(xì)胞占多數(shù)；T細(xì)胞位于副濾泡區(qū)，可表達 型TCR。另外，濾泡還含有大量的APC如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和B細(xì)胞，抗原被加工后呈遞給T、B細(xì)胞，產(chǎn)生抗原特異性B淋巴母細(xì)胞，在生發(fā)中心繁殖后，通過血流遷移到遠處的粘膜和腺體組織，在那些地方進一

5、步分化成熟為漿細(xì)胞，分泌IgA。IgA形成雙體或多體后選擇性地與上皮細(xì)胞多聚IgA受體結(jié)合，然后跨過上皮細(xì)胞釋放入粘膜或腺體分泌物中2。因此，跨越M細(xì)胞轉(zhuǎn)運抗原為啟動粘膜免疫應(yīng)答的最重要第一步。M細(xì)胞雖含有溶酶體酶如組織蛋白酶E，但微生物抗原一般仍以完整的活性形式路過M細(xì)胞。除腸道外，在支氣管相關(guān)淋巴組織（BALT）和新發(fā)現(xiàn)的鼻咽相關(guān)淋巴組織（BALT）和新發(fā)現(xiàn)的鼻咽相關(guān)淋巴組織（MALT）中也有類似的M細(xì)胞存在。（2）吸收性上皮細(xì)胞：主要攝取可溶性多肽抗原并激活CD8+和CD4+T細(xì)胞。其中胃腸上皮細(xì)胞可表達T細(xì)胞激活必須的CD80（B7-1）和CD86（B7-2）共刺激分子。其中胃上皮主要

6、表達CD86，表明其遞呈的抗原主要激活CD4+T細(xì)胞。腸上皮細(xì)胞還表達CD8的配體gp130糖蛋白，與CD8結(jié)合后激活與CD8相連折P46lek，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞（抑制性T細(xì)胞）活化，與人體對食物抗原的免疫耐受有關(guān)。胃腸上皮細(xì)胞可組成性表達MHC，也可在腸道炎癥及感染過程中分泌的細(xì)胞因子刺激下表達MHC，表明其具有抗原加工與遞呈功能，可以誘導(dǎo)粘膜免疫應(yīng)答。一般APC內(nèi)化抗原后，將抗原運送到獨特的內(nèi)體中，內(nèi)體含有一種非經(jīng)典性MHC類分子，即HLA-DM，DN分子可以去除MHC分子-i鏈復(fù)合體中的i，使類分子的肽結(jié)合槽暴露，從而可以結(jié)合抗原性多肽。因此，DM對于MHC荷載抗原性多肽是必要的。為了

7、測定腸上皮細(xì)胞在外源性抗原處理方面是否與傳統(tǒng)APC類似，Reyes研究了MODE-K細(xì)胞系的抗原攝取和DM表達情況。用DM抗體熒光染色及流式細(xì)胞儀分析證實MODE-K細(xì)胞可組成性表達DM分子，還證實此細(xì)胞可內(nèi)化各種抗原，被內(nèi)化的抗原與DM在一起。上述結(jié)果表明腸上皮細(xì)胞具備抗原加工與遞呈給T細(xì)胞的基本條件3。在T細(xì)胞激活過程中，APC細(xì)胞上的B7與T細(xì)胞上的CD28相互作用是T細(xì)胞激活的第2信號，用RT-PCR檢測小腸上皮細(xì)胞B7表達情況，發(fā)現(xiàn)腸上皮可表達B7，而且LPS及EGF可增強這種表達4。（3）上皮內(nèi)專職APC（professional APC）：在粘膜的復(fù)層上皮及一些單層上皮，由于大分

8、子抗原不能自由擴散，故粘膜免疫系統(tǒng)必須通過其專職APC主動攝取抗原。已證明要樹突狀細(xì)胞（DC）與巨噬細(xì)胞為兩種專職APC，它們與上皮細(xì)胞緊密相連。DC在呼吸道和口腔上皮特別豐富，可形成類似皮膚的粘膜DC網(wǎng)絡(luò)。它們可表達MHC類分子，是主要的APC。上皮中的DC可遷移到粘膜表面，直接與外界接觸，攝取抗原后帶回到粘膜淋巴組織誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。呼吸道粘膜DC網(wǎng)絡(luò)還可以發(fā)揮監(jiān)視功能，監(jiān)測吸入的抗原。在急性炎癥期間，DC前體可歸回并停滯在呼吸道粘膜，進一步分化成熟為定居性DC5。巨噬細(xì)胞在肺部及泌尿道大量存在，下呼吸道的定居性肺泡巨噬細(xì)胞是弱抗原遞呈細(xì)胞。在DC、肺泡巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞之間存在復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)作

9、用，肺泡巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生信使分子一氧化氮（NO）可負(fù)向調(diào)節(jié)DC的功能，抑制呼吸道粘膜中T細(xì)胞的增殖。肺泡上皮細(xì)胞雖然表達MHC和分子，但不表達共刺激分子B7-1和B7-2，故不能直接激活肺部特異性CD4-T細(xì)胞，反而可誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞無反應(yīng)，從而下調(diào)肺部免疫應(yīng)答。2.彌散免疫細(xì)胞與粘膜免疫的效應(yīng)機理 彌散免疫細(xì)胞包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞，是粘膜免疫應(yīng)答的效應(yīng)部位。（1）上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）的特性與功能：IEL位于粘膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞間隙。Veazey用流式細(xì)胞儀及免疫組化對猴研究表明，IEL約占腸上皮細(xì)胞的6%-4%。80%以上的IEL為CD3+CD103+T細(xì)胞及NK細(xì)胞，只

10、有6%為CD20+B細(xì)胞。關(guān)于T細(xì)胞表型，63%-80%以上為CD8+T，少數(shù)為CD4+T細(xì)胞。TCR主要是型，少部分為型。研究表明，IEL有與細(xì)胞毒T細(xì)胞及NK相似的胞內(nèi)顆粒如穿孔素、粒酶和絲氨酸酯酶，故IEL的主要功能是細(xì)胞殺傷作用。IEL也可分泌淋巴細(xì)胞因子如TNF-、-IFN、IL-2，因此在防御腸道病原體入侵方面發(fā)揮重要作用，如殺死細(xì)菌，清除被病毒感染的上皮細(xì)胞6。另外，IEL可抑制粘膜部位的過敏反應(yīng)。研究表明食物經(jīng)消化后成為可溶性抗原，這些抗原主要通過腸上皮吸收，而腸吸收性上皮細(xì)胞具有抗原遞呈功能，可優(yōu)先將抗原遞呈給CD8+抑制性T細(xì)胞，選擇性激活它們，從而導(dǎo)致對食物抗原的特異性耐

11、受。關(guān)于IEL的來源，目前認(rèn)為由兩種起源不同的亞群組成。第1種約占40%，是胸腺依賴性的，由CD+、TCR型T細(xì)胞組成，如同外周血T細(xì)胞一樣，多表達THy、CD5、CD4、CD8。實驗證明胸腺中存在的IEL的前體細(xì)胞，在胸腺分化后到達Peyer結(jié)，在腸道內(nèi)抗原的刺激下進一步分化成熟。第2類約占60%，是胸腺非依賴性的，由CD3+、CD5-淋巴細(xì)胞組成，TCR是或型，表達獨特的CD8分子，缺乏鏈，僅10%為THy1+，它們可能直接由骨髓遷移至腸上皮，未經(jīng)歷胸腺陰性選擇，含有潛在自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆。研究發(fā)現(xiàn)重組酶激活基因（RAG1、2）僅局限于腸上皮內(nèi)表達，表明有TCR基因和Ig基因重排，證明T細(xì)

12、胞可在腸道發(fā)生及分化成熟7。（2）固有層淋巴細(xì)胞（LPL）與TH2型免疫應(yīng)答：LPL位于粘膜固有層，T、B細(xì)胞均很豐富。固有層缺乏RAG1和RAG2表達，表明此處無T細(xì)胞發(fā)生，其T細(xì)胞來源于Peyer結(jié)。LPL以CD4+T細(xì)胞占優(yōu)勢,CD8+T細(xì)胞較少,30%以上的CD78+T細(xì)胞是CD8。型T細(xì)胞明顯比上皮內(nèi)少，僅占2%。CD4+CD8+T細(xì)胞明顯比上皮多，占14%。B細(xì)胞以IgA分泌細(xì)胞為主，IgG、IgM分泌細(xì)胞較少。另外，也含有豐富的肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。已發(fā)現(xiàn)在粘膜部位的免疫應(yīng)答以TH2型為主，定居在固有層的CD4+TH2細(xì)胞可分泌多種TH2型細(xì)胞因子和TGF-、IL-4、IL

13、-5、IL-6及IL-10。Husband研究了各種TH2型細(xì)胞因子在粘膜免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)由于IL-4可激活靜止期B細(xì)胞，故在誘導(dǎo)局部及全身抗體應(yīng)答中均起關(guān)鍵作用，而IL-5和IL-6則主要在粘膜部位發(fā)揮特殊作用，IL-6在促進腸道和呼吸道IgA應(yīng)答方面起重要作用，這已通過用基因去除技術(shù)（knockout）滅活I(lǐng)L-6基因得到證實。在IL-6缺陷小鼠，腸道IgA漿細(xì)胞明顯減少，當(dāng)提供外源IL-6后，IgA應(yīng)答得到恢復(fù)。相對來說，IL-5在促進IgA應(yīng)答方面僅起次要作用，它主要調(diào)節(jié)IgE產(chǎn)生及對腸寄生蟲進行嗜酸性粒細(xì)胞應(yīng)答，它是寄生蟲免疫驅(qū)除過程中激活效應(yīng)細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，可活化嗜酸性粒細(xì)胞

14、，增強其殺蟲活性。IL-4、IL-5、IL-6可協(xié)同誘導(dǎo)SIgA+B細(xì)胞分化成為IgA+漿細(xì)胞。因此，固有層是粘膜免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)場所，漿細(xì)胞所分泌的大量IgA可通過分泌片的介導(dǎo)進入粘膜表現(xiàn)，中和抗原物質(zhì)，起到清除外來抗原保護機體的作用8，9。3.腸粘膜淋巴小結(jié)與胸腺外T細(xì)胞起源 在人小腸粘膜中，除了Peyer結(jié)外，最近又發(fā)現(xiàn)了2種新的淋巴聚集組織即孤立淋巴濾泡（Isolated lymphoid follicles,ILF）和富含淋巴細(xì)胞絨毛（Iymphocyte filled villi,LFV）。它們可能是胸腺外T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和分化的部位。ILF分布于整個小腸。結(jié)構(gòu)類似Peyer結(jié)，含

15、有B細(xì)胞和獨特的生發(fā)中心，也有T細(xì)胞，主要為CD4+T細(xì)胞，與高內(nèi)皮靜脈相連。大多數(shù)T細(xì)胞表達CD45RO，在T細(xì)胞區(qū)的并指狀細(xì)胞表達MHC，ILF延伸到粘膜肌層，有些部位則延至粘膜下層。LFV則相反，不延伸到粘膜下層，局限于粘膜層。主要含T細(xì)胞，以CD4+記憶性T細(xì)胞（CD45RO）占優(yōu)勢，B細(xì)胞較少，無生發(fā)中心。LFV含有大量MHC+細(xì)胞如DC。LFV中多數(shù)細(xì)胞表達CD45（淋巴細(xì)胞共同抗原）與THy-1，不表達T細(xì)胞標(biāo)志（如CD4、CD8、CD3、型TCR和型TCR）或B細(xì)胞標(biāo)志（如B220與抗Ig），也不表達胸腺上皮細(xì)胞標(biāo)志?？剐∈笮叵倩|(zhì)單抗MTS-35不識別LFV中的淋巴細(xì)胞。對L

16、FV淋巴細(xì)胞進行免疫組化研究表明，它們在表型上不同于胸腺、Peyer結(jié)、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞及固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞，其表型特征類似于不成熟的T細(xì)胞，暗示LFV可能是T細(xì)胞產(chǎn)生的重要部位10。二、粘附分子與粘膜淋巴細(xì)胞歸巢機理正常情況下淋巴細(xì)胞循環(huán)于全身各處，一旦發(fā)生感染,可迅速粘附并穿過血管內(nèi)皮聚集在感染部位。淋巴細(xì)胞從血管進入組織分3步：沿內(nèi)皮細(xì)胞滾動：帶有L-選擇素（L-Seletin）及LFA-1的淋巴細(xì)胞可起始粘附于內(nèi)皮并沿內(nèi)皮滾動。停頓（arrest）：感染局部產(chǎn)生化學(xué)趨化因子，激活淋巴細(xì)胞表達整合素（Integrin），使?jié)L動停止。淋巴細(xì)胞緊密粘附到內(nèi)皮并穿過內(nèi)皮進入組織11。除在炎癥時滲出

17、外，正常情況下淋巴細(xì)胞也有組織特異性歸巢（homing），可分別歸巢到各外周淋巴器官與粘膜，這主要取決于淋巴細(xì)胞上的粘附分子與靶器官血管內(nèi)皮細(xì)胞上配體之間的相互作用。淋巴細(xì)胞歸巢到粘膜是由淋巴細(xì)胞表達的粘附分子與粘膜血管內(nèi)皮表達的組織特異性配體相互作用而啟動的。近幾年已發(fā)現(xiàn)幾類粘附分子參與了淋巴細(xì)胞的歸巢與定居，其中主要是整合素分子。整合素是型跨膜糖蛋白，由亞基組成，參與細(xì)胞之間的粘附。目前至少已鑒定了15個亞基與8個亞基，可配對形成20多個整合素分子。鏈可與幾個不同的鏈結(jié)合，據(jù)此可將整合素分成不同的亞家族。1亞家族由1及1-9相連而成，又叫VLA，其配基多為細(xì)胞外基質(zhì)如纖維粘連蛋白。2亞家族

18、包括L2、M2和X2，主要表達于淋巴細(xì)胞等白細(xì)胞表面，其配體為Ig超家族成員如ICAM-1、2、3，在淋巴細(xì)胞的再循環(huán)中起作用。最近又鑒定了幾個新鏈如4、5、6和7。7選擇性表達于淋巴細(xì)胞上，分別與4及E結(jié)合形成47和E7，構(gòu)成7亞家族，由于它們參與粘膜淋巴細(xì)胞歸巢與定居而引起注意12。1.整合素47及配體MAdCAM-1 已知47是小鼠淋巴細(xì)胞歸巢到粘膜組織的主要受體。47主要表達于循環(huán)B細(xì)胞及一些循環(huán)記憶性CD4+T細(xì)胞上，針對它的抗體可阻斷小鼠淋巴細(xì)胞結(jié)合到Peyer結(jié)內(nèi)的高內(nèi)皮靜脈（HEV）。Williams發(fā)現(xiàn)表達47及CD44high的記憶T細(xì)胞可以非常有效地歸巢到Peyer結(jié)，而

19、47記憶T細(xì)胞基本上不能進入粘膜淋巴組織，它們主要歸巢到外周淋巴結(jié)13。Farstad研究了人Peyer結(jié)中T、B細(xì)胞上的47分布，發(fā)現(xiàn)HEV附近CD45RA+T細(xì)胞及濾泡中SIgD+B細(xì)胞表達中等水平47和豐富的L-選擇素，而靠近輸出淋巴管的記憶性CD45RO+T細(xì)胞和SIgD-B細(xì)胞則表達高水平47,很少表達L-選擇素。由于47和L-選擇素共同表達于Peyer結(jié)HEV附近的淋巴細(xì)胞，表明兩者參與人淋巴細(xì)胞歸巢到腸相關(guān)淋巴組織（GALT）14。47的主要配體為內(nèi)皮細(xì)胞上的粘膜地址素細(xì)胞粘附分子-1（mucosal addressin cell adhension molecule-1,MAd

20、C-AM-1），次要配體為內(nèi)皮VCAM-1及纖維粘鏈蛋白（FN）。MAdCAM-1屬于Ig超家族，為50KD的跨膜糖蛋白。它有4個結(jié)構(gòu)區(qū)，第1區(qū)和2區(qū)為Ig區(qū)，有47結(jié)合位點，第3區(qū)是粘蛋白樣區(qū)，有選擇素結(jié)合位點。MAdCAM-1主要在腸Peyer結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)的HEV，腸固有層小靜脈和乳腺小靜脈的內(nèi)皮表達，因此47主要介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢到這些粘膜淋巴組織15。2.整合素E7及其配體E-鈣依賴粘附素（E-Cadherin） E7主要在腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）及腸固有層淋巴細(xì)胞（LPL）高水平表達，部分外周血淋巴細(xì)胞也表達，其中B細(xì)胞表達水平高于T細(xì)胞。Andrew發(fā)現(xiàn)E7也在支氣管上皮內(nèi)淋巴

21、細(xì)胞及肺泡壁淋巴細(xì)胞表達。約50%的肺泡記憶T細(xì)胞表達E7，可介導(dǎo)特定T細(xì)胞亞群在支氣管上皮定居16。免疫沉淀分析表明E7由135KD的鏈與100KD的鏈組成。目前E與7的基因被克隆。關(guān)于E7的功能,體外實驗表明抗E7單抗可阻斷T細(xì)胞粘附于上皮細(xì)胞，因此它主要介導(dǎo)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）粘附及定居于腸上皮。用一組針對上皮細(xì)胞的單抗可以阻斷IEL與上皮的粘附。證明E7的配體是上皮細(xì)胞表達的E-鈣依賴粘附素。鈣依賴粘附素是另一類粘附分子，有5個細(xì)胞外區(qū)，尾部及連環(huán)蛋白（catenin）及肌動蛋白相連。在固體組織形成過程中，鈣依賴粘附素可介導(dǎo)Ca+依賴的同型的細(xì)胞粘附，其特點是有嚴(yán)格的組織特異性表達

22、。E-鈣依賴粘附素主要在上皮細(xì)胞基底面表達，可識別IEL的E7，介導(dǎo)IEL與上皮細(xì)胞粘附，有助于淋巴細(xì)胞歸巢到粘膜部位。轉(zhuǎn)染實驗表明用E7基因轉(zhuǎn)染Cos細(xì)胞后，被轉(zhuǎn)染的Cos細(xì)胞可結(jié)合上皮細(xì)胞，這種結(jié)合可被針對E7或針對E-鈣依賴粘附素的單抗所阻斷17。另外，41（VLA-1）也介導(dǎo)淋巴細(xì)胞在內(nèi)皮上的滾動，參與淋巴細(xì)胞歸巢。已發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肺部T淋巴細(xì)胞表達41。3.L-選擇素 主要介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢到外周淋巴結(jié)，但也參與淋巴細(xì)胞歸巢到粘膜淋巴細(xì)胞如Peyer結(jié)，針對L-選擇素的單抗也可部分阻斷淋巴細(xì)胞歸巢到Peyer結(jié)。幼稚淋巴細(xì)胞表達的L-選擇素與HEV內(nèi)皮表達的MAdCAM-1糖基部分相互作用

23、，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞在內(nèi)皮上滾動，然后41與MAdCAM-1進一步相互作用，抑制滾動，淋巴細(xì)胞即可穿過內(nèi)皮進入淋巴結(jié)內(nèi)?？梢奓-選擇素在淋巴細(xì)胞起始粘附及沿內(nèi)皮滾動中起重要作用18。4.7亞家族在粘膜淋巴細(xì)胞定居中的作用 對于已進入腸固有層的淋巴細(xì)胞，從固有層向上皮的遷移是由上皮細(xì)胞分泌的化學(xué)趨化因子驅(qū)動的。如LI-8。由于87的次要配體為纖維粘連蛋白，故在淋巴細(xì)胞穿過固有層的細(xì)胞外基質(zhì)向粘膜上皮的運動中起作用。上皮細(xì)胞還可合成TGF-1，由TGF-1再誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞表達E7，由于E7可與腸上皮基底面表達的E-鈣依賴粘附素結(jié)合，從而將淋巴細(xì)胞固定于上皮內(nèi)11。參考文獻1 Neutra MR et al.Cell,1996;86:345-3482 Brown TA.Adv Dent Res,1996;10:62-653 Reyes VE et al.Int Arch Allergy Immunol,1