性聯(lián)遺傳之淋巴增生疾病 (X-linked lymphopr

1、性聯(lián)遺傳之淋巴增生疾病 (X-linked lymphoproliferative disease)臺(tái)北榮民總醫(yī)院內(nèi)科部腫瘤科施盈逸醫(yī)師1975年P(guān)urtilo等人首次報(bào)告這個(gè)疾病，在一個(gè)鄧肯家族，18位男性中有6位因?yàn)榱馨驮錾不级劳?，發(fā)病的年齡從2歲到19歲。這些病人發(fā)病時(shí)，有良性或惡性淋巴球增加、組織球增生、血清中免疫球蛋白濃度改變導(dǎo)致不同程度的免疫功能缺乏。其中3位病童因感染性單核球增多癥造成發(fā)燒、咽喉炎、淋巴結(jié)病變、肝脾腫大、非典型淋巴球增生；死後解剖發(fā)現(xiàn)脾臟、胸腺等淋巴器官內(nèi)的淋巴球減少，但骨髓、內(nèi)臟及中樞神經(jīng)有廣泛的淋巴球、組織球及漿細(xì)胞浸潤和紅血球被巨噬細(xì)胞吞噬等現(xiàn)象，另外有

2、2位男童有惡性淋巴瘤，之後的病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)在其他的家族中，兩位或兩位以上的男性成員被EB病毒感染後有類似的臨床表現(xiàn)，因此把這個(gè)疾病命名為性聯(lián)遺傳之淋巴增生疾病(X-linked lymphoproliferative disease, XLP)。當(dāng)時(shí)Purtilo認(rèn)為EB病毒或其他致病原可能誘發(fā)致命性的淋巴球增生。近年來由於XLP的基因被找出來，不但改進(jìn)了診斷的方法，也發(fā)現(xiàn)了其他更多的臨床表現(xiàn)。目前以分子細(xì)胞研究致病的機(jī)轉(zhuǎn)仍支持Purtilo的論點(diǎn)。臨床表現(xiàn)XLP的基因被確定後，這個(gè)疾病的臨床表現(xiàn)比Purtilo的敍述種類更多，分別敍述如下：(1) 猛暴性感染性單核球增多癥(Fulminant

3、Infectious Mononucleosis, FIM)併病毒相關(guān)之嗜血癥候群(Virus-associated Hemophagosytic syndrome, VAHS)這是最常見也是臨床變化最快的一種表現(xiàn)，預(yù)後很差，死亡率大於百分之九十。病人在EB病毒感染前臨床上和正常人一樣，被EB病毒感染後，引起免疫系統(tǒng)的異常活化、殺手T細(xì)胞異常增生、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、猛暴性肝炎及肝壞死、骨髓造血功能低下(marrow hypoplasia)。在FIM後死亡的病人，大體解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)百分之九十的病人在各種組織內(nèi)有紅血球被巨噬細(xì)胞吞噬的現(xiàn)象。以etoposide及cyclosporine來控制組織球

4、及T細(xì)胞的增生和活化，可稍改善預(yù)後，但整體的死亡率仍居高不下。(2) 免疫球蛋白異常大約三分之一的病人在EB病毒感染後並不會(huì)有FIM的表現(xiàn)而死亡，但會(huì)有免疫球蛋白的製造異常，可以是IgG的量減少或者是所有種類的免疫球蛋白都減少。在急性EB病毒感染後，淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)內(nèi)的淋巴球減少，也會(huì)引起T細(xì)胞及NK細(xì)胞的缺陷。所以這一類的病人在已往被歸入common variable immunodeficiency(CIVD)內(nèi)，隨著SAP基因的測(cè)定，此種臨床表現(xiàn)被診為XLP。根據(jù)登錄的資料，這一類型的預(yù)後最好，存活率大於百分之五十。(3) 惡性淋巴瘤約有三分之一的XLP病人是以惡性淋巴瘤表現(xiàn)，平均發(fā)病的年齡

5、是四到六歲。好發(fā)的位置通常在結(jié)外的淋巴瘤，百分之七十五是在迴盲腸處，其次是中樞神經(jīng)、肝臟、和腎上腺。大部份的淋巴瘤是源於B細(xì)胞，組織學(xué)上的分類包括Burkitts lymphoma 、immunoblastic lymphomas 、small cleaved cell lymphomas，也有何杰金氏淋巴瘤的病例報(bào)告。治療方式和先天免疫缺乏的病人合併結(jié)外淋巴瘤的治療相似，以標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療可以達(dá)到緩解，但復(fù)發(fā)率高，存活率有百分之三十五。以上三者是XLP最常見的臨床表現(xiàn)，其他的臨床表現(xiàn)包括再生不良性貧血、淋巴性血管炎(lymphoid vasculitis)、嗜血性淋巴組織球增生等。免疫異常至目

6、前為止，有一個(gè)大型的研究收錄了32位男童，檢測(cè)出具有XLP遺傳性突變基因，但測(cè)不出曾經(jīng)受過EB病毒感染。其中5人的免疫檢查正常，17人有IgA及IgM上升，且或有不等程度的IgG、IgG1、IgG3製造缺陷，18人在追蹤時(shí)發(fā)現(xiàn)有淋巴增生疾病。免疫正常的病人在EB病毒感染後，受到感染的B細(xì)胞會(huì)引起CD8+ T細(xì)胞極大的反應(yīng)。XLP的病人在EB病毒感染初期也會(huì)引起類似的反應(yīng)。然而在大體解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)FIM急性期，活化的T細(xì)胞、免疫芽球細(xì)胞和漿細(xì)胞大量浸潤骨髄，細(xì)胞壞死及紅血球被巨噬細(xì)胞吞噬等現(xiàn)象。因此推測(cè)雖然一開始時(shí)EB病毒感會(huì)引起T細(xì)胞及NK細(xì)胞反應(yīng)，但之後則伴隨著其他細(xì)胞及組織失調(diào)的反應(yīng)。在EB病

7、毒感染後存活的XLP病人，表現(xiàn)出EB病毒專一性或非專一性抗體各有不同。有些病人的EB病毒核抗原濃度降低或測(cè)不到，抗VAC抗體測(cè)不到或反而升高?；虍惓LP的基因在X染色體的長臂Xq24-25，這段DNA序列中含有四個(gè)編碼序列(exon)，其中一個(gè)含SH2-domain的序列，稱作SH2D1A基因，轉(zhuǎn)譯出的蛋白質(zhì)稱為SAP (SLAM-associated protein, SLAM: signalling lymphocytic activation molecule)。分析108位正常人發(fā)現(xiàn)SAP的變異並非是多形性的表現(xiàn)，因而檢測(cè)SAP可確立XLP的診斷。XLP的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)歐洲免疫缺乏協(xié)

8、會(huì)(European Society for Immunodeficiencies, ESIC)及全美免疫缺乏團(tuán)體(Pan American Group for Immunodeficiencies, PAGID)訂出的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) 確定是XLP男性；有惡性淋巴瘤或何杰金氏淋巴瘤、致命性的EB病毒感染、免疫缺乏、再生不良性貧血或淋巴組織球疾?。挥蠸AP基因突變(2) 可能是XLP男性；有惡性淋巴瘤或何杰金氏淋巴瘤、免疫缺乏、再生不良性貧血或淋巴組織球疾病，在急性EB病毒感染後死亡；母系的表兄弟、甥舅在急性的EB病毒感染後有類似診斷的病史(3) 也許是XLP男性；有惡性淋巴瘤或何杰金氏淋

9、巴瘤、免疫缺乏、再生不良性貧血或淋巴組織球疾病，在急性EB病毒感染後死亡治療方式對(duì)於確定有家族病史的男童，可以規(guī)則的給予免疫球蛋白補(bǔ)充來預(yù)防EB或其他病毒感染及免疫失調(diào)等併發(fā)癥，但其中仍有一部份病人無法預(yù)防猛暴性感染性單核球增多癥。直至目前，唯一可以治癒XLP、預(yù)防EB病毒及非EB病毒相關(guān)併發(fā)癥的方法是異體造血幹細(xì)胞移植。在疾病登錄中有八位病人曾經(jīng)接受異體幹細(xì)胞移植，其中四位小於十五歲的病人移植後免疫重建而存活超過三年。在猛暴性感染性單核球增多癥的急性期，使用抗病毒藥物、高劑量免疫球蛋白、免疫抑制劑以及干擾素和等治療效果不佳。噬血癥候群和XLP有很高的相關(guān)性，因此利用etoposide抗組織球的作用，來治療XLP。這樣的治療可以延長疾病的緩解時(shí)間或在進(jìn)行幹細(xì)胞移植前穩(wěn)定病人的狀況。Etoposide也曾和busulphan、cyclophosphamide合用於移植前的條件治療。此外最近有報(bào)告指出，病人在EB病毒感染的初期即以anti-CD20快速的消除B細(xì)胞，可以減少隨之而來的免疫失調(diào)，避免發(fā)展為FIM或惡性淋巴瘤。病人在病毒感染後引起的免疫球蛋白低下，需要規(guī)則的補(bǔ)充免疫球蛋白預(yù)防感染外也需預(yù)防性抗生素。但這些措施沒有辦法預(yù)防惡性