布洛芬口腔崩解片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立及穩(wěn)定性考察_圖文

1、年月摘要布洛芬是非甾體消炎解熱鎮(zhèn)痛藥，經(jīng)臨床驗(yàn)證效果好，毒副作用小，安全可靠?？谇槐澜馄且环N新劑型，現(xiàn)行國(guó)內(nèi)外藥典均未收載，因而目前沒(méi)有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)（美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）及中國(guó)國(guó)家藥品審評(píng)部門對(duì)口腔崩解片的技術(shù)要求，本文介紹了所建立的布洛芬口腔崩解片的含量測(cè)定方法，即采用當(dāng)代藥物分析領(lǐng)域的先進(jìn)手段一高效液相色譜法測(cè)定其含量，并同時(shí)用于有關(guān)物質(zhì)和溶出度檢查及布洛芬主成分的鑒別，對(duì)該方法進(jìn)行了方法學(xué)研究及分析方法驗(yàn)證。另外，本文還針對(duì)口腔崩解片的特性研究制定出檢測(cè)崩解時(shí)限的方法，并在對(duì)樣品穩(wěn)定性考察的基礎(chǔ)上，建立了一套比較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于本產(chǎn)品的質(zhì)量控制。研究結(jié)果表明，所建立的

2、高效液相色譜法克服了使用普通布洛芬片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制口腔崩解片的缺陷，表現(xiàn)為分離度好、專屬性強(qiáng)，靈敏度高，在選定的色譜條件下，輔料和溶劑對(duì)測(cè)定無(wú)干擾，能夠真實(shí)地反映布洛芬口腔崩解片的質(zhì)量，同時(shí)操作簡(jiǎn)便，耐用性強(qiáng)，適于作為該制劑的質(zhì)量控制方法。關(guān)鍵詞：布洛芬口腔崩解片；高效液相色譜法；含量測(cè)定；有關(guān)物質(zhì)；溶出度；崩解時(shí)限），（）玎，血，：；：；：獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不包含為獲得鑫壅盤堂或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過(guò)的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所

3、做的任何貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說(shuō)明并表示了謝意。學(xué)位論文作者簽名：弓愛(ài)舡冬炙簽字期：耐每月擴(kuò)日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解墨鲞盤堂有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定。特授權(quán)鑫生蠢塋可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學(xué)校向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤。（保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)說(shuō)明）學(xué)位論文作者簽名：孑愛(ài)奴導(dǎo)師簽名：棚滅簽字目期：矽每年月日簽字日期：砧年嚴(yán)月日前言布洛芬屬芳基烷酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，臨床上用來(lái)緩解輕到中度術(shù)后疼痛、痛經(jīng)、頭痛等癥狀，還用來(lái)治療各類關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和各種原

4、因引起的發(fā)燒。本品臨床應(yīng)用非常廣泛，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市的制劑有普通片劑、膠囊劑、緩釋控釋片、泡騰片、分散片及口服混懸液等，用于兒童發(fā)熱的布洛芬制劑主要為滴液劑、混懸劑等。在國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中，布洛芬是解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥中的三個(gè)甲類藥之一，其解熱止痛作用與阿斯匹林、撲熱息痛等相當(dāng)或更強(qiáng)，但毒性較低，安全性好，是美國(guó)年來(lái)批準(zhǔn)的唯一可用于兒童的解熱止痛產(chǎn)品。口腔崩解片是近年來(lái)在分散片、咀嚼片研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新劑型，其特點(diǎn)為：不需用水或只需少量用水，也無(wú)需咀嚼，藥物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽動(dòng)作入胃起效。因其起效快、生物利用度高、使用方便、口感好而在美國(guó)、歐洲和日本得到迅速發(fā)展，在

5、國(guó)內(nèi)也逐漸成為片劑研發(fā)的重點(diǎn)。此制剩最適用于兒童，老人、臥床不起或嚴(yán)重傷殘病人及精神病人，對(duì)在工作時(shí)不易獲得飲用水或旅游者服用也是非常方便的。目前國(guó)際上因口腔崩解片這，劑服用方便、起效快而對(duì)其進(jìn)行了比較深入的研究，也審批了數(shù)個(gè)此類劑型品種，其上市產(chǎn)品中，制劑工藝基本采取了兩種方法：冷凍干燥法（法）和壓制法（法）。國(guó)內(nèi)近期有少數(shù)幾種口腔崩解片批準(zhǔn)上市，中國(guó)藥典版和國(guó)外現(xiàn)行版藥典均未收載該劑型，故針對(duì)該制劑的質(zhì)量控制并無(wú)完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可供參考。我公司率先在國(guó)內(nèi)研制開(kāi)發(fā)并申報(bào)了布洛芬口腔崩解片，作為一種新制劑的開(kāi)發(fā)，申報(bào)廠家有責(zé)任建立相應(yīng)完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，確保所研發(fā)的藥品質(zhì)量可控。除制劑處方、工藝

6、外，藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定是產(chǎn)品研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥品的研發(fā)過(guò)程中需對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制定出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。本課題根據(jù)（美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）及中國(guó)國(guó)家藥品審評(píng)部門對(duì)口腔崩解片的技術(shù)要求，參考現(xiàn)行版藥典布洛芬片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)報(bào)道的布洛芬檢測(cè)方法，結(jié)合本制劑處方、工藝的特點(diǎn)，摸索出一種適合本產(chǎn)品含量測(cè)定的高效液相色譜法，并同時(shí)用于有效成分的鑒別及有關(guān)物質(zhì)和溶出度的檢查；并針對(duì)口腔崩解片的特性研究出檢測(cè)崩解時(shí)限的方法，在此基礎(chǔ)上建立一套科學(xué)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。布

7、洛芬簡(jiǎn)介第一章文獻(xiàn)綜述布洛芬的名稱、結(jié)構(gòu)及分子式中文化學(xué)名：（一異丁基苯基）丙酸英文化學(xué)名：一（）英文通用名：結(jié)構(gòu)式：洲口。鄉(xiāng)。分子式：。捌”分子量：。布洛芬原料的理化性質(zhì)布洛芬為白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭，幾乎無(wú)味。本品在甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。本品的熔點(diǎn)為唧。布洛芬原料的質(zhì)量控制中國(guó)藥典年版布洛芬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等四大部分，其中檢查項(xiàng)包括氯化物、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬檢查等，有關(guān)物質(zhì)采用薄層色譜法，進(jìn)行自身對(duì)照，未做已知雜質(zhì)檢查。含量測(cè)定采用酸堿滴定法。中國(guó)藥典年版未做修訂。布洛芬國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)、使

8、用情況布洛芬最早于年由等人合成。英國(guó)布茨（）藥廠首先獲得專利權(quán)并投入工業(yè)化生產(chǎn)。目前，全世界布洛芬年生產(chǎn)能力己達(dá)萬(wàn)余噸，年產(chǎn)量為萬(wàn)多噸。德國(guó)巴斯夫公司自世紀(jì)年代起成為全球第一大布洛芬生產(chǎn)廠商。世紀(jì)年代后期，美國(guó)、英國(guó)以及其他許多國(guó)家都將布洛芬轉(zhuǎn)為非處方藥，使其銷售額得到進(jìn)步擴(kuò)大。年代初，布洛芬在世界市場(chǎng)上的銷售額己突破億美元大關(guān)，是銷售額最早突破億美元的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。近年來(lái)，布洛芬在歐洲和美國(guó)的銷售額平均每年仍以的速度遞增。我國(guó)于年開(kāi)始生產(chǎn)布洛芬，年間獲得布洛芬原料藥生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)有多家，目前國(guó)內(nèi)最大的原料生產(chǎn)廠家為湖北中天亨迪藥業(yè)公司和山東新華制藥廠。國(guó)對(duì)本品的制劑已進(jìn)行了廣泛的研究與

9、開(kāi)發(fā)。國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市的制劑有普通片劑、膠囊劑、緩釋控釋片、泡騰片、分散片及口服混懸液等，目前已有種劑型己被列入非處方藥目錄。用于兒章發(fā)熱的布洛芬制劑主要為合資藥廠產(chǎn)品，但均為滴液劑、混懸劑，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)本品口腔崩解片上市。布洛芬屬芳基烷酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有解熱、止痛、消炎作用，且毒性較低，安全性好。臨床上用來(lái)緩解輕到中度術(shù)后疼痛、痛經(jīng)、頭痛等癥狀，還用來(lái)治療各類關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和各種原因引起的發(fā)燒。本品臨床應(yīng)用非常廣泛，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，年京、津、滬等十大城市對(duì)種非甾體抗炎藥醫(yī)院用藥金額排列中，布洛芬為位，約占【】。布洛芬在我國(guó)大城市醫(yī)院用藥普及率已達(dá)左右，在國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中，布洛芬是解熱

10、鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥中的三個(gè)甲類藥之一。“發(fā)燒”是各種人群特別是嬰幼兒容易發(fā)生的癥狀，對(duì)病人造成極大的痛苦。對(duì)于這些癥狀，雖然已有許多藥物治療，但開(kāi)發(fā)一種能迅速達(dá)到“退燒止痛”效果的藥物新劑型，特別是服用方便、適合嬰幼兒及年老吞咽困難患者，且耐受性良好的安全藥物制劑仍是臨床上所需要的。在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上。我們認(rèn)真分析比較了臨床上廣泛應(yīng)用的解熱止痛藥，女司匹林，撲熱息痛及多種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的效果和安全性，特別是對(duì)于兒童用藥的效果與安全。阿司匹林和撲熱息痛是最常用于感冒發(fā)燒頭疼的藥物，但從諸多藥物專著（如國(guó)內(nèi)較權(quán)威的新編藥物學(xué)，臨床用藥須知等）及詳細(xì)文獻(xiàn)報(bào)道中，均認(rèn)為阿斯匹林毒性較大，特別是

11、對(duì)于兒童，美國(guó)、意大利、澳大利亞、新加坡等國(guó)要求在外包裝及瓶簽上醒目注明“警告標(biāo)示一歲以下少年與兒童患流感、水痘或其他病毒感染，不得擅自使用本品”。推薦撲熱息痛和布洛芬為安全有效的解熱藥在兒科應(yīng)用，撲熱息痛用于兒科臨床已被公認(rèn)，其不引起瑞氏綜合癥，但在新生兒中，它可使變態(tài)血紅蛋白增加，對(duì)嬰幼兒肝臟和腎臟有一定毒性，肝壞死是其嚴(yán)重并發(fā)癥，可引起血小板減少和溶血【”。前列腺素是一種內(nèi)源性的致熱源和炎癥介質(zhì)【】，布洛芬為丙酸衍生物，是一種非固醇類抗炎藥，可抑制前列腺素的合成【】，具有退熱迅速、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，口服后一小時(shí)開(kāi)始退熱，兩小時(shí)降至正常體溫，小時(shí)未見(jiàn)體溫升高。美國(guó)于年批準(zhǔn)布洛芬用于小兒退熱

12、；年布洛芬混懸液（商品名）批準(zhǔn)為產(chǎn)品，用于歲兒童；年滴劑也成為產(chǎn)品用于個(gè)月以上兒童【。相比之下，布洛芬用于嬰幼兒的感冒、發(fā)熱頭痛還是比較安全的，其解熱和鎮(zhèn)痛效果與阿斯匹林相當(dāng)，高于撲熱息痛【】，是美國(guó)年來(lái)批準(zhǔn)的唯一可用于兒童的解熱止痛產(chǎn)品。口腔崩解片的國(guó)內(nèi)外發(fā)展口腔崩解片的介紹片劑是一種傳統(tǒng)的劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一。但因片劑加壓成型，崩解較慢，生物利用度較低，且部分患者吞咽較困難，使片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速溶片、自乳化釋藥系統(tǒng)、

13、舌下片等等不斷涌現(xiàn)。特別是口腔崩解片，是近年來(lái)在分散片、咀嚼片研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新劑型，因其起效快、生物利用度高、使用方便、口感好而在美國(guó)、歐洲和日本得到迅速發(fā)展，在國(guó)內(nèi)也逐漸成為片劑研發(fā)的重點(diǎn)?？谇槐澜馄蚱洫?dú)特的性質(zhì)日受關(guān)注，國(guó)內(nèi)外曾出現(xiàn)過(guò)許多名稱：包括口溶片（），速溶片、口腔速溶片（），速溶劑型（，），口腔崩解片（），速液化咀嚼片（）等等，國(guó)內(nèi)也有廠家以上述名稱申報(bào)制劑。對(duì)此國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心專門組織有關(guān)專家召開(kāi)了“口腔速釋片、口腔速溶片及口腔崩解片研討會(huì)”，會(huì)上經(jīng)研究專家認(rèn)為口腔速釋片和口腔速溶片因國(guó)外尚無(wú)相應(yīng)的品種上市，國(guó)內(nèi)也無(wú)完善的技術(shù)資料支持，因而暫不批準(zhǔn)上

14、述兩種制劑名稱“。中國(guó)藥典版曾收載了速釋片的名稱，但沒(méi)有給出明確概念，比較模糊，其他部分片劑如可溶片、分散片、泡騰片等均具有速釋片的特點(diǎn)，為避免歧義，版藥典中將速釋片刪除【。關(guān)于目前申報(bào)較多的口腔崩解片，由于尚無(wú)明確統(tǒng)一的檢查方法，新版藥典暫未收載該劑型。而“口腔崩解片”作為一種新的劑型，有一定的依據(jù)，已作為新劑型加以審評(píng)，最終藥審中心決定與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（）的命名一致，將上述三種名稱統(tǒng)一稱口腔崩解片（）“”。該新劑型近期在國(guó)內(nèi)有少數(shù)幾個(gè)品種獲得注冊(cè)，各大科研院所正在研制該新劑型的各種藥物。隨著世界范圍內(nèi)老齡化社會(huì)的來(lái)臨，老年人在總?cè)丝谥兴嫉谋壤絹?lái)越大。隨著年齡的增大，人體各種生理

15、功能出現(xiàn)退化。老年人中多發(fā)的帕金森氏癥、中風(fēng)、老年癡呆等病都會(huì)導(dǎo)致手臂振顫或神經(jīng)反射功能障礙等現(xiàn)象的發(fā)生，采用傳統(tǒng)口服給藥方法治療可能會(huì)有一定困難。嬰幼兒由于神經(jīng)肌肉系統(tǒng)發(fā)育不完全，用藥時(shí)吞咽障礙是普遍存在的現(xiàn)象。入口即溶，口感良好的劑型，能解決孩子的服藥問(wèn)題?？谇槐澜馄狄环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑，片刻即可隨唾液到達(dá)胃腸道被人體吸收。此種新穎片劑最適用于兒童、老人、臥床不起或嚴(yán)重傷殘病人及精神病人，對(duì)在工作時(shí)不易獲得飲用水或旅游者服用也是非常方便的。，國(guó)外口腔崩解片制備工藝簡(jiǎn)介目前國(guó)際上因口腔崩解片這一制劑服用方便、起效快而對(duì)其進(jìn)行了比較深入的研究，也審批了數(shù)個(gè)此類劑型品種，其上

16、市產(chǎn)品中，制劑工藝基本采取了兩種方法：冷凍干燥法（法）和壓制法（法）。冷凍干燥法】是最早用于口腔崩解片的方法。以英國(guó)公司的技術(shù)為代表。這種工藝在國(guó)外發(fā)展較為成熟。系一不需用水送服可快速溶于舌上的多孔凍干薄片，其優(yōu)點(diǎn)為快速溶解（一般秒）。它的制備與普第一章文獻(xiàn)綜述通的凍干方法，例如粉針凍干工藝不同，主要是將主藥和輔料制成一種水混懸液，定量分裝在一定模具中，凍干去水，制得高孔隙率的固體制劑。在美國(guó)，應(yīng)用此技術(shù)上市的產(chǎn)品有白廳一羅賓斯（）公司的抗感冒、抗過(guò)敏速溶片（商品名），先靈一普勞公司的抗組胺藥氯雷他定制劑（）和葛蘭素威爾康公司的抗嘔吐藥（，昂丹司瓊）【“。該法為公司的專利，各制藥公司采取委托加

17、工的方式由公司進(jìn)行口腔崩解片制備。此方法缺點(diǎn)為產(chǎn)品缺乏機(jī)械強(qiáng)度，不能使用一般泡罩包裝，且時(shí)間消耗和“凍干過(guò)程”費(fèi)用高，另外，冷凍干燥效能依賴于所用活性成分的物化參數(shù)，對(duì)某些活性成分，特別是在水中溶解度高的，應(yīng)用凍干技術(shù)是困難的或不可能的。法亦是采取先以明膠、微晶纖維素包裹主藥成小顆粒掩味，加入較多量的甘露醇，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑，以較小壓力直接壓片而成。公司擁有該項(xiàng)專利工藝，各制藥公司也是采用委托加工的方式由公司進(jìn)行加工。年月，勃列斯多一邁耶一施貴寶公司在美國(guó)上市了兒童解熱鎮(zhèn)痛藥速溶制劑，商品名為。其優(yōu)點(diǎn)為不需昂貴的凍干過(guò)程，缺點(diǎn)為機(jī)械強(qiáng)度同樣不適于一般袍罩包裝，且崩溶時(shí)

18、間一般秒，比理想的要求長(zhǎng)一些。目前以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，但均有其特殊性，對(duì)工藝條件和設(shè)備要求比較高。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)際上還有以下關(guān)于口腔崩解片的制備方法。熱溶法，：將藥物、糖醇類化合物、瓊脂、果膠等凝膠類化合物，熱溶成混懸液，灌注于一種能直接形成泡罩包裝的模具中，等待混懸液固化后，采用微波干燥或真空干燥形成制備一定硬度和高空隙結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品。噴霧干燥法【】：將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑等加入乙醇及緩沖液等，以噴霧干燥的方法制得多空性顆粒作為片劑的支持骨架，骨架中聚合物所帶的靜電荷與增溶劑和膨脹劑的電荷相同。然后加入藥物和粘合劑、填充劑、矯味劑等直接壓片。此種技術(shù)制成的

19、片劑遇唾液后可迅速進(jìn)入片芯，由于顆粒中同性電荷排斥而立即崩解，一般秒左右。此方法需要特殊設(shè)備。直接壓片法【：直接壓片法為片劑制備的常規(guī)方法，工藝較簡(jiǎn)單，采用此法制各口腔崩解片的關(guān)鍵在于輔料的選擇及壓片壓力的大小。與凍干法制備的結(jié)構(gòu)疏松孔隙率高的口腔崩解片不同，此法制備的片劑具有一定的硬度，密度較大，孔隙率較小，主要依靠崩解劑的強(qiáng)吸水性和膨脹作用。多采用具有較強(qiáng)可壓性和崩解性的微晶纖維素作填充劑，再加入崩解性能較強(qiáng)的崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮、低取代羥丙基纖維素等。閃切技術(shù)是公司的專利產(chǎn)品，它將糖醇類化合物等輔料經(jīng)高速剪切形成絮狀物（），并將此步驟稱為閃切過(guò)程

20、。絮狀物再經(jīng)碾磨形成流動(dòng)性好，崩解速度快的顆粒，與藥物、致酸劑混合均勻后壓片，得到口腔崩解片?！?。揮發(fā)法是將具有揮發(fā)性的物質(zhì)加入到輔料中，制粒壓片后，高溫處理，使揮發(fā)性物質(zhì)升華，片劑內(nèi)部形成多孔隙結(jié)構(gòu)，水分快速滲入。揮發(fā)性的物質(zhì)包括碳酸銨、碳酸氫銨、尿素、安息香酸、樟腦等。這種片劑雖然遇水能快速崩解，但揮發(fā)物質(zhì)的殘留成為制約它發(fā)展的重要因素?！薄？谇槐澜馄奶攸c(diǎn)吸收快，生物利用度高藥物的溶解速度往往是藥物吸收的限速步驟，尤其是對(duì)于難溶性藥物來(lái)講，溶解速度慢就會(huì)導(dǎo)致生物利用度降低?？谇槐澜馄c普通布洛芬片劑比較，因其在口腔中快速崩解成細(xì)小顆粒，大部分隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入胃腸道，廣泛覆蓋在胃腸道粘膜上，

21、可更快達(dá)到有效的血藥濃度，起效迅速?？谇槐澜馄捎绊懰幬锏娜艹鏊俾?，特別是對(duì)難溶性藥物的溶出速率有影響，故制成口腔崩解片可提高生物利用度。因此，口腔崩解片適用于急需速起效，且有效濃度與中毒濃度相差較大的藥物。一些戰(zhàn)傷急救藥、非甾體抗炎藥、解痙止吐藥及止痛藥等都比較適合制成口腔崩解片。服用方法便捷不需用水送服，口腔唾液就可使其崩溶，既可按普通片劑吞服：也可用水溶解后服用，尤其適用于老人、小孩及吞咽困難的病人及取水不方便者，如果制劑有良好的口感，則可提高幼藥的依從性，解決幼藥困難的問(wèn)題。腸道殘留少，副作用低藥物在達(dá)到胃腸道之前崩解成細(xì)小的顆粒，大面積分布于胃腸道表面，局部藥物濃度降低，使吸收加快，

22、減少對(duì)胃腸的刺激作用。減少肝臟首過(guò)效應(yīng)口腔崩解片在口中迅速崩溶。除大部分藥物隨吞咽進(jìn)入胃腸道以外，有相當(dāng)一部分藥物在口腔粘膜中吸收，起效快，肝臟首過(guò)效應(yīng)小?？谇槐澜馄c其他口服片劑的區(qū)別口腔崩解片與普通片劑、含片、舌下片、咀嚼片等其他日片劑在使用方法、發(fā)揮作用的范圍、吸收途徑、口感要求等方面存在一定的差別，現(xiàn)列于表卜。表口腔崩解片與其他口服片劑的區(qū)別口腔崩解片可溶片舍片舌下片咀嚼片分散片泡騰片使用方法不需用水，借溶于水后供含于口置于舌下能口腔中咀嚼或溶于水后溶于助唾液迅速崩口服、涂抹或腔，藥物迅速溶化吮服，使片溶化口服或臺(tái)水后溶含漱用緩慢溶后吞服于口中吮口服解服或吞服。發(fā)揮作用全身或局部局部或

23、全身局部作全身作用胃腸道局部或全身全身作用用全身藥物溶解可溶或難溶較好的溶解易溶易溶不要求難溶易溶性性吸收途徑口腔黏胰，胃胃腸道或外口腔黏舌下黏膜胃腸道胃腸道胃腸腸道用膜吸收道叫感要求無(wú)沙礫癌封根據(jù)實(shí)際需可加入口感良好感良好感良好日感口腔黏膜無(wú)刺要矯味劑，良好激，口感應(yīng)良芳香劑、好。著色劑第一章文獻(xiàn)綜述崩解時(shí)限分鐘內(nèi)崩解分鐘內(nèi)崩分鐘分鐘內(nèi)全部不要求分散均勻分鐘解并溶化內(nèi)全部溶化性檢查分內(nèi)崩崩解鐘通過(guò)號(hào)解篩口腔崩解片的技術(shù)要求口腔崩解片作為一種新的藥物制劑，逐步成為關(guān)注的熱點(diǎn)。目前（美國(guó)國(guó)家藥品審評(píng)中心）對(duì)口腔崩解片初步擬訂的技術(shù)要求是（）應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解，無(wú)沙礫感，口感良好，容易吞咽，對(duì)口腔

24、粘膜無(wú)刺激性。（）建立合適的崩解時(shí)限，定入標(biāo)準(zhǔn)。（）對(duì)難溶性藥物建立合適的溶出度測(cè)定方法和限度。（）其他應(yīng)符合片劑項(xiàng)下通則要求船”。在國(guó)內(nèi)，由于口腔崩解片申報(bào)廠家的出現(xiàn)和不斷增加，建立科學(xué)完善的分析方法，實(shí)行統(tǒng)一的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)就顯得尤為重要。國(guó)家藥品審評(píng)中心在第一次關(guān)于口腔崩解片的研討會(huì)上擬訂了初步的技術(shù)要求，為申報(bào)單位研發(fā)此類劑型提出了參考和建議。由于之前申報(bào)的品種不多，有關(guān)的參考資料也不充分。因而確定的口腔崩解片的技術(shù)要求比較粗泛，沒(méi)有對(duì)特異性質(zhì)量控制方法即崩解時(shí)限檢查等給出具體方法，因此導(dǎo)致了申報(bào)資料中崩解時(shí)限檢查方面是方法繁多但專屬性均不強(qiáng)，不能很好的進(jìn)行質(zhì)量控制。在檢索了一年多該制劑的國(guó)

25、內(nèi)外進(jìn)展情況基礎(chǔ)上，通過(guò)專題會(huì)再一次征求專家的意見(jiàn)，進(jìn)一步確定口腔崩解片的具體技術(shù)要求。與會(huì)專家在認(rèn)真聽(tīng)取藥審中心介紹后結(jié)合自己收集的資料就口腔崩解片定義、處方和工藝的可控性、質(zhì)量控制（特別是崩解時(shí)限檢查）具體方法等方面展開(kāi)了認(rèn)真的討論，并對(duì)口腔崩解片這一新的劑型達(dá)成如下意見(jiàn)：首先，由于國(guó)外本類制劑的命名也為“口腔崩解片”，與國(guó)外一致比較妥當(dāng)，因此本類制劑名稱仍維持“口腔崩解片”。第二，關(guān)于本品的定義，最終意見(jiàn)為：口腔崩解片系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片。第三，處方工藝的可控性。由于難以對(duì)處方工藝加以具體規(guī)定，同時(shí)考慮到國(guó)外的處方組成也比較繁多，無(wú)法確定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的處方；而工藝方面也多

26、種多樣，推測(cè)凍干、直接壓片、濕顆粒直接壓片和濕法制粒等都應(yīng)是可行的。但考慮到本品的口感問(wèn)題，需對(duì)矯昧技術(shù)加以特別關(guān)注，在處方中要對(duì)矯味作篩選試第一章文獻(xiàn)綜述驗(yàn)，必要時(shí)可參考國(guó)外產(chǎn)品的處方（如明膠等能鈍化味蕾）或工藝（微囊化技術(shù)）來(lái)矯味。第四，質(zhì)量控制。通過(guò)討論確定質(zhì)量控制應(yīng)著重關(guān)注以下幾個(gè)方面：、崩解時(shí)限：確定了一些基本質(zhì)量控制點(diǎn)：崩解時(shí)間在一分鐘以內(nèi)，介質(zhì)首選用水，用量應(yīng)小于，溫度為，采用靜態(tài)方法。為了確定可行的方法，建議同時(shí)設(shè)計(jì)幾個(gè)方法來(lái)比較，也耍同時(shí)做志愿者人體適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)合口腔具體生理環(huán)境，通過(guò)全面的試驗(yàn)，考慮重現(xiàn)性、分辨率、相關(guān)性和可操作性因素，加以研究、制訂并統(tǒng)一。、對(duì)于難溶性的

27、藥物，還應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查，酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。、脆碎度檢查由于本類制劑的特性，故建議區(qū)別于常規(guī)片劑，對(duì)此不做要求。、其他應(yīng)符合藥典附錄片劑項(xiàng)下的一般要求。認(rèn)為崩解時(shí)限檢查方法的確定要素在于：）結(jié)果的重現(xiàn)性，也就是說(shuō)允許有多大差異：）分辨率的高低，即是否能用這一方法區(qū)分不同的制劑的差別：）相關(guān)性確定，即確定的體外崩解時(shí)限方法是否能代表口腔內(nèi)崩解（志愿者試驗(yàn)方法）狀況；）可操作性，要看裝置是否簡(jiǎn)單通用。通過(guò)以上的驗(yàn)證，某種方法和口腔內(nèi)具體情況是否有重現(xiàn)性就可得到確證。第五，研發(fā)品種的考慮。研發(fā)此類制劑應(yīng)根據(jù)藥品本身特點(diǎn)、患者的實(shí)際需要以及臨床順應(yīng)性加以綜合考慮，申報(bào)單位應(yīng)從患者順應(yīng)性、與已有制劑利弊

28、的權(quán)衡、市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景等各個(gè)方面考慮產(chǎn)品的研發(fā)，最重要的為以是否能夠?yàn)榛颊咛峁┻m宜的醫(yī)療服務(wù)作為是否進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的出發(fā)點(diǎn)。第六，對(duì)生物利用度的考慮。專家對(duì)此認(rèn)識(shí)比較一致，均認(rèn)為應(yīng)與普通制劑進(jìn)行生物利用度比較研究。當(dāng)比較研究結(jié)果出現(xiàn)差異時(shí)，尚需視情況考慮進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。第七，其他問(wèn)題。由于本類制劑的特殊性（如凍干片的疏松特性，壓片的較小壓力），對(duì)其包裝材料可能有些特殊要求：更進(jìn)一步的，其在貯藏中的穩(wěn)定性也相應(yīng)要有要求。對(duì)于這一方面，擬要求在申報(bào)穩(wěn)定性資料時(shí)制訂全面的指標(biāo)，尤應(yīng)注意反映制劑特點(diǎn)的指標(biāo)，如外觀性狀、崩解時(shí)限等，根據(jù)考察結(jié)果確定是否由包裝材料而引起穩(wěn)定性的變化。會(huì)議尚建議，可組織相

29、關(guān)藥檢部門，研究試驗(yàn)該類制劑的崩解時(shí)限檢測(cè)方法；在此方法被確認(rèn)以前，研發(fā)單位應(yīng)綜合考慮，自行研究，提供相應(yīng)研究結(jié)果，以證明制劑的開(kāi)發(fā)符合該劑型的特點(diǎn)，質(zhì)量可以控制。開(kāi)發(fā)口腔崩解片的意義開(kāi)發(fā)口腔崩解片的目的是為了提高部分人群的用藥順應(yīng)性，同時(shí)也為急癥治療開(kāi)辟新劑型。過(guò)去急救主要采取注射方式，但需要一定的設(shè)備和專業(yè)人員，送患者去醫(yī)院還要拖延時(shí)間，現(xiàn)在對(duì)高血壓、嘔吐、疼痛、癲癇等癥狀發(fā)作都可以選擇迅速起效的口腔崩解片。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在臨床用藥過(guò)程中，吞咽片劑及膠囊困難的發(fā)生率較高，在老年人群中可能有的病人吞藥困難，大約由專門機(jī)構(gòu)看護(hù)的老人中也有難以自主吞咽藥物，有需要長(zhǎng)期看護(hù)設(shè)施的老年人，在兒童中也經(jīng)常出

30、現(xiàn)因服藥而嗆咳或窒息的危險(xiǎn)?？诒榔貏e適合嬰幼兒和咽喉疾病、帕金森氏癥、艾滋病、甲狀腺手術(shù)、頭頸部放療、偏頭痛、精神紊亂、腦癱、腎衰等疾病以及一些長(zhǎng)期臥床治療的病人，增加其用藥順應(yīng)性，提高藥物生物利用度，減輕住院病人和家庭病人護(hù)理工作的負(fù)擔(dān)：同時(shí)增加新穎劑型，延長(zhǎng)藥品專利，提高藥廠經(jīng)濟(jì)效益。布洛芬口腔崩解片簡(jiǎn)介布洛芬口腔崩解片是我公司自主研發(fā)的新制劑，是國(guó)內(nèi)首家申報(bào)此制劑的廠家。布洛芬經(jīng)長(zhǎng)期臨床考驗(yàn)，解熱鎮(zhèn)痛療效確切，毒性較低，安全性好，是美國(guó)年來(lái)批準(zhǔn)的唯一可用于兒童的解熱止痛產(chǎn)品。美國(guó)藥典、英國(guó)藥典及中國(guó)藥典均收載了布洛芬及其制劑，故我們選擇了布洛芬作為我公司開(kāi)發(fā)的第一個(gè)口腔崩解片制劑，且同

31、時(shí)研制了兩種規(guī)格：成人型（）和兒章型（）。兩種規(guī)格劑量的確定也是根據(jù)國(guó)內(nèi)外藥物專著及中國(guó)藥典版布洛芬片的規(guī)格而定。我們參考國(guó)外“口腔速溶制劑”的處方組成，同時(shí)考慮到專利保護(hù)問(wèn)題，結(jié)合本企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備狀況，設(shè)計(jì)篩選了一些處方，對(duì)直接壓片法和模型成片法進(jìn)行了對(duì)比。經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)比較。最終確定了適用于大規(guī)模批量生產(chǎn)的“布洛芬口腔崩解片”的處方和制備工藝。在制備過(guò)程中，因布洛芬原料本身略有特異臭，味道稍澀，故在處方中采用特殊工藝進(jìn)行掩味，在兒童型處方中添加適量水果香精，大大改善了片劑口感，從而提高患者依從性。本品采用非凍干制劑技術(shù)生產(chǎn)，不需要昂貴的凍干設(shè)備，工藝簡(jiǎn)單精湛，本企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備完全適用，生產(chǎn)

32、成本較低。片劑外觀良好，硬度小于普通片劑，但可以采用普通泡罩包裝，適合本企業(yè)現(xiàn)有包裝設(shè)備。另外，為了檢查本品與已經(jīng)上市的布洛芬片的生物等效性，本公司與天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院聯(lián)合采用液相色譜法對(duì)兩種規(guī)格的國(guó)產(chǎn)布洛芬口腔崩解片（簡(jiǎn)稱試驗(yàn)片和：）與國(guó)產(chǎn)市售布洛芬片（簡(jiǎn)稱對(duì)照片）三種制劑進(jìn)行單劑量、三周期、三交叉給藥的相對(duì)生物利用度試驗(yàn)研究，驗(yàn)證試驗(yàn)藥品與參比藥品的生物等效性。位健康男性受試者按三交叉試驗(yàn)口服布洛芬試驗(yàn)片（，：片，片人：。：片，片人）和對(duì)照片（片，片人）后的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明，試驗(yàn)片，、：和對(duì)照片的血清藥物濃度達(dá)峰時(shí)間（）分別為（。±。）、（±。）和（±）

33、：峰濃度（）分別為（±）、（±）和（±）：濃度一時(shí)間曲線下的面積（）分別為（±）、（±）和（±）。試驗(yàn)片。、：與對(duì)照片的相對(duì)生物利用度分別為和。經(jīng)雙向單側(cè)檢驗(yàn)分析，布洛芬試驗(yàn)片，和：均與對(duì)照片為生物等效制劑。在進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)過(guò)程中，臨床試驗(yàn)單位特別將志愿者對(duì)于本品的口感評(píng)價(jià)進(jìn)行了信息反饋。從參加試驗(yàn)者的反饋信息中表明本品口感良好，無(wú)沙礫感，崩溶時(shí)間在秒內(nèi)。布洛芬口腔崩解片的質(zhì)量控制化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱“技術(shù)指導(dǎo)原則（一）”）是年月由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

34、公布實(shí)施的化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則之一，同時(shí)公布實(shí)施的還有化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則等一系列相關(guān)的法規(guī)?！凹夹g(shù)指導(dǎo)原則（一）”是根據(jù)（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）指導(dǎo)原則、中華人民共和國(guó)藥典（年版，年版）及化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行）等制定出的目前國(guó)內(nèi)最全面、規(guī)范的關(guān)于化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容分四個(gè)部分：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程、藥物的質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂啪。在此之前，國(guó)內(nèi)藥界使用最多的是中國(guó)藥典版及上述技術(shù)指導(dǎo)原則的試行版。本課題所進(jìn)行的方法學(xué)研究和方法驗(yàn)證，就是以中華人民共

35、和國(guó)藥典（年版）及技術(shù)指導(dǎo)原則試行版為依據(jù)，同時(shí)根據(jù)文獻(xiàn)和實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，增加了部分必要的內(nèi)容。本課題所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全符合“技術(shù)指導(dǎo)原則（）”的要求，在本品上市后及試行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過(guò)程中，隨著對(duì)口腔崩解片劑型的認(rèn)識(shí)逐漸深入，本公司會(huì)根據(jù)新的指導(dǎo)原則繼續(xù)完善、規(guī)范試行標(biāo)準(zhǔn)，以保證所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和實(shí)用性。以布洛芬片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制口腔崩解片存在的問(wèn)題布洛芬口腔崩解片屬片劑范疇，但是一種新的特殊劑型。參考中國(guó)藥典年版布洛芬原料及片劑、緩釋膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中布洛芬片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括性狀、鑒別、檢查（溶出度）、含量測(cè)定、類別、規(guī)格、貯藏項(xiàng)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的對(duì)口腔崩解片劑的技術(shù)要求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須制定崩

36、解時(shí)限檢查，且因布洛芬本身屬難溶性藥物，故需做溶出度檢查；布洛芬片標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制，根據(jù)目前藥品注冊(cè)法規(guī)中對(duì)片劑的要求，我們認(rèn)為應(yīng)該在口腔崩解片的標(biāo)準(zhǔn)中建立有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法。另外，就布洛芬片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中現(xiàn)有的方法而言，均不太適合口腔崩解片的質(zhì)量控制，主要表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：含量測(cè)定項(xiàng)采用滴定法，其中部分操作為“用垂熔玻璃漏斗濾過(guò)，容器與濾器用中性乙醇洗滌次，每次，洗液與濾液合并”，僅此項(xiàng)操作工序煩瑣，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且重現(xiàn)性不好。經(jīng)試驗(yàn)，在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，全輔料消耗的堿液量占布洛芬口腔崩解片所消耗的堿液量的，嚴(yán)重干擾測(cè)定，表明該方法專屬性很差，在有輔料干擾的情況下不能真實(shí)地反映布洛芬的實(shí)際含量

37、。溶出度檢查采用紫外分光光度法，在的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按照上述方法測(cè)定布洛芬口腔崩解片的制劑，輔料在此波長(zhǎng)處有吸收，干擾測(cè)定，因而此法專屬性差，準(zhǔn)確性不高，不適合本制劑溶出度測(cè)定。第一章文獻(xiàn)綜述鑒別方法中的紫外分光光度法，應(yīng)該在、有最大吸收蜂，在、有最小吸收峰；現(xiàn)因輔料干擾，使和處的吸收峰不明顯，形成一條圓滑曲線，無(wú)法顯現(xiàn)布洛芬的特征，因而不適合作為本制劑鑒別方法使用。綜上所述，由于布洛芬口腔崩解片的劑型比較新，所用的輔料和制備工藝與普通片劑有所不同，故現(xiàn)有的普通布洛芬片的質(zhì)控方法不太適合布洛芬口崩片的質(zhì)量控制，需要建立一套更加準(zhǔn)確可靠，專屬性更強(qiáng)的檢測(cè)方法，使其質(zhì)量得到有效的控制。高效液相色

38、譜法高效液相色譜法是用高壓輸液泵將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動(dòng)相泵入裝有固定相的色譜柱，經(jīng)進(jìn)樣閥注入供試品，由流動(dòng)相帶入柱內(nèi)，在柱內(nèi)各成分被分離后，依次進(jìn)入檢測(cè)器，色譜信號(hào)由記錄儀或積分儀記錄。高效液相色譜法所用的儀器為高效液相色譜儀。色譜柱的填充劑和流動(dòng)相的組分應(yīng)按各品種項(xiàng)下的規(guī)定。常用的色譜柱填充劑有硅膠和化學(xué)鍵合硅膠，后者以十八烷基硅烷鍵合硅膠最為常用。注樣量一般為數(shù)微升，除另有規(guī)定外，柱溫為室溫，檢測(cè)器為紫外吸收檢測(cè)器。高效液相色譜法是一種分離分析方法，它先將各組分從混合物中分離再逐個(gè)分析，因此是分析混合物的最有力手段。其在藥學(xué)領(lǐng)域已得到廣泛地應(yīng)用，成為一項(xiàng)

39、不可缺少的技術(shù)。它的主要優(yōu)點(diǎn)是（）分辯率高于其它色譜法；（）速度快，十幾分鐘到幾十分鐘可完成：（）重復(fù)性高；（）高效相色譜柱可反復(fù)使用；（）自動(dòng)化操作，分析精確度高。本論文選擇了高效液相色譜法作為布洛芬口腔崩解片的分析方法，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，證明該方法準(zhǔn)確、靈敏、快捷，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道的酸堿滴定法及紫外分光光度法。第二章布洛芬口腔崩解片的含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)及鑒別的方法學(xué)研究及驗(yàn)證第二章布洛芬口腔崩解片的含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)及鑒別的方法學(xué)研究及驗(yàn)證基于中國(guó)藥典年版布洛芬片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載的方法不太適合布洛芬口腔崩解片的質(zhì)量控制，本文參照文獻(xiàn)資料，并根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)情況，對(duì)布洛芬口腔崩解片的鑒別、含量測(cè)定及有關(guān)物

40、質(zhì)檢查方法進(jìn)行了深入研究，建立了同時(shí)適用于布洛芬活性成分鑒別、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)檢查的高效液相色譜法。本章對(duì)該方法的研究和驗(yàn)證工作做如下介紹。儀器和實(shí)驗(yàn)材料儀器（）高效液相色譜儀檢測(cè)器：自動(dòng)進(jìn)樣器：柱溫箱：雙元泵：工作站：色譜工作站（）高效液相色譜儀島律檢測(cè)器：泵：一工作站：色譜工作站（）高效液相色譜儀島津配置同高效液相色譜儀（）電子分析天平精度十萬(wàn)分之一（）紫外舭壓班義型導(dǎo)硪（）色譜柱镕。×實(shí)驗(yàn)材料及試劑（）甲醇：色譜純天津市康科德科技有限公司第二章布洛芬口腔崩解片的含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)及鑒別的方法學(xué)研究及驗(yàn)證（）乙腈：色譜純天津市康科德科技有限公司（）氫氧化鈉：天津市文達(dá)稀貴試劑化

41、工廠（）醋酸鈉：天津市文達(dá)稀貴試劑化工廠（）磷酸二氫鈉：天津市文達(dá)稀貴試劑化工廠（）冰醋酸：天津市文達(dá)稀貴試劑化工廠（）布洛芬原料：山東新華制藥廠，批號(hào)：（）布洛芬對(duì)照品：中國(guó)生物制品檢定所，批號(hào)：（）布洛芬口腔崩解片樣品：正安醫(yī)藥（天津）有限公司生產(chǎn)。批號(hào)為：，。，。：，方法學(xué)研究測(cè)定方法（）含量測(cè)定色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）為流動(dòng)相（其中醋酸鈉緩沖液的配制方法為：取醋酸鈉，加水，振搖使溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)值至），檢測(cè)波長(zhǎng)為，流速為，理論板數(shù)按布洛芬峰計(jì)算應(yīng)不低于。測(cè)定法：取片粉適量（約相當(dāng)于布洛芬）置于量瓶中，加甲醇，振搖分鐘，加水稀釋至

42、刻度，搖勻，過(guò)濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取布洛芬對(duì)照品，精密稱定，置于量瓶中，加甲醇，振搖分鐘，加水稀釋至刻度，搖勻，即得的對(duì)照品溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。（）有關(guān)物質(zhì)取含量測(cè)定項(xiàng)下的片粉適量（約相當(dāng)于布洛芬）置于量瓶中，加甲醇，振搖分鐘，加水稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液，用甲醇：水（：）溶液稀釋至，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰高約為記錄儀滿量程的，再取對(duì)照溶液與第二章布洛芬口腔崩解片的含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)及鑒別的方法學(xué)研究及驗(yàn)證供試品溶液各，分

43、別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間（約分鐘）的倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和（扣除分鐘以前的溶劑及輔料峰）不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（）。（）鑒別含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間應(yīng)一致。色譜條件的選擇溶劑的選擇根據(jù)布洛芬原料的溶解性，在水中幾乎不溶，而在堿性水溶液和甲醇、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑中有很好的溶解性。中國(guó)藥典年版布洛芬緩釋膠囊項(xiàng)下含量測(cè)定法使用甲醇作為溶劑，文獻(xiàn)報(bào)道的布洛芬顆粒的含量測(cè)定方法亦采用甲醇作為溶劑四，經(jīng)試驗(yàn)結(jié)果顯示甲醇能將布洛芬很好地溶解，故本試驗(yàn)選擇了甲醇作為溶劑。因布洛芬?guī)缀醪蝗苡谒?，故先加適量甲醇使布洛芬從片粉中充分

44、溶解，再加水稀釋到相應(yīng)的刻度，甲醇與水的比例為：（）。測(cè)定波長(zhǎng)的選擇中國(guó)藥典版布洛芬的鑒別方法中主成分在處有最大吸收峰，用所選擇的溶劑甲醇水（：），按照含量測(cè)定項(xiàng)下的對(duì)照品的制備方法用的甲醇溶液將布洛芬原料制成每含有的布洛芬溶液，在波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，見(jiàn)圖，由圖顯現(xiàn)，最大吸收波長(zhǎng)為。因而以下的實(shí)驗(yàn)確定最大吸收波長(zhǎng)為。第二章布洛芬口腔崩解片的臺(tái)量測(cè)定，有關(guān)物質(zhì)及鑒別的方法學(xué)研究及驗(yàn)證圖布洛芬口腔崩解片紫外掃描圖溶劑：的甲醇布洛芬原料全輔料布洛芬口腔崩解片：（：）流動(dòng)相的選擇參考中國(guó)藥典年版布洛芬緩釋膠囊項(xiàng)下含量測(cè)定方法和文獻(xiàn)報(bào)道方法，對(duì)以下三種高效液相色譜法進(jìn)行了比較。柱（×，脅）；流動(dòng)相

45、為磷酸溶液一乙腈（：）（其中的磷酸溶液配制方法為：取磷酸，加水稀釋至，即得，檢測(cè)波長(zhǎng)。柱（×，帥），流動(dòng)相為磷酸溶液一乙腈（：），檢測(cè)波長(zhǎng)。柱（，），流動(dòng)相為醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）（其中醋酸鈉緩沖液的配制方法為：取醋酸鈉，加水，振搖使溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)值至）“，檢測(cè)波長(zhǎng)為。經(jīng)試驗(yàn)，方法所得圖譜主峰拖尾，與其后的雜質(zhì)峰不能基線分離。方法所得圖譜顯示輔料在有關(guān)物質(zhì)峰與布洛芬主峰之間出峰，無(wú)法去除，干擾測(cè)定。而方法所得圖譜布洛芬峰形比較好，輔料及溶劑峰無(wú)干擾，因此初步選擇了方法的流動(dòng)相體系。隨著上述方法在布洛芬口腔崩解片檢測(cè)中的應(yīng)用，逐漸顯示出布洛芬主峰與雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰與雜質(zhì)峰之間的分離

46、度不很令人滿意，有待改進(jìn)，因而本試驗(yàn)試圖通過(guò)改變流動(dòng)相溶媒系統(tǒng)的比例來(lái)改進(jìn)方法的分離度，分別考察了以下四種第二章布洛芬口腔崩解片的含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)及鑒別的方法學(xué)研究及驗(yàn)證流動(dòng)相配比：）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：），）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）試驗(yàn)結(jié)果表明，隨著水相醋酸鈉緩沖液比例的增加，色譜圖的出峰時(shí)間有所延長(zhǎng)，各成分峰分離效果越好。當(dāng)醋酸鈉緩沖液一乙腈的比例為：時(shí)，布洛芬主成分峰在分鐘左右出峰，其前面的各有關(guān)物質(zhì)峰分離度較小，且與溶劑峰很接近：當(dāng)醋酸鈉緩沖液一乙腈的比例為：時(shí)，布洛芬主成分峰在分鐘左右出峰，主峰與相鄰的雜質(zhì)峰及各雜質(zhì)峰之間均分離得很好，且與溶劑峰和輔料峰能有效分離（見(jiàn)圖）；而當(dāng)醋酸鈉緩沖液一乙腈的比例為：時(shí)，主成分峰在分鐘左右出峰，出峰時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。因而選定第三種流動(dòng)相比例，即醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）作為測(cè)定方法的流