布洛芬口腔崩解片質量標準的建立及穩(wěn)定性考察_圖文

1、年月摘要布洛芬是非甾體消炎解熱鎮(zhèn)痛藥，經(jīng)臨床驗證效果好，毒副作用小，安全可靠?？谇槐澜馄且环N新劑型，現(xiàn)行國內外藥典均未收載，因而目前沒有法定質量標準。根據(jù)（美國國家食品藥品監(jiān)督管理局）及中國國家藥品審評部門對口腔崩解片的技術要求，本文介紹了所建立的布洛芬口腔崩解片的含量測定方法，即采用當代藥物分析領域的先進手段一高效液相色譜法測定其含量，并同時用于有關物質和溶出度檢查及布洛芬主成分的鑒別，對該方法進行了方法學研究及分析方法驗證。另外，本文還針對口腔崩解片的特性研究制定出檢測崩解時限的方法，并在對樣品穩(wěn)定性考察的基礎上，建立了一套比較完整的質量標準，用于本產(chǎn)品的質量控制。研究結果表明，所建立的

2、高效液相色譜法克服了使用普通布洛芬片的質量標準控制口腔崩解片的缺陷，表現(xiàn)為分離度好、專屬性強，靈敏度高，在選定的色譜條件下，輔料和溶劑對測定無干擾，能夠真實地反映布洛芬口腔崩解片的質量，同時操作簡便，耐用性強，適于作為該制劑的質量控制方法。關鍵詞：布洛芬口腔崩解片；高效液相色譜法；含量測定；有關物質；溶出度；崩解時限），（）玎，血，：；：；：獨創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得鑫壅盤堂或其他教育機構的學位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所

3、做的任何貢獻均己在論文中作了明確的說明并表示了謝意。學位論文作者簽名：弓愛舡冬炙簽字期：耐每月擴日學位論文版權使用授權書本學位論文作者完全了解墨鲞盤堂有關保留、使用學位論文的規(guī)定。特授權鑫生蠢塋可以將學位論文的全部或部分內容編入有關數(shù)據(jù)庫進行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學校向國家有關部門或機構送交論文的復印件和磁盤。（保密的學位論文在解密后適用本授權說明）學位論文作者簽名：孑愛奴導師簽名：棚滅簽字目期：矽每年月日簽字日期：砧年嚴月日前言布洛芬屬芳基烷酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，臨床上用來緩解輕到中度術后疼痛、痛經(jīng)、頭痛等癥狀，還用來治療各類關節(jié)炎、痛風和各種原

4、因引起的發(fā)燒。本品臨床應用非常廣泛，國內已批準上市的制劑有普通片劑、膠囊劑、緩釋控釋片、泡騰片、分散片及口服混懸液等，用于兒童發(fā)熱的布洛芬制劑主要為滴液劑、混懸劑等。在國家基本醫(yī)療保險藥品目錄中，布洛芬是解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥中的三個甲類藥之一，其解熱止痛作用與阿斯匹林、撲熱息痛等相當或更強，但毒性較低，安全性好，是美國年來批準的唯一可用于兒童的解熱止痛產(chǎn)品。口腔崩解片是近年來在分散片、咀嚼片研究基礎上發(fā)展起來的一種新劑型，其特點為：不需用水或只需少量用水，也無需咀嚼，藥物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽動作入胃起效。因其起效快、生物利用度高、使用方便、口感好而在美國、歐洲和日本得到迅速發(fā)展，在

5、國內也逐漸成為片劑研發(fā)的重點。此制剩最適用于兒童，老人、臥床不起或嚴重傷殘病人及精神病人，對在工作時不易獲得飲用水或旅游者服用也是非常方便的。目前國際上因口腔崩解片這，劑服用方便、起效快而對其進行了比較深入的研究，也審批了數(shù)個此類劑型品種，其上市產(chǎn)品中，制劑工藝基本采取了兩種方法：冷凍干燥法（法）和壓制法（法）。國內近期有少數(shù)幾種口腔崩解片批準上市，中國藥典版和國外現(xiàn)行版藥典均未收載該劑型，故針對該制劑的質量控制并無完整的質量標準可供參考。我公司率先在國內研制開發(fā)并申報了布洛芬口腔崩解片，作為一種新制劑的開發(fā)，申報廠家有責任建立相應完善的質量標準體系，確保所研發(fā)的藥品質量可控。除制劑處方、工藝

6、外，藥物的質量研究與質量標準的制定是產(chǎn)品研發(fā)的主要內容之一。在藥品的研發(fā)過程中需對其質量進行系統(tǒng)、深入的研究，制定出科學、合理、可行的質量標準，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質量，保證其在有效期內安全有效。本課題根據(jù)（美國國家食品藥品監(jiān)督管理局）及中國國家藥品審評部門對口腔崩解片的技術要求，參考現(xiàn)行版藥典布洛芬片的質量標準及文獻報道的布洛芬檢測方法，結合本制劑處方、工藝的特點，摸索出一種適合本產(chǎn)品含量測定的高效液相色譜法，并同時用于有效成分的鑒別及有關物質和溶出度的檢查；并針對口腔崩解片的特性研究出檢測崩解時限的方法，在此基礎上建立一套科學可行的質量標準，同時進行了方法學驗證和穩(wěn)定性考察。布

7、洛芬簡介第一章文獻綜述布洛芬的名稱、結構及分子式中文化學名：（一異丁基苯基）丙酸英文化學名：一（）英文通用名：結構式：洲口。鄉(xiāng)。分子式：。捌”分子量：。布洛芬原料的理化性質布洛芬為白色結晶性粉末，稍有特異臭，幾乎無味。本品在甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。本品的熔點為唧。布洛芬原料的質量控制中國藥典年版布洛芬的質量標準包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等四大部分，其中檢查項包括氯化物、有關物質、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬檢查等，有關物質采用薄層色譜法，進行自身對照，未做已知雜質檢查。含量測定采用酸堿滴定法。中國藥典年版未做修訂。布洛芬國內外生產(chǎn)、使

8、用情況布洛芬最早于年由等人合成。英國布茨（）藥廠首先獲得專利權并投入工業(yè)化生產(chǎn)。目前，全世界布洛芬年生產(chǎn)能力己達萬余噸，年產(chǎn)量為萬多噸。德國巴斯夫公司自世紀年代起成為全球第一大布洛芬生產(chǎn)廠商。世紀年代后期，美國、英國以及其他許多國家都將布洛芬轉為非處方藥，使其銷售額得到進步擴大。年代初，布洛芬在世界市場上的銷售額己突破億美元大關，是銷售額最早突破億美元的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。近年來，布洛芬在歐洲和美國的銷售額平均每年仍以的速度遞增。我國于年開始生產(chǎn)布洛芬，年間獲得布洛芬原料藥生產(chǎn)批準文號的企業(yè)有多家，目前國內最大的原料生產(chǎn)廠家為湖北中天亨迪藥業(yè)公司和山東新華制藥廠。國對本品的制劑已進行了廣泛的研究與

9、開發(fā)。國內已批準上市的制劑有普通片劑、膠囊劑、緩釋控釋片、泡騰片、分散片及口服混懸液等，目前已有種劑型己被列入非處方藥目錄。用于兒章發(fā)熱的布洛芬制劑主要為合資藥廠產(chǎn)品，但均為滴液劑、混懸劑，國內尚未見本品口腔崩解片上市。布洛芬屬芳基烷酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有解熱、止痛、消炎作用，且毒性較低，安全性好。臨床上用來緩解輕到中度術后疼痛、痛經(jīng)、頭痛等癥狀，還用來治療各類關節(jié)炎、痛風和各種原因引起的發(fā)燒。本品臨床應用非常廣泛，據(jù)文獻報道，年京、津、滬等十大城市對種非甾體抗炎藥醫(yī)院用藥金額排列中，布洛芬為位，約占【】。布洛芬在我國大城市醫(yī)院用藥普及率已達左右，在國家基本醫(yī)療保險藥品目錄中，布洛芬是解熱

10、鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥中的三個甲類藥之一?！鞍l(fā)燒”是各種人群特別是嬰幼兒容易發(fā)生的癥狀，對病人造成極大的痛苦。對于這些癥狀，雖然已有許多藥物治療，但開發(fā)一種能迅速達到“退燒止痛”效果的藥物新劑型，特別是服用方便、適合嬰幼兒及年老吞咽困難患者，且耐受性良好的安全藥物制劑仍是臨床上所需要的。在查閱大量文獻的基礎上。我們認真分析比較了臨床上廣泛應用的解熱止痛藥，女司匹林，撲熱息痛及多種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的效果和安全性，特別是對于兒童用藥的效果與安全。阿司匹林和撲熱息痛是最常用于感冒發(fā)燒頭疼的藥物，但從諸多藥物專著（如國內較權威的新編藥物學，臨床用藥須知等）及詳細文獻報道中，均認為阿斯匹林毒性較大，特別是

11、對于兒童，美國、意大利、澳大利亞、新加坡等國要求在外包裝及瓶簽上醒目注明“警告標示一歲以下少年與兒童患流感、水痘或其他病毒感染，不得擅自使用本品”。推薦撲熱息痛和布洛芬為安全有效的解熱藥在兒科應用，撲熱息痛用于兒科臨床已被公認，其不引起瑞氏綜合癥，但在新生兒中，它可使變態(tài)血紅蛋白增加，對嬰幼兒肝臟和腎臟有一定毒性，肝壞死是其嚴重并發(fā)癥，可引起血小板減少和溶血【”。前列腺素是一種內源性的致熱源和炎癥介質【】，布洛芬為丙酸衍生物，是一種非固醇類抗炎藥，可抑制前列腺素的合成【】，具有退熱迅速、持續(xù)時間長等特點，口服后一小時開始退熱，兩小時降至正常體溫，小時未見體溫升高。美國于年批準布洛芬用于小兒退熱

12、；年布洛芬混懸液（商品名）批準為產(chǎn)品，用于歲兒童；年滴劑也成為產(chǎn)品用于個月以上兒童【。相比之下，布洛芬用于嬰幼兒的感冒、發(fā)熱頭痛還是比較安全的，其解熱和鎮(zhèn)痛效果與阿斯匹林相當，高于撲熱息痛【】，是美國年來批準的唯一可用于兒童的解熱止痛產(chǎn)品?？谇槐澜馄膰鴥韧獍l(fā)展口腔崩解片的介紹片劑是一種傳統(tǒng)的劑型，因其質量穩(wěn)定、劑量準確、服用、攜帶方便、機械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一。但因片劑加壓成型，崩解較慢，生物利用度較低，且部分患者吞咽較困難，使片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個熱點，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速溶片、自乳化釋藥系統(tǒng)、

13、舌下片等等不斷涌現(xiàn)。特別是口腔崩解片，是近年來在分散片、咀嚼片研究基礎上發(fā)展起來的一種新劑型，因其起效快、生物利用度高、使用方便、口感好而在美國、歐洲和日本得到迅速發(fā)展，在國內也逐漸成為片劑研發(fā)的重點?？谇槐澜馄蚱洫毺氐男再|日受關注，國內外曾出現(xiàn)過許多名稱：包括口溶片（），速溶片、口腔速溶片（），速溶劑型（，），口腔崩解片（），速液化咀嚼片（）等等，國內也有廠家以上述名稱申報制劑。對此國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心專門組織有關專家召開了“口腔速釋片、口腔速溶片及口腔崩解片研討會”，會上經(jīng)研究專家認為口腔速釋片和口腔速溶片因國外尚無相應的品種上市，國內也無完善的技術資料支持，因而暫不批準上

14、述兩種制劑名稱“。中國藥典版曾收載了速釋片的名稱，但沒有給出明確概念，比較模糊，其他部分片劑如可溶片、分散片、泡騰片等均具有速釋片的特點，為避免歧義，版藥典中將速釋片刪除【。關于目前申報較多的口腔崩解片，由于尚無明確統(tǒng)一的檢查方法，新版藥典暫未收載該劑型。而“口腔崩解片”作為一種新的劑型，有一定的依據(jù)，已作為新劑型加以審評，最終藥審中心決定與美國食品藥品監(jiān)督管理局（）的命名一致，將上述三種名稱統(tǒng)一稱口腔崩解片（）“”。該新劑型近期在國內有少數(shù)幾個品種獲得注冊，各大科研院所正在研制該新劑型的各種藥物。隨著世界范圍內老齡化社會的來臨，老年人在總人口中所占的比例越來越大。隨著年齡的增大，人體各種生理

15、功能出現(xiàn)退化。老年人中多發(fā)的帕金森氏癥、中風、老年癡呆等病都會導致手臂振顫或神經(jīng)反射功能障礙等現(xiàn)象的發(fā)生，采用傳統(tǒng)口服給藥方法治療可能會有一定困難。嬰幼兒由于神經(jīng)肌肉系統(tǒng)發(fā)育不完全，用藥時吞咽障礙是普遍存在的現(xiàn)象。入口即溶，口感良好的劑型，能解決孩子的服藥問題?？谇槐澜馄狄环N在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑，片刻即可隨唾液到達胃腸道被人體吸收。此種新穎片劑最適用于兒童、老人、臥床不起或嚴重傷殘病人及精神病人，對在工作時不易獲得飲用水或旅游者服用也是非常方便的。，國外口腔崩解片制備工藝簡介目前國際上因口腔崩解片這一制劑服用方便、起效快而對其進行了比較深入的研究，也審批了數(shù)個此類劑型品種，其上

16、市產(chǎn)品中，制劑工藝基本采取了兩種方法：冷凍干燥法（法）和壓制法（法）。冷凍干燥法】是最早用于口腔崩解片的方法。以英國公司的技術為代表。這種工藝在國外發(fā)展較為成熟。系一不需用水送服可快速溶于舌上的多孔凍干薄片，其優(yōu)點為快速溶解（一般秒）。它的制備與普第一章文獻綜述通的凍干方法，例如粉針凍干工藝不同，主要是將主藥和輔料制成一種水混懸液，定量分裝在一定模具中，凍干去水，制得高孔隙率的固體制劑。在美國，應用此技術上市的產(chǎn)品有白廳一羅賓斯（）公司的抗感冒、抗過敏速溶片（商品名），先靈一普勞公司的抗組胺藥氯雷他定制劑（）和葛蘭素威爾康公司的抗嘔吐藥（，昂丹司瓊）【“。該法為公司的專利，各制藥公司采取委托加

17、工的方式由公司進行口腔崩解片制備。此方法缺點為產(chǎn)品缺乏機械強度，不能使用一般泡罩包裝，且時間消耗和“凍干過程”費用高，另外，冷凍干燥效能依賴于所用活性成分的物化參數(shù)，對某些活性成分，特別是在水中溶解度高的，應用凍干技術是困難的或不可能的。法亦是采取先以明膠、微晶纖維素包裹主藥成小顆粒掩味，加入較多量的甘露醇，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑，以較小壓力直接壓片而成。公司擁有該項專利工藝，各制藥公司也是采用委托加工的方式由公司進行加工。年月，勃列斯多一邁耶一施貴寶公司在美國上市了兒童解熱鎮(zhèn)痛藥速溶制劑，商品名為。其優(yōu)點為不需昂貴的凍干過程，缺點為機械強度同樣不適于一般袍罩包裝，且崩溶時

18、間一般秒，比理想的要求長一些。目前以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，但均有其特殊性，對工藝條件和設備要求比較高。另據(jù)文獻報道，國際上還有以下關于口腔崩解片的制備方法。熱溶法，：將藥物、糖醇類化合物、瓊脂、果膠等凝膠類化合物，熱溶成混懸液，灌注于一種能直接形成泡罩包裝的模具中，等待混懸液固化后，采用微波干燥或真空干燥形成制備一定硬度和高空隙結構的產(chǎn)品。噴霧干燥法【】：將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑等加入乙醇及緩沖液等，以噴霧干燥的方法制得多空性顆粒作為片劑的支持骨架，骨架中聚合物所帶的靜電荷與增溶劑和膨脹劑的電荷相同。然后加入藥物和粘合劑、填充劑、矯味劑等直接壓片。此種技術制成的

19、片劑遇唾液后可迅速進入片芯，由于顆粒中同性電荷排斥而立即崩解，一般秒左右。此方法需要特殊設備。直接壓片法【：直接壓片法為片劑制備的常規(guī)方法，工藝較簡單，采用此法制各口腔崩解片的關鍵在于輔料的選擇及壓片壓力的大小。與凍干法制備的結構疏松孔隙率高的口腔崩解片不同，此法制備的片劑具有一定的硬度，密度較大，孔隙率較小，主要依靠崩解劑的強吸水性和膨脹作用。多采用具有較強可壓性和崩解性的微晶纖維素作填充劑，再加入崩解性能較強的崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮、低取代羥丙基纖維素等。閃切技術是公司的專利產(chǎn)品，它將糖醇類化合物等輔料經(jīng)高速剪切形成絮狀物（），并將此步驟稱為閃切過程

20、。絮狀物再經(jīng)碾磨形成流動性好，崩解速度快的顆粒，與藥物、致酸劑混合均勻后壓片，得到口腔崩解片?！啊]發(fā)法是將具有揮發(fā)性的物質加入到輔料中，制粒壓片后，高溫處理，使揮發(fā)性物質升華，片劑內部形成多孔隙結構，水分快速滲入。揮發(fā)性的物質包括碳酸銨、碳酸氫銨、尿素、安息香酸、樟腦等。這種片劑雖然遇水能快速崩解，但揮發(fā)物質的殘留成為制約它發(fā)展的重要因素?！??？谇槐澜馄奶攸c吸收快，生物利用度高藥物的溶解速度往往是藥物吸收的限速步驟，尤其是對于難溶性藥物來講，溶解速度慢就會導致生物利用度降低?？谇槐澜馄c普通布洛芬片劑比較，因其在口腔中快速崩解成細小顆粒，大部分隨吞咽動作進入胃腸道，廣泛覆蓋在胃腸道粘膜上，

21、可更快達到有效的血藥濃度，起效迅速?？谇槐澜馄捎绊懰幬锏娜艹鏊俾?，特別是對難溶性藥物的溶出速率有影響，故制成口腔崩解片可提高生物利用度。因此，口腔崩解片適用于急需速起效，且有效濃度與中毒濃度相差較大的藥物。一些戰(zhàn)傷急救藥、非甾體抗炎藥、解痙止吐藥及止痛藥等都比較適合制成口腔崩解片。服用方法便捷不需用水送服，口腔唾液就可使其崩溶，既可按普通片劑吞服：也可用水溶解后服用，尤其適用于老人、小孩及吞咽困難的病人及取水不方便者，如果制劑有良好的口感，則可提高幼藥的依從性，解決幼藥困難的問題。腸道殘留少，副作用低藥物在達到胃腸道之前崩解成細小的顆粒，大面積分布于胃腸道表面，局部藥物濃度降低，使吸收加快，

22、減少對胃腸的刺激作用。減少肝臟首過效應口腔崩解片在口中迅速崩溶。除大部分藥物隨吞咽進入胃腸道以外，有相當一部分藥物在口腔粘膜中吸收，起效快，肝臟首過效應小?？谇槐澜馄c其他口服片劑的區(qū)別口腔崩解片與普通片劑、含片、舌下片、咀嚼片等其他日片劑在使用方法、發(fā)揮作用的范圍、吸收途徑、口感要求等方面存在一定的差別，現(xiàn)列于表卜。表口腔崩解片與其他口服片劑的區(qū)別口腔崩解片可溶片舍片舌下片咀嚼片分散片泡騰片使用方法不需用水，借溶于水后供含于口置于舌下能口腔中咀嚼或溶于水后溶于助唾液迅速崩口服、涂抹或腔，藥物迅速溶化吮服，使片溶化口服或臺水后溶含漱用緩慢溶后吞服于口中吮口服解服或吞服。發(fā)揮作用全身或局部局部或

23、全身局部作全身作用胃腸道局部或全身全身作用用全身藥物溶解可溶或難溶較好的溶解易溶易溶不要求難溶易溶性性吸收途徑口腔黏胰，胃胃腸道或外口腔黏舌下黏膜胃腸道胃腸道胃腸腸道用膜吸收道叫感要求無沙礫癌封根據(jù)實際需可加入口感良好感良好感良好日感口腔黏膜無刺要矯味劑，良好激，口感應良芳香劑、好。著色劑第一章文獻綜述崩解時限分鐘內崩解分鐘內崩分鐘分鐘內全部不要求分散均勻分鐘解并溶化內全部溶化性檢查分內崩崩解鐘通過號解篩口腔崩解片的技術要求口腔崩解片作為一種新的藥物制劑，逐步成為關注的熱點。目前（美國國家藥品審評中心）對口腔崩解片初步擬訂的技術要求是（）應在口腔內迅速崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔

24、粘膜無刺激性。（）建立合適的崩解時限，定入標準。（）對難溶性藥物建立合適的溶出度測定方法和限度。（）其他應符合片劑項下通則要求船”。在國內，由于口腔崩解片申報廠家的出現(xiàn)和不斷增加，建立科學完善的分析方法，實行統(tǒng)一的審評標準就顯得尤為重要。國家藥品審評中心在第一次關于口腔崩解片的研討會上擬訂了初步的技術要求，為申報單位研發(fā)此類劑型提出了參考和建議。由于之前申報的品種不多，有關的參考資料也不充分。因而確定的口腔崩解片的技術要求比較粗泛，沒有對特異性質量控制方法即崩解時限檢查等給出具體方法，因此導致了申報資料中崩解時限檢查方面是方法繁多但專屬性均不強，不能很好的進行質量控制。在檢索了一年多該制劑的國

25、內外進展情況基礎上，通過專題會再一次征求專家的意見，進一步確定口腔崩解片的具體技術要求。與會專家在認真聽取藥審中心介紹后結合自己收集的資料就口腔崩解片定義、處方和工藝的可控性、質量控制（特別是崩解時限檢查）具體方法等方面展開了認真的討論，并對口腔崩解片這一新的劑型達成如下意見：首先，由于國外本類制劑的命名也為“口腔崩解片”，與國外一致比較妥當，因此本類制劑名稱仍維持“口腔崩解片”。第二，關于本品的定義，最終意見為：口腔崩解片系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片。第三，處方工藝的可控性。由于難以對處方工藝加以具體規(guī)定，同時考慮到國外的處方組成也比較繁多，無法確定一個標準化的處方；而工藝方面也多

26、種多樣，推測凍干、直接壓片、濕顆粒直接壓片和濕法制粒等都應是可行的。但考慮到本品的口感問題，需對矯昧技術加以特別關注，在處方中要對矯味作篩選試第一章文獻綜述驗，必要時可參考國外產(chǎn)品的處方（如明膠等能鈍化味蕾）或工藝（微囊化技術）來矯味。第四，質量控制。通過討論確定質量控制應著重關注以下幾個方面：、崩解時限：確定了一些基本質量控制點：崩解時間在一分鐘以內，介質首選用水，用量應小于，溫度為，采用靜態(tài)方法。為了確定可行的方法，建議同時設計幾個方法來比較，也耍同時做志愿者人體適應性實驗，結合口腔具體生理環(huán)境，通過全面的試驗，考慮重現(xiàn)性、分辨率、相關性和可操作性因素，加以研究、制訂并統(tǒng)一。、對于難溶性的

27、藥物，還應進行溶出度檢查，酌情訂入質量標準。、脆碎度檢查由于本類制劑的特性，故建議區(qū)別于常規(guī)片劑，對此不做要求。、其他應符合藥典附錄片劑項下的一般要求。認為崩解時限檢查方法的確定要素在于：）結果的重現(xiàn)性，也就是說允許有多大差異：）分辨率的高低，即是否能用這一方法區(qū)分不同的制劑的差別：）相關性確定，即確定的體外崩解時限方法是否能代表口腔內崩解（志愿者試驗方法）狀況；）可操作性，要看裝置是否簡單通用。通過以上的驗證，某種方法和口腔內具體情況是否有重現(xiàn)性就可得到確證。第五，研發(fā)品種的考慮。研發(fā)此類制劑應根據(jù)藥品本身特點、患者的實際需要以及臨床順應性加以綜合考慮，申報單位應從患者順應性、與已有制劑利弊

28、的權衡、市場開發(fā)前景等各個方面考慮產(chǎn)品的研發(fā)，最重要的為以是否能夠為患者提供適宜的醫(yī)療服務作為是否進行產(chǎn)品開發(fā)的出發(fā)點。第六，對生物利用度的考慮。專家對此認識比較一致，均認為應與普通制劑進行生物利用度比較研究。當比較研究結果出現(xiàn)差異時，尚需視情況考慮進行進一步的臨床研究。第七，其他問題。由于本類制劑的特殊性（如凍干片的疏松特性，壓片的較小壓力），對其包裝材料可能有些特殊要求：更進一步的，其在貯藏中的穩(wěn)定性也相應要有要求。對于這一方面，擬要求在申報穩(wěn)定性資料時制訂全面的指標，尤應注意反映制劑特點的指標，如外觀性狀、崩解時限等，根據(jù)考察結果確定是否由包裝材料而引起穩(wěn)定性的變化。會議尚建議，可組織相

29、關藥檢部門，研究試驗該類制劑的崩解時限檢測方法；在此方法被確認以前，研發(fā)單位應綜合考慮，自行研究，提供相應研究結果，以證明制劑的開發(fā)符合該劑型的特點，質量可以控制。開發(fā)口腔崩解片的意義開發(fā)口腔崩解片的目的是為了提高部分人群的用藥順應性，同時也為急癥治療開辟新劑型。過去急救主要采取注射方式，但需要一定的設備和專業(yè)人員，送患者去醫(yī)院還要拖延時間，現(xiàn)在對高血壓、嘔吐、疼痛、癲癇等癥狀發(fā)作都可以選擇迅速起效的口腔崩解片。據(jù)統(tǒng)計，在臨床用藥過程中，吞咽片劑及膠囊困難的發(fā)生率較高，在老年人群中可能有的病人吞藥困難，大約由專門機構看護的老人中也有難以自主吞咽藥物，有需要長期看護設施的老年人，在兒童中也經(jīng)常出

30、現(xiàn)因服藥而嗆咳或窒息的危險?？诒榔貏e適合嬰幼兒和咽喉疾病、帕金森氏癥、艾滋病、甲狀腺手術、頭頸部放療、偏頭痛、精神紊亂、腦癱、腎衰等疾病以及一些長期臥床治療的病人，增加其用藥順應性，提高藥物生物利用度，減輕住院病人和家庭病人護理工作的負擔：同時增加新穎劑型，延長藥品專利，提高藥廠經(jīng)濟效益。布洛芬口腔崩解片簡介布洛芬口腔崩解片是我公司自主研發(fā)的新制劑，是國內首家申報此制劑的廠家。布洛芬經(jīng)長期臨床考驗，解熱鎮(zhèn)痛療效確切，毒性較低，安全性好，是美國年來批準的唯一可用于兒童的解熱止痛產(chǎn)品。美國藥典、英國藥典及中國藥典均收載了布洛芬及其制劑，故我們選擇了布洛芬作為我公司開發(fā)的第一個口腔崩解片制劑，且同

31、時研制了兩種規(guī)格：成人型（）和兒章型（）。兩種規(guī)格劑量的確定也是根據(jù)國內外藥物專著及中國藥典版布洛芬片的規(guī)格而定。我們參考國外“口腔速溶制劑”的處方組成，同時考慮到專利保護問題，結合本企業(yè)的生產(chǎn)設備狀況，設計篩選了一些處方，對直接壓片法和模型成片法進行了對比。經(jīng)過反復試驗比較。最終確定了適用于大規(guī)模批量生產(chǎn)的“布洛芬口腔崩解片”的處方和制備工藝。在制備過程中，因布洛芬原料本身略有特異臭，味道稍澀，故在處方中采用特殊工藝進行掩味，在兒童型處方中添加適量水果香精，大大改善了片劑口感，從而提高患者依從性。本品采用非凍干制劑技術生產(chǎn)，不需要昂貴的凍干設備，工藝簡單精湛，本企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)設備完全適用，生產(chǎn)

32、成本較低。片劑外觀良好，硬度小于普通片劑，但可以采用普通泡罩包裝，適合本企業(yè)現(xiàn)有包裝設備。另外，為了檢查本品與已經(jīng)上市的布洛芬片的生物等效性，本公司與天津醫(yī)科大學總醫(yī)院聯(lián)合采用液相色譜法對兩種規(guī)格的國產(chǎn)布洛芬口腔崩解片（簡稱試驗片和：）與國產(chǎn)市售布洛芬片（簡稱對照片）三種制劑進行單劑量、三周期、三交叉給藥的相對生物利用度試驗研究，驗證試驗藥品與參比藥品的生物等效性。位健康男性受試者按三交叉試驗口服布洛芬試驗片（，：片，片人：。：片，片人）和對照片（片，片人）后的主要藥代動力學參數(shù)表明，試驗片，、：和對照片的血清藥物濃度達峰時間（）分別為（。±。）、（±。）和（±）

33、：峰濃度（）分別為（±）、（±）和（±）：濃度一時間曲線下的面積（）分別為（±）、（±）和（±）。試驗片。、：與對照片的相對生物利用度分別為和。經(jīng)雙向單側檢驗分析，布洛芬試驗片，和：均與對照片為生物等效制劑。在進行生物等效性試驗過程中，臨床試驗單位特別將志愿者對于本品的口感評價進行了信息反饋。從參加試驗者的反饋信息中表明本品口感良好，無沙礫感，崩溶時間在秒內。布洛芬口腔崩解片的質量控制化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則（以下簡稱“技術指導原則（一）”）是年月由國家食品藥品監(jiān)督管理局

34、公布實施的化學藥品研究技術指導原則之一，同時公布實施的還有化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則和化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則等一系列相關的法規(guī)。“技術指導原則（一）”是根據(jù)（人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會）指導原則、中華人民共和國藥典（年版，年版）及化學藥品制劑質量研究和質量標準制定指導原則（試行）等制定出的目前國內最全面、規(guī)范的關于化學藥品質量標準建立的指導原則。該指導原則的基本內容分四個部分：質量標準建立的基本過程、藥物的質量研究、質量標準的制定和質量標準的修訂啪。在此之前，國內藥界使用最多的是中國藥典版及上述技術指導原則的試行版。本課題所進行的方法學研究和方法驗證，就是以中華人民共

35、和國藥典（年版）及技術指導原則試行版為依據(jù)，同時根據(jù)文獻和實際工作經(jīng)驗，增加了部分必要的內容。本課題所制定的質量標準完全符合“技術指導原則（）”的要求，在本品上市后及試行標準執(zhí)行過程中，隨著對口腔崩解片劑型的認識逐漸深入，本公司會根據(jù)新的指導原則繼續(xù)完善、規(guī)范試行標準，以保證所制定的質量標準的科學性和實用性。以布洛芬片質量標準控制口腔崩解片存在的問題布洛芬口腔崩解片屬片劑范疇，但是一種新的特殊劑型。參考中國藥典年版布洛芬原料及片劑、緩釋膠囊的質量標準，其中布洛芬片質量標準包括性狀、鑒別、檢查（溶出度）、含量測定、類別、規(guī)格、貯藏項。根據(jù)國內外現(xiàn)有的對口腔崩解片劑的技術要求，質量標準中必須制定崩

36、解時限檢查，且因布洛芬本身屬難溶性藥物，故需做溶出度檢查；布洛芬片標準中未對有關物質進行控制，根據(jù)目前藥品注冊法規(guī)中對片劑的要求，我們認為應該在口腔崩解片的標準中建立有關物質檢測方法。另外，就布洛芬片質量標準中現(xiàn)有的方法而言，均不太適合口腔崩解片的質量控制，主要表現(xiàn)在以下幾點：含量測定項采用滴定法，其中部分操作為“用垂熔玻璃漏斗濾過，容器與濾器用中性乙醇洗滌次，每次，洗液與濾液合并”，僅此項操作工序煩瑣，費時費力，且重現(xiàn)性不好。經(jīng)試驗，在規(guī)定的試驗條件下，全輔料消耗的堿液量占布洛芬口腔崩解片所消耗的堿液量的，嚴重干擾測定，表明該方法專屬性很差，在有輔料干擾的情況下不能真實地反映布洛芬的實際含量

37、。溶出度檢查采用紫外分光光度法，在的波長處測定吸收度，按照上述方法測定布洛芬口腔崩解片的制劑，輔料在此波長處有吸收，干擾測定，因而此法專屬性差，準確性不高，不適合本制劑溶出度測定。第一章文獻綜述鑒別方法中的紫外分光光度法，應該在、有最大吸收蜂，在、有最小吸收峰；現(xiàn)因輔料干擾，使和處的吸收峰不明顯，形成一條圓滑曲線，無法顯現(xiàn)布洛芬的特征，因而不適合作為本制劑鑒別方法使用。綜上所述，由于布洛芬口腔崩解片的劑型比較新，所用的輔料和制備工藝與普通片劑有所不同，故現(xiàn)有的普通布洛芬片的質控方法不太適合布洛芬口崩片的質量控制，需要建立一套更加準確可靠，專屬性更強的檢測方法，使其質量得到有效的控制。高效液相色

38、譜法高效液相色譜法是用高壓輸液泵將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動相泵入裝有固定相的色譜柱，經(jīng)進樣閥注入供試品，由流動相帶入柱內，在柱內各成分被分離后，依次進入檢測器，色譜信號由記錄儀或積分儀記錄。高效液相色譜法所用的儀器為高效液相色譜儀。色譜柱的填充劑和流動相的組分應按各品種項下的規(guī)定。常用的色譜柱填充劑有硅膠和化學鍵合硅膠，后者以十八烷基硅烷鍵合硅膠最為常用。注樣量一般為數(shù)微升，除另有規(guī)定外，柱溫為室溫，檢測器為紫外吸收檢測器。高效液相色譜法是一種分離分析方法，它先將各組分從混合物中分離再逐個分析，因此是分析混合物的最有力手段。其在藥學領域已得到廣泛地應用，成為一項

39、不可缺少的技術。它的主要優(yōu)點是（）分辯率高于其它色譜法；（）速度快，十幾分鐘到幾十分鐘可完成：（）重復性高；（）高效相色譜柱可反復使用；（）自動化操作，分析精確度高。本論文選擇了高效液相色譜法作為布洛芬口腔崩解片的分析方法，經(jīng)方法學驗證，證明該方法準確、靈敏、快捷，優(yōu)于文獻報道的酸堿滴定法及紫外分光光度法。第二章布洛芬口腔崩解片的含量測定、有關物質及鑒別的方法學研究及驗證第二章布洛芬口腔崩解片的含量測定、有關物質及鑒別的方法學研究及驗證基于中國藥典年版布洛芬片的質量標準收載的方法不太適合布洛芬口腔崩解片的質量控制，本文參照文獻資料，并根據(jù)具體實驗情況，對布洛芬口腔崩解片的鑒別、含量測定及有關物

40、質檢查方法進行了深入研究，建立了同時適用于布洛芬活性成分鑒別、含量測定、有關物質檢查的高效液相色譜法。本章對該方法的研究和驗證工作做如下介紹。儀器和實驗材料儀器（）高效液相色譜儀檢測器：自動進樣器：柱溫箱：雙元泵：工作站：色譜工作站（）高效液相色譜儀島律檢測器：泵：一工作站：色譜工作站（）高效液相色譜儀島津配置同高效液相色譜儀（）電子分析天平精度十萬分之一（）紫外舭壓班義型導硪（）色譜柱镕。×實驗材料及試劑（）甲醇：色譜純天津市康科德科技有限公司第二章布洛芬口腔崩解片的含量測定、有關物質及鑒別的方法學研究及驗證（）乙腈：色譜純天津市康科德科技有限公司（）氫氧化鈉：天津市文達稀貴試劑化

41、工廠（）醋酸鈉：天津市文達稀貴試劑化工廠（）磷酸二氫鈉：天津市文達稀貴試劑化工廠（）冰醋酸：天津市文達稀貴試劑化工廠（）布洛芬原料：山東新華制藥廠，批號：（）布洛芬對照品：中國生物制品檢定所，批號：（）布洛芬口腔崩解片樣品：正安醫(yī)藥（天津）有限公司生產(chǎn)。批號為：，。，。：，方法學研究測定方法（）含量測定色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）為流動相（其中醋酸鈉緩沖液的配制方法為：取醋酸鈉，加水，振搖使溶解，用冰醋酸調節(jié)值至），檢測波長為，流速為，理論板數(shù)按布洛芬峰計算應不低于。測定法：取片粉適量（約相當于布洛芬）置于量瓶中，加甲醇，振搖分鐘，加水稀釋至

42、刻度，搖勻，過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取布洛芬對照品，精密稱定，置于量瓶中，加甲醇，振搖分鐘，加水稀釋至刻度，搖勻，即得的對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。（）有關物質取含量測定項下的片粉適量（約相當于布洛芬）置于量瓶中，加甲醇，振搖分鐘，加水稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液，用甲醇：水（：）溶液稀釋至，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰高約為記錄儀滿量程的，再取對照溶液與第二章布洛芬口腔崩解片的含量測定、有關物質及鑒別的方法學研究及驗證供試品溶液各，分

43、別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間（約分鐘）的倍，供試品溶液如顯雜質峰，各雜質峰面積的和（扣除分鐘以前的溶劑及輔料峰）不得大于對照溶液的主峰面積（）。（）鑒別含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰與對照品主峰的保留時間應一致。色譜條件的選擇溶劑的選擇根據(jù)布洛芬原料的溶解性，在水中幾乎不溶，而在堿性水溶液和甲醇、乙醇、丙酮等有機溶劑中有很好的溶解性。中國藥典年版布洛芬緩釋膠囊項下含量測定法使用甲醇作為溶劑，文獻報道的布洛芬顆粒的含量測定方法亦采用甲醇作為溶劑四，經(jīng)試驗結果顯示甲醇能將布洛芬很好地溶解，故本試驗選擇了甲醇作為溶劑。因布洛芬?guī)缀醪蝗苡谒?，故先加適量甲醇使布洛芬從片粉中充分

44、溶解，再加水稀釋到相應的刻度，甲醇與水的比例為：（）。測定波長的選擇中國藥典版布洛芬的鑒別方法中主成分在處有最大吸收峰，用所選擇的溶劑甲醇水（：），按照含量測定項下的對照品的制備方法用的甲醇溶液將布洛芬原料制成每含有的布洛芬溶液，在波長范圍內掃描，見圖，由圖顯現(xiàn)，最大吸收波長為。因而以下的實驗確定最大吸收波長為。第二章布洛芬口腔崩解片的臺量測定，有關物質及鑒別的方法學研究及驗證圖布洛芬口腔崩解片紫外掃描圖溶劑：的甲醇布洛芬原料全輔料布洛芬口腔崩解片：（：）流動相的選擇參考中國藥典年版布洛芬緩釋膠囊項下含量測定方法和文獻報道方法，對以下三種高效液相色譜法進行了比較。柱（×，脅）；流動相

45、為磷酸溶液一乙腈（：）（其中的磷酸溶液配制方法為：取磷酸，加水稀釋至，即得，檢測波長。柱（×，帥），流動相為磷酸溶液一乙腈（：），檢測波長。柱（，），流動相為醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）（其中醋酸鈉緩沖液的配制方法為：取醋酸鈉，加水，振搖使溶解，用冰醋酸調節(jié)值至）“，檢測波長為。經(jīng)試驗，方法所得圖譜主峰拖尾，與其后的雜質峰不能基線分離。方法所得圖譜顯示輔料在有關物質峰與布洛芬主峰之間出峰，無法去除，干擾測定。而方法所得圖譜布洛芬峰形比較好，輔料及溶劑峰無干擾，因此初步選擇了方法的流動相體系。隨著上述方法在布洛芬口腔崩解片檢測中的應用，逐漸顯示出布洛芬主峰與雜質峰，雜質峰與雜質峰之間的分離

46、度不很令人滿意，有待改進，因而本試驗試圖通過改變流動相溶媒系統(tǒng)的比例來改進方法的分離度，分別考察了以下四種第二章布洛芬口腔崩解片的含量測定、有關物質及鑒別的方法學研究及驗證流動相配比：）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：），）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）試驗結果表明，隨著水相醋酸鈉緩沖液比例的增加，色譜圖的出峰時間有所延長，各成分峰分離效果越好。當醋酸鈉緩沖液一乙腈的比例為：時，布洛芬主成分峰在分鐘左右出峰，其前面的各有關物質峰分離度較小，且與溶劑峰很接近：當醋酸鈉緩沖液一乙腈的比例為：時，布洛芬主成分峰在分鐘左右出峰，主峰與相鄰的雜質峰及各雜質峰之間均分離得很好，且與溶劑峰和輔料峰能有效分離（見圖）；而當醋酸鈉緩沖液一乙腈的比例為：時，主成分峰在分鐘左右出峰，出峰時間過長。因而選定第三種流動相比例，即醋酸鈉緩沖液一乙腈（：）作為測定方法的流