口腔黏膜黏附制劑的研究應(yīng)用

1、口腔黏膜黏附制劑的研究應(yīng)用         08-09-05 14:22:00     作者：戴亦暉    編輯：studa20【摘要】  口腔黏膜黏附制劑是以生物黏附材料為藥物載體，通過生物黏附作用長時間黏附于黏膜而發(fā)揮療效的藥物制劑。本文就口腔黏附制劑的特點、藥物口腔黏膜吸收的影響因素及近年來口腔黏附制劑的研究概況進行了綜述。 【關(guān)鍵詞】  口腔黏膜黏附 生物黏附材料 劑型 應(yīng)用口腔黏膜黏附釋藥系統(tǒng)是指藥物借助于

2、黏附性的高分子聚合物與口腔黏膜產(chǎn)生黏附作用，從而使藥物經(jīng)口腔黏膜吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)的一類藥物釋放系統(tǒng)。近年來，隨著新型醫(yī)用高分子材料和制備工藝的發(fā)展, 口腔黏膜黏附給藥劑型已廣泛應(yīng)用于心血管藥物、止痛劑、鎮(zhèn)靜劑、激素、糖尿病藥物等方面。本文就口腔黏附制劑的特點、藥物口腔黏膜吸收的影響因素、劑型和臨床應(yīng)用綜述如下。1口腔黏膜黏附制劑的特點口腔黏膜黏附制劑是以生物黏附材料為藥物載體，通過生物黏附作用長時間黏附于黏膜而發(fā)揮療效的藥物制劑。生物黏附是指合成的、或生物性大分子與親水膠黏附于生物組織上。機體組織黏膜可分泌黏液，黏液的主要成分是水，還有黏蛋白及少量的脂質(zhì)、無機鹽和游離蛋白質(zhì)，當聚合物在與

3、黏膜接觸時，吸收黏液中的水分發(fā)生溶脹，依靠機械結(jié)合力、靜電引力、范德華力或氫鍵、共價鍵作用等與黏膜持久地緊密接觸而粘在一起1?？谇火つゐじ街苿┚哂腥缦绿攸c：（1）起效快，口腔黏膜面積約200 cm2，頰黏膜和舌下黏膜部位血管密集，藥物通過黏膜轉(zhuǎn)運直接進入全身血液系統(tǒng)；（2）低酶活性，避免胃腸道酶和酸的降解作用及肝臟首過效應(yīng)，提高藥物生物利用度，同時具有緩釋和定位的優(yōu)點；（3）由于制備口腔黏附制劑的基質(zhì)符合安全性高，具有無毒性、無刺激性、良好的生物相容性，易與藥物混合并具有良好的釋藥性能等特點，因此對口腔黏膜無病理損傷和刺激作用；（4）給藥方便，可隨時停止，藥物直接作用于病變部位，增加了局部藥物

4、濃度，避免口服藥物在病灶部位難以達到有效濃度的弊病。2藥物口腔黏膜吸收的影響因素2.1藥物的理化性質(zhì)2.1.1藥物的相對分子質(zhì)量親水性物質(zhì)的吸收速度與分子量大小有關(guān)。小分子（<75100）物質(zhì)能快速通過黏膜，通透性隨分子量增大而急速下降，Ebert等2用不同分子量的肝素為模型藥物，研究對口腔黏膜滲透性，結(jié)果大分子肝素采用頰黏膜給藥較為理想。2.1.2藥物的脂溶性藥物口腔黏膜吸收遵循pH分配學說?？谇火つし譃橹苄酝ǖ篮陀H水性通道，脂溶性大的藥物有較高的通透性，吸收量與藥物的解離程度有關(guān)，即離子型藥物基本不吸收；而親水性通道的口腔吸收不受藥物解離程度的影響。細胞間通道內(nèi)的脂質(zhì)使親脂性藥物的

5、滲透暢通無阻。因此有首過效應(yīng)的脂溶性藥物通過口腔黏膜吸收其生物利用度較高。2.1.3油/水分配系數(shù)通常舌下給藥時，非離子型藥物油/水分配系數(shù)在402 000之間吸收較好，油/水分配系數(shù)超過2 000的藥物，則脂溶性過高而不溶于唾液，而低于40的藥物，跨膜通透性差，不被吸收。2.2黏附劑的選擇常用的生物黏附劑有天然和合成兩類高分子材料。天然的如：明膠、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉等。合成的有：聚丙烯酸類聚卡波菲（PC）、卡波姆（CP）等、纖維素及其衍生物羧甲基纖維素鈉（CMCNa）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。處方中輔料的含量、黏度、使

6、用多種聚合物的比例等均可影響制劑的黏附力和釋藥速度。肖大偉3采用PVP、HPMC、LHPC及C934P為生物黏附材料，以不同配比制備丁卡因口腔黏附片。結(jié)果以CP與HPC或HPMC（1:2）制備的黏附片在12 min 內(nèi)起效，口腔黏附時間>3 h，夜用可達10 h 以上。張建軍4研究了互聚物形成對口腔黏附片釋放的影響，發(fā)現(xiàn)HPMC和卡波姆974P在不同pH值緩沖液中形成的互聚復(fù)合物能調(diào)節(jié)藥物的釋放速度， 控制藥物的釋放。Morishita等5發(fā)現(xiàn)一種聚合物MAAgEG能夠增加鼠口腔內(nèi)胰島素吸收，并具有黏膜吸附特性和高鈣結(jié)合率。2.3黏膜促透劑的使用加入促透劑，可以改善口腔黏膜通透性，在促透

7、劑作用下，細胞交聯(lián)發(fā)生改變，細胞間隙變寬，促進藥物滲透。另外，促透劑與肌纖蛋白絲結(jié)合也增加藥物在細胞間的滲透。常用促透劑有螯合劑、表面活性劑、膽鹽、脂肪酸、非表面活性劑等。鄢海燕等6在制備替硝唑緩釋膜劑過程中，發(fā)現(xiàn)選擇不同吸收促透劑能夠增加藥物的透黏膜吸收。陸蘊7采用卡波姆934、HPMC、PVA等材料,制備睪酮頰黏膜貼片，處方中加入促透劑氮酮或油酸可明顯增大睪酮經(jīng)鼠頰黏膜的滲透速率。3常用劑型和臨床應(yīng)用3.1口腔黏附片口腔黏附片按制備工藝不同分為單層片和多層片?？谇火じ狡鐾僖翰蝗芙?，有一定的柔韌性，可在口腔任意部位粘貼滯留4 h 以上，臨床上治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、黏膜潰爛、扁平苔蘚及白斑等有

8、顯著療效。劉國勤等8將醋酸地塞米松、CP等研制成雙層貼片。該片以可溶性高分子組成含藥粘貼層。外覆不含藥物的惰性層，能使藥物只在接觸黏膜處單向釋放。周東新9利用生物黏附技術(shù)研制的復(fù)方中藥口腔黏附緩釋片可將藥物黏附在口腔潰瘍創(chuàng)面上，起到長效和保護創(chuàng)面雙重作用。臨床對照研究顯示10應(yīng)用硝酸咪康唑口腔黏附片治療HIV感染者口咽假絲酵母菌病的療效滿意。第3期口腔黏膜黏附制劑的研究應(yīng)用戴亦暉，等通過口腔黏膜給藥起全身作用的心血管藥物黏附片，能避免首過效應(yīng)，提高藥物生物利用度。如二硝酸異山梨酯頰膜雙層片，15 min 內(nèi)釋藥20%，生物利用度比口服緩釋片提高5倍。硝酸甘油薄膜包衣黏附片、非洛地平口腔黏附片等均有理想的藥物緩釋作用，在高血壓治療過程中