原發(fā)性胃惡性淋巴瘤的診治進(jìn)展

1、原發(fā)性胃惡性淋巴瘤的診治進(jìn)展         原發(fā)性胃惡性淋巴瘤（primary gastric lym-phoma，PGL）屬非上皮性胃惡性腫瘤，原發(fā)于胃粘膜下淋巴組織，占胃惡性腫瘤的4550，占胃肉瘤60左右。與胃癌相比，本病少見(jiàn)，但近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)。本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是病人的臨床癥狀單一或主要地表現(xiàn)在胃腸道，病灶局限或原發(fā)于胃，通過(guò)適當(dāng)檢查如胸片、腹部CT、骨髓檢查和雙足淋巴造影等排除全身惡性淋巴瘤繼發(fā)于胃的可能性。PGL的臨床表現(xiàn)和胃癌相似，甚至在術(shù)中有時(shí)也難以區(qū)別，但治療效果及預(yù)后卻較胃癌為好。一旦誤診

2、，將使部分病人錯(cuò)過(guò)合理治療機(jī)會(huì)，因此加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。由于本病少見(jiàn)，很少有醫(yī)療單位能積累相當(dāng)數(shù)量有臨床意義的資料，從而提出合理的治療方案，且PGL的組織分類(lèi)和臨床分期方法歷來(lái)演變較多，缺乏統(tǒng)一的見(jiàn)解，本文的目的是復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn)，探討本病的病理分類(lèi)、分期、診斷和治療方面的進(jìn)展。1病理11大體表現(xiàn)PGL可發(fā)生在胃的任何部位，最常見(jiàn)于竇部，其次為體部，賁門(mén)、幽門(mén)。腫瘤可單發(fā)或彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。腫瘤直徑218cm不等。大體類(lèi)型可分為：（1）結(jié)節(jié)型；（2）潰瘍型；（3）彌漫浸潤(rùn)型。PGL可直接累及鄰近臟器或腹腔，也常常發(fā)生胃周?chē)植苛馨徒Y(jié)的轉(zhuǎn)移。Connor報(bào)告胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為52，我院外科資料為

3、556，少數(shù)患者可經(jīng)血行播散。12組織學(xué)表現(xiàn)大部分PGL是B細(xì)胞來(lái)源的非霍奇金淋巴瘤，目前認(rèn)為，它們屬結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）型淋巴瘤。間變性大細(xì)胞（Ki-1）淋巴瘤偶見(jiàn)報(bào)告?；羝娼鹆馨土鰳O為少見(jiàn)。PGL組織學(xué)分級(jí)可分為兩大類(lèi)：（1）低度惡性MALT型淋巴瘤，以小細(xì)胞為主；（2）高度惡性MALT型淋巴瘤，以大細(xì)胞為主。121低度惡性，患者多為50歲以上成年人，占胃淋巴瘤的40以上。大體上常呈彌漫浸潤(rùn)，致胃粘膜增厚呈腦回狀。少數(shù)病例呈多中心性生長(zhǎng)。組織學(xué)特點(diǎn)是瘤細(xì)胞呈彌漫性生長(zhǎng)，以小或中等大細(xì)胞為主，可見(jiàn)不同程度的漿細(xì)胞

4、樣分化，核內(nèi)可有嗜伊紅包涵體。出現(xiàn)淋巴上皮性病變是特征性改變之一。部分病例瘤細(xì)胞呈濾泡型生長(zhǎng)，以小裂細(xì)胞為主。病變常限于粘膜和粘膜下層，但可穿破肌層，常累及周?chē)馨徒Y(jié)。免疫表型與淋巴結(jié)邊緣區(qū)B淋巴細(xì)胞相似，瘤細(xì)胞表達(dá)Ig（IgM），CD19、CD20和CD21陽(yáng)性，并能表達(dá)bcl-2蛋白，CD5和CD23陰性。基因型改變是單克隆Ig基因重排。最新的研究表明，胃幽門(mén)螺旋桿菌感染與胃低度惡性MALT型淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。122高度惡性，發(fā)病年齡與低度惡性型相近。大體上以結(jié)節(jié)型為主，伴有淺或深潰瘍，與胃癌難以區(qū)別。組織學(xué)特點(diǎn)是瘤細(xì)胞較大，類(lèi)似于大無(wú)裂細(xì)胞，少數(shù)似漿細(xì)胞或免疫母細(xì)胞表現(xiàn)。部分病例由低

5、度惡性瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)，瘤體內(nèi)?？梢?jiàn)低度惡性型區(qū)。免疫表型和基因型改變特征與低度惡性型相同。病理上需與PGL鑒別的有：（1）炎性假瘤；（2）漿細(xì)胞肉芽腫；（3）未分化癌。2診斷21臨床資料一般報(bào)道PGL男性多于女性，平均發(fā)病年齡較胃癌為輕。Burgess報(bào)告218例，其中男性148例，女性70例，男女之比211，平均發(fā)病年齡56歲，40歲28例，國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)平均發(fā)病年齡為46歲。本病缺乏特征性臨床表現(xiàn)，早期癥狀常不明顯或類(lèi)似潰瘍病癥狀，病程進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)上腹部疼痛與不適，厭食、惡心、嘔吐、嘔血和黑便，晚期尚可出現(xiàn)不規(guī)則低熱，肝脾大，血行轉(zhuǎn)移和惡病質(zhì)等。上腹痛，體重減輕和厭食為本病的主要癥狀，而上腹壓痛

6、，腫塊和貧血是本病的主要體征，病程進(jìn)展時(shí)和進(jìn)展期胃癌不易區(qū)別，但總的說(shuō)來(lái)，PGL的發(fā)病年齡較胃癌為輕；病程較長(zhǎng)，但全身情況相對(duì)較好，貧血較少；腹部腫塊較多見(jiàn)，但發(fā)生梗阻機(jī)會(huì)較少；由于腫瘤或纖維組織較少，發(fā)生穿孔機(jī)會(huì)較多，約在10。22 臨床檢查221實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查常無(wú)特異性，大便潛血常呈陽(yáng)性，可能存在貧血，胃液分析示胃酸降低或正常范圍。222胃腸氣鋇造影除早期病例腫塊局限于胃粘膜下外，大部病人可發(fā)現(xiàn)胃部病變，如胃粘膜紊亂、僵硬、充盈缺損、潰瘍和狹窄，常易與胃癌、胃潰瘍、肥大性胃炎、肉芽腫性病變等相混淆。Burgess在218例PGL術(shù)前GI檢查中正確診斷僅13例，誤診率達(dá)94。Sc

7、hworz等在35例GI檢查中，30例不正常（敏感率為83），但只有1例確診為淋巴瘤，提示X線(xiàn)檢查僅為一種可能性診斷，有2例經(jīng)復(fù)查GI見(jiàn)潰瘍愈合，延誤診斷?？赡馨l(fā)現(xiàn)的具有一定診斷價(jià)值的X線(xiàn)征象有：（1）胃壁雖受腫塊廣泛浸潤(rùn)，但仍有蠕動(dòng)，不引起胃腔狹窄；（2）粘膜不規(guī)則充盈缺損和多發(fā)性淺表潰瘍；（3）由多發(fā)性息肉樣結(jié)節(jié)構(gòu)成的粘膜鵝卵石樣改變；（4）粗大的胃粘膜皺襞（腦回樣改變）；（5）病變跨越幽門(mén)或賁門(mén)浸潤(rùn)十二指腸或食管。223B超和CT檢查對(duì)估計(jì)病變范圍，浸潤(rùn)深度，有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移和鄰近臟器受侵以及臨床分期很有幫助，CT的應(yīng)用已使單純?yōu)榉制诙中g(shù)的病例減少。Fleming認(rèn)為CT檢查如發(fā)現(xiàn)胃壁增厚

8、度20mm者提示為淋巴瘤。Schworz等在13例接受CT檢查中有9例陽(yáng)性（69），其中3例在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢確診。224胃鏡檢查是目前最主要的診斷方法。早期病人腫瘤位于粘膜下，粘膜完整，可與胃癌鑒別，但易漏診。如病變已向粘膜潰破，則肉眼所見(jiàn)和胃癌難以鑒別。如發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)狀隆起伴糜爛或潰瘍，或巨大的胃粘膜皺襞常提示PGL可能。如病變?cè)谡衬は聦?，除局部粘膜隆起外，可能無(wú)其他陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，且活檢取材不易獲得，應(yīng)在多處作適當(dāng)深度的取材活檢以明診斷。Schwozr等報(bào)道內(nèi)鏡敏感率為98，診斷正確率為64，亦有達(dá)93的報(bào)道。      

9、   23 臨床分期AnnArbor分期法：為目前應(yīng)用最廣，根據(jù)淋巴結(jié)解剖部位和受累范圍而進(jìn)行分期的方法。E期：腫瘤局限于胃，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。E期：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1E：有鄰近胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2E：有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如腹腔動(dòng)脈周?chē)湍c系膜動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移。E期：膈肌上下都有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。E期：有血行轉(zhuǎn)移。因AnnArbor分期法有兩點(diǎn)不足之處：（1）是建立在霍奇金病的研究基礎(chǔ)上，而大多數(shù)PGL為非霍奇金淋巴瘤；（2）未包括被一般認(rèn)為與預(yù)后有密切相關(guān)的浸潤(rùn)胃壁深度因素，使E期和E期間預(yù)后無(wú)顯著差異，Shimodaira等提出新的TNM分期法。3治療對(duì)早期PGL的治療仍有爭(zhēng)論。由于

10、細(xì)胞毒性藥物對(duì)晚期惡性淋巴瘤取得的令人鼓舞的療效，促使一些學(xué)者提出對(duì)早期病人亦可采用化療，而僅對(duì)有并發(fā)癥者（如出血、梗阻、穿孔）才采用手術(shù)治療；另一些學(xué)者提倡對(duì)早期病例采用積極的手術(shù)治療并輔以化療或放療。1998年Kodera等認(rèn)為對(duì)E期或純粹MALT淋巴瘤病例單獨(dú)采用手術(shù)治療是一種合理的治療方法，并認(rèn)為精細(xì)的淋巴清掃是手術(shù)的重要組成部分，不僅提供豐富的胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織病理學(xué)資料，而且手術(shù)本身也是一種良好的分期方法，能正確地區(qū)分E和E期，并有利于實(shí)行TNM分期法。作者同意按個(gè)體不同情況，如腫瘤的組織類(lèi)型、分期、全身和局部條件，有計(jì)劃地安排手術(shù)、化療、放療等綜合治療。對(duì)臨床確診為PGL或不能

11、排除胃惡性腫瘤者，如全身情況允許和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)積極手術(shù)探查，以明確診斷和了解病變范圍。手術(shù)原則基本上和胃癌類(lèi)似，爭(zhēng)取作包括原發(fā)病灶，區(qū)域淋巴結(jié)和必要時(shí)鄰近受侵臟器的根治性切除。有時(shí)腫塊呈彌漫性增大，邊緣不清楚，可擴(kuò)展到十二指腸和食管下端，可在切緣的遠(yuǎn)近端作冰凍切片以指導(dǎo)胃切除量。一般作胃次全切除，必要時(shí)可全胃切除。PGL的大體觀甚似胃癌，但對(duì)各種治療反應(yīng)卻較胃癌為好，因此強(qiáng)調(diào)對(duì)所有不能切除的胃惡性腫瘤關(guān)腹前作活檢頗為必要，以便確診為PGL后行術(shù)后放療、化療。對(duì)術(shù)后放療的評(píng)價(jià)意見(jiàn)不同，一些學(xué)者推薦病變僅在不可切除或有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)時(shí)采取放療；另一些學(xué)者堅(jiān)持全部病例都應(yīng)接受放療，不論腫瘤是否殘留

12、或胃區(qū)域淋巴結(jié)有否轉(zhuǎn)移。最近多數(shù)認(rèn)為有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行術(shù)后放療具有最大生存率改善。因此，放療常用作切除術(shù)后的輔助治療，或主要用于晚期不能切除病例，以改善腫瘤的局部控制。有不能切除的晚期病人單獨(dú)應(yīng)用放療獲得長(zhǎng)期生存的報(bào)告。聯(lián)合化療已被有效地應(yīng)用于晚期PGL手術(shù)切除的輔助治療或復(fù)發(fā)病變的治療，對(duì)E期病例是否應(yīng)用化療尚有爭(zhēng)議，有作者認(rèn)為對(duì)早期無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人根治切除術(shù)后輔以化療對(duì)5年生存率無(wú)益。常用的藥物有環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，阿霉素，博來(lái)霉素和潑尼松等，常用的聯(lián)合化療方案有CHOP，MOPP和COP等。許多作者報(bào)告對(duì)未曾接受胃切除手術(shù)病人進(jìn)行化療可并發(fā)高的出血或穿孔率，因此主張開(kāi)始化療前對(duì)所有能切除的病人先行胃切除術(shù)，以減少化療有關(guān)并發(fā)癥和提高生存率。4 預(yù)后PGL的早期發(fā)現(xiàn)率和手術(shù)切除率較胃癌為高，對(duì)放療、化療有一定敏感性，其預(yù)后較胃癌好，切除后5年生存率一般可達(dá)4050，如切除后合并化療或放療則5年生存率可達(dá)60以上。Bozzetti等報(bào)道E期病人單獨(dú)采用手術(shù)切除治療的5年生存率80，其預(yù)后不受附加放療、化療的影響。Kodera最近報(bào)道60例單獨(dú)應(yīng)用根治性胃切除術(shù)后作常規(guī)大于N2組淋巴結(jié)病理檢查確定為E