呼吸喹諾酮在LRTI中的治療地位

1、呼吸喹諾酮在LRTI中的治療地位北京大學第一醫(yī)院呼吸內科     王廣發(fā)    近年來下呼吸道感染(LRTI)的預后有了很大改善。但目前其患病率及在某些年齡段病死率仍很高,所以依然是臨床領域的一個治療難點和研究熱點。呼吸喹諾酮是近年來在LRTI抗感染治療中應用較廣泛的抗菌藥物,因其在抗菌活性和藥代動力學等方面的優(yōu)點,在LRTI治療中占據了越來越重要的地位。    呼吸喹諾酮的概念    所謂呼吸喹諾酮是指對多數呼吸道病原有很好的殺菌活性

2、,且藥物代謝動力學特點顯示容易進入肺臟組織和支氣管分泌物的氟喹諾酮類抗菌藥物。美國感染病學會(IDSA)與美國胸科學會(ATS)于2007年共同發(fā)布的社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指南,將呼吸喹諾酮界定為莫西沙星、吉米沙星及750mg/d劑量的左氧氟沙星。    喹諾酮類藥物的發(fā)展    自1962年第一代喹諾酮類藥物萘啶酸問世以來,已有數千計的喹諾酮類藥物誕生。但受抗菌譜和藥代動力學特點的限制,以及不良反應嚴重等原因,許多藥物現已基本被淘汰。80年代初含氟喹諾酮類藥物的出現,為該類藥物的臨床應用注入了新活力。環(huán)丙沙星是

3、第一個可以全身靜脈使用的氟喹諾酮類藥物,此后出現的莫西沙星和吉米沙星等第四代新喹諾酮類藥物不僅增強了對肺炎鏈球菌等呼吸道常見典型病原的抗菌活性,同時又對非典型病原體及厭氧菌有較強的抗菌活性,成為呼吸道感染治療的理想藥物。2007年IDSA/ATS指南將它們界定為呼吸喹喏酮,也是對它們在呼吸感染治療地位中的肯定.    呼吸喹喏酮有如下優(yōu)點:抗菌譜廣,同時覆蓋呼吸道感染常見細菌及非典型致病原,對耐藥肺炎鏈球菌活性優(yōu)秀;具有良好的藥動學/藥效學(PK/PD)特性,呼吸道感染靶位的藥物濃度超過血藥濃度數倍;耐藥突變預防濃度(MPC)值低,耐藥突變選擇窗(MSW

4、)窄,可有效預防耐藥;有較長的半衰期,可每日1次給藥,更方便序貫療法。    呼吸喹諾酮在LRTI中的應用    社區(qū)獲得性肺炎    近年來對青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和大環(huán)內酯類耐藥肺炎鏈球菌(MRSP)檢出率逐漸增多。此外,非典型病原體比例也在不斷增加,已居CAP病原的前列。呼吸喹諾酮對耐藥肺炎鏈球菌和非典型病原體均具良好活性,可覆蓋CAP主要致病原,是唯一單藥治療的理想藥物.    氟喹諾酮治療CAP已有很多報道,且療效顯

5、著。目前爭論焦點在于單用呼吸喹諾酮與內酰胺類聯合大環(huán)內酯類藥物何者更好?一項多中心研究顯示,早期單用呼吸喹諾酮治療,在靜脈與口服抗生素轉換時間和臨床改善率等方面,比頭孢菌素單用或聯合大環(huán)內酯類抗生素效果更好(P<0.05)。最近一項社區(qū)醫(yī)院回顧性研究中,采用單一口服呼吸喹諾酮的臨床路徑治療CAP,盡管在臨床治愈率方面與聯合靜脈使用內酰胺類和大環(huán)內酯類藥物無顯著差別,但使患者達到平穩(wěn)的時間、住院時間、總抗菌藥物使用時間、住院費用均降低。對非典型病原引起肺炎的研究顯示,雖然呼吸喹諾酮與大環(huán)內酯類藥物在患者病死率方面無顯著差異,但前者可顯著縮短患者退熱時間和住院時間。在目前CAP治療中,應用最

6、多的呼吸喹諾酮主要為左氧氟沙星和莫西沙星,而美國IDSA/ATS最新指南將莫西沙星放在了首位。老年人社區(qū)獲得性肺炎康復(CAPPRIE)研究顯示,莫西沙星和左氧氟沙星對老年CAP的臨床療效均很好;與左氧氟沙星相比,莫西沙星在高風險老年CAP患者中具有相對更好的心臟安全性。一項發(fā)表在美國臨床感染疾病上的最新大規(guī)模、前瞻性臨床研究(MOTIV)顯示,莫西沙星單藥序貫治療中重度CAP與歐洲及美國指南推薦的重癥CAP聯合治療方案的臨床治愈率和細菌學成功率相似.    這為氟喹諾酮類單藥治療中重度CAP提供了依據。    醫(yī)

7、院內獲得性肺炎(HAP)    根據發(fā)病時間不同可將HAP分為早發(fā)HAP和晚發(fā)HAP,兩者在病原體、抗菌藥物的選擇和治療預后等方面都有不同。早發(fā)HAP是指患者入院后48h5d內發(fā)生的肺炎,其病原菌更接近CAP病原體。晚發(fā)HAP的致病菌常為泛耐藥致病菌。呼吸喹諾酮對HAP應用經驗尚少,但美國2005年ATS的HAP指南中對喹諾酮也做出了一定推薦。在早發(fā)HAP經驗性治療方案中,喹諾酮類藥物左氧氟沙星、莫西沙星等是可供選擇的抗菌藥物之一。在晚發(fā)HAP初始經驗性治療方案中,喹諾酮類藥如左氧氟沙星等可作為抗假單胞菌藥物,推薦與其他抗假單胞菌藥物聯合使用。一項跨國、

8、多中心、前瞻性臨床研究比較了莫西沙星與頭孢曲松/頭孢呋新治療早發(fā)HAP的療效,在意向性治療(ITT)人群中,莫西沙星和對照組臨床治療有效率分別為86.2%和83.6%;在完成研究(PP)人群中,莫西沙星臨床治療有效率為86.7%,也高于對照組的83.3%。與頭孢曲松/頭孢呋新相比,莫西沙星治療早發(fā)HAP的臨床有效率更高。    慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)    細菌和非典型病原體感染是AECOPD發(fā)病的主要原因之一。目前認為對AECOPD積極高效的抗菌治療不僅迅速緩解癥狀,且可有效降低氣道內細菌負荷,延

9、緩出現再次急性加重。有學者認為,初始使用喹諾酮類藥物治療將使三類患者受益。第一類是存在預后不良危險因素或抗菌藥物治療失敗的患者;第二類是有感染耐藥菌株特別是耐藥鏈球菌危險的患者;第三類是因嚴重急性發(fā)作需要重癥監(jiān)護的患者。這些患者在培養(yǎng)結果出來前可給予氟喹諾酮類藥物治療.    2006版COPD全球防治創(chuàng)議(GOLD)和中華醫(yī)學會呼吸病學會COPD指南均推薦了抗生素治療方案。其中莫西沙星、吉米沙星可以作為中重度AECOPD、無銅綠假單胞菌感染危險因素時的藥物選擇。一項大型雙盲試驗中,慢性支氣管炎急性加重患者隨機接受莫西沙星或標準治療方案,結果莫西沙星的臨

10、床治愈率和細菌清除率更優(yōu),發(fā)作間歇期顯著延長(101比104天,P=0.03)。    成人CAP指南變遷    對于CAP的診治,國內外都制定了很多指南。鑒于MRSP的流行,門診CAP初始經驗性治療中,2007年IDSA/ATS指南僅推薦既往健康患者單用大環(huán)內酯類藥物;在高水平最小抑菌濃度(MIC)16g/ml大環(huán)內酯類耐藥的高發(fā)地區(qū)(>25%),推薦呼吸喹諾酮或內酰胺類聯合大環(huán)內酯類藥物.    對于CAP非重癥監(jiān)護病房(ICU)住院患者,首先推薦應用呼吸喹諾酮,其

11、次可選擇新大環(huán)內酯類聯合內酰胺類藥物。對于住院ICU患者,指南也提到聯合應用抗菌藥物以同時覆蓋肺炎鏈球菌和軍團菌。我國2006年版中華醫(yī)學會呼吸分會CAP住院患者指南也規(guī)定,非ICU住院患者首選靜脈注射呼吸喹諾酮或2代頭孢±大環(huán)內酯類藥物或內酰胺酶抑制劑±大環(huán)內酯類藥物.    兩個指南更強調了耐藥肺炎鏈球菌和非典型病原體覆蓋問題,均將呼吸喹諾酮放到了CAP治療的重要位置,既使在應用內酰胺類抗生素的同時也必須加入新大環(huán)內酯類抗生素。為什么會產生這種變化?首先,從全球范圍來看,耐藥肺炎鏈球菌比例不斷增加。其次,非典型病原體已在CAP中占

12、據重要地位,在我國和日本尤為突出。鑒于此,目前CAP指南做出以上調整就在情理中。由于呼吸喹諾酮對肺炎鏈球菌甚至耐藥肺炎鏈球菌及非典型病原體的良好活性,被專家推薦成為CAP治療的理想藥物也就可以理解。    小結    呼吸喹諾酮是近年來在呼吸道感染中應用較多的抗菌藥物,基于其抗菌譜廣,具有優(yōu)秀的PK/PD參數,有效防止耐藥,組織穿透力強,因而成為治療呼吸道感染的優(yōu)選藥物,在CAP、HAP及AECOPD等LRTI的抗感染治療中占據重要地位。但我們也應該注意可能存在的一些問題.    首先是藥物的安全性。由于目前某些藥物上市時間尚短或指南推薦的某些藥物劑量遠高于說明書推薦劑量,此外這些藥物在