阿片類藥物在全身麻醉中的應(yīng)用ppt課件

1、奧諾美 期注冊(cè)臨床試驗(yàn)解讀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科 薛張綱簡(jiǎn) 介n奧諾美：鹽酸羥考酮的商品名n介紹內(nèi)容n羥考酮的藥理特性n羥考酮的期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果羥考酮的理化特性n阿片生物堿“蒂巴因的半合成產(chǎn)品，1917年使用n無色、無味的結(jié)晶，其鹽酸鹽溶于水n脂溶性n和嗎啡相當(dāng)n脂溶性顯著低于芬太尼n血漿蛋白結(jié)合n主要結(jié)合于白蛋白n血漿蛋白結(jié)合率約為40% 50%（嗎啡約為38%）羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)1n代謝途徑nN-脫甲基：Noroxycodone（ 50% ）nO-脫甲基：Oxymorphone（ 11%）n6-keto reduction：Oxycodol（ 50%CYP3A4/5O-脫甲基11%）

2、CYP2D66-keto 復(fù)原 10%N-脫甲基CYP3A4/5O-脫甲基CYP2D6羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)2n去甲基化代謝產(chǎn)物進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化n6-keto reductionn和葡萄糖醛酸結(jié)合n排泄nNoroxycodone is excreted in the urine as a free formnOxymorphone is mainly excreted in a conjugated formn羥考酮約有8 14%以原型經(jīng)腎臟排出Data on file. Study code: OXI 1202.靜脈注射后羥考酮代謝產(chǎn)物的血漿濃度與羥考酮藥代相關(guān)的信息n腎功能障礙n羥考酮及其代謝產(chǎn)

3、物的排泄受損，清除率減小，分布容積增大n終末期腎衰病人應(yīng)減量n如需要使用多劑量時(shí)應(yīng)加強(qiáng)隨訪n肝功能障礙n肝功能顯著影響羥考酮的藥代和藥效n肝功能障礙病人清除率減小，分布容積增大n終末期肝功能衰竭病人半衰期可長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)n羥考酮藥效明顯增強(qiáng)，副作用增多羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)3n催化甲基化的酶nN-demethylation：CYP3A4/5nO-demethylation：CYP2D6nCYP2D6的遺傳多態(tài)性npoor, intermediate, extensive and ultrarapid metabolizersn高加索人種CYP2D6的基因比例nPoor (5% -10%), inte

4、rmediate (10% -15%), extensive (65% - 80%), ultrarapid ( 5% - 10%) 羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)4n分布容積：2 - 3 L/kgn清除率：0.7 - 0.8 L/minn消除半衰期t1/2）n靜脈注射：2 - 3 hn口服速釋膠囊：3 hn口服控釋片劑：4 - 5 h羥考酮的藥效動(dòng)力學(xué)n作用機(jī)制n, 和 受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用： 和 受體n與 受體親和力小于嗎啡n與 和 受體親和力小于 受體親和力n適應(yīng)證n用于治療中、重度慢性疼痛和術(shù)后疼痛n劑型：緩釋片、速釋膠囊和針劑n給藥途徑n廣泛：靜脈、肌肉、皮下、黏膜、鼻內(nèi)和口服等羥考酮的藥效動(dòng)力

5、學(xué)n鎮(zhèn)痛強(qiáng)度n在淺表和矯形手術(shù)n羥考酮靜脈注射鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)n在腹腔內(nèi)手術(shù)n鎮(zhèn)痛需要量低于嗎啡，提示內(nèi)臟痛療效更好n起效時(shí)間n約 2 3minn達(dá)峰時(shí)間約 5min哌替啶哌替啶 (i.m.) 2嗎啡嗎啡 (i.v.) 3芬太尼芬太尼 (i.v.) 4羥考酮羥考酮 (i.v.) 41. 耿立成, 等.地佐辛藥理及臨床應(yīng)用新進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述. 2019;18(23):4029-4031.2. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2019;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2019;52(7):92

6、0-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2019;52(6):845-850. 1052-32-30525201510起效時(shí)間起效時(shí)間(分鐘分鐘)i.m.：肌注；：肌注； i.v.：靜注：靜注 13地佐辛地佐辛 (i.v.) 115-30羥考酮起效迅速，與芬太尼相當(dāng)Data on file. Study code: OXI1202. AUC：曲線下面積；：曲線下面積；AUCn：最后一次測(cè)定血藥時(shí)曲線下面積；：最后一次測(cè)定血藥時(shí)曲線下面積； Cmax：峰濃度；：峰濃度； tmax：達(dá)峰時(shí)間；：達(dá)峰時(shí)間；t1/2z ：終末期半：終末期半衰

7、期衰期參數(shù)參數(shù)靜注靜注 (n=22)皮下皮下 (n=23)肌注肌注 (n=23)口服口服 (n=23)AUCn (ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC (ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax (ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax ( 小時(shí)小時(shí))0.080.50.51t1/2z (小時(shí)小時(shí))3.453.613.543.32羥考酮不同給藥方式的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)羥考酮靜注時(shí)達(dá)峰時(shí)間為5分鐘，半衰期為3.5小時(shí)n研究目的：比較羥考酮、嗎啡對(duì)內(nèi)臟痛的作用n研究分組：羥考酮組、嗎啡組和安慰劑組n疼痛類型：機(jī)械刺激、熱刺激和電刺激n刺

8、激部位：皮膚、肌肉和內(nèi)臟食管）食管刺激裝置食管熱刺激：?jiǎn)岱群土u考酮的比較食管壓力刺激：?jiǎn)岱葘?duì)比羥考酮morphine was better than placebo, and that oxycodone was superior to both morphine and placebo in the attenuation of mechanical visceral pain (P 5分)或芬太尼100 g評(píng)估n主要療效指標(biāo)：在患者PACU入室時(shí)、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時(shí)，均應(yīng)用NRS進(jìn)行疼痛強(qiáng)度評(píng)分(總體、腹部、切口、肩部)n次要療效指標(biāo)：在患者PACU入室時(shí)、

9、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時(shí)，評(píng)價(jià)惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜的發(fā)生情況羥考酮組總體疼痛顯著低于芬太尼組NRS數(shù)字評(píng)分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛NRS數(shù)字評(píng)分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛羥考酮組腹痛程度顯著低于芬太尼組研究結(jié)論n當(dāng)羥考酮與芬太尼的劑量轉(zhuǎn)換比為100:1時(shí)，羥考酮組在LC術(shù)后早期的疼痛治療上表現(xiàn)出比芬太尼組更好的療效n羥考酮組不良反應(yīng)發(fā)生情況與芬太尼組相比雖無顯著性差異，但有增高趨勢(shì)，提示羥考酮和芬太尼100:1也許并非是等效劑量申 辦 方：萌蒂(中國(guó))制藥有限公司參加單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院 北京友誼醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)

10、院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院統(tǒng)計(jì)單位：北京大學(xué)臨床研究所許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機(jī)、盲法、多中心、陽(yáng)性對(duì)照臨床研究. 中華麻醉學(xué)雜志. 2019;33(3):269-274.文章作者：許幸 吳新民 薛張綱 王祥瑞 熊利澤 田鳴 姚晨鹽酸羥考酮注射液的III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)入選病人n入選標(biāo)準(zhǔn)n年齡 18-65 歲、ASA I 和 II 級(jí)、240例行擇期全麻上腹部手術(shù)肝、膽、脾、胃、腎、結(jié)腸手術(shù)和骨科手術(shù)，在手術(shù)后有急性疼痛的患者n排除標(biāo)準(zhǔn)n有慢性疼痛長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛藥或精神系統(tǒng)藥物包括阿片、NSAIDs、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥）、

11、酒精濫用者、術(shù)前肝、腎功能ALT、AST、BUN、Cr嚴(yán)重異常、既往有高血壓病史收縮壓180mmHg；舒張壓110mmHg）、患有食道返流癥、在術(shù)前24h 使用了鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥和抗搔癢藥物以及孕婦或產(chǎn)婦研究方案n給藥方案n羥考酮:嗎啡1:1n背景劑量：0.5 mg/hrnBolus：1 mgn鎖定時(shí)間：5 minn補(bǔ)救藥物：哌替啶 50 mg i.m.n觀察指標(biāo)nVAS評(píng)分n48小時(shí)藥量，補(bǔ)救藥物用量和發(fā)生頻率n不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)術(shù)后靜息VAS評(píng)分靜息時(shí)靜息時(shí)VAS評(píng)分評(píng)分*P0.05咳嗽時(shí)咳嗽時(shí)VAS評(píng)分評(píng)分*P0.05許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機(jī)、盲法、多中心、陽(yáng)性對(duì)照臨床研究. 中華麻醉學(xué)雜志. 2019;33(3):269-274.術(shù)后咳嗽時(shí)VAS評(píng)分總體不良事件發(fā)生率總體不良事件發(fā)生率(%)羥考酮羥考酮 (n=114)嗎嗎 啡啡 (n=107)P0.05兩組總體不良事件發(fā)生率無顯著性差異不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*兩組惡心和嘔吐發(fā)生率不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*骨科手術(shù)后的惡心和嘔吐發(fā)生率研究結(jié)論n在此藥物配方(0.5mg/ml)和靜脈PCA的使用方式下，鹽酸羥考酮注射液與硫酸嗎啡注射液均可安全有效地減輕大手術(shù)后疼痛，二者鎮(zhèn)痛效果相似n骨科手術(shù)患者應(yīng)用鹽酸羥考