淋巴結外間變性大細胞淋巴瘤臨床病理診斷要點的初步探討

1、    淋巴結外間變性大細胞淋巴瘤臨床病理 診斷要點的初步探討        【摘要】目的探討淋巴結外Ki-1陽性間變性大細胞淋巴瘤（Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma,Ki-1 ALCL）的臨床病理診斷要點。方法應用病理組織學和免疫組織化學等方法對12例Ki-1 ALCL的臨床病理學特性進行觀察，并設置陰性對照組。結果淋巴結外Ki-1 ALCL病理組織學形態(tài)特異。免疫組織化學染色顯示，12例淋巴結外ALCL均為

2、Ki-1陽性(CD30或BerH2），其中5例為白細胞共同抗原單克隆抗體(LCA)、上皮膜抗原單克隆抗體(EMA)陽性，2例LCA陰性、EMA陽性，1例LCA陽性、EMA陰性，其余4例LCA、EMA均為陰性。T、B細胞標記表明，7例為B細胞性，2例為T細胞性，另3例為非T非B細胞性。結論淋巴結外Ki-1陽性ALCL在病理組織學和免疫組織化學上有一定特異性，與其他腫瘤能夠進行鑒別診斷?！局黝}詞】淋巴瘤/病理學；淋巴瘤/診斷；免疫組織化學 Clinicopathologic criteria for the diagnosis of extranodal anaplastic large-cell

3、 lymphoma: a preliminary studyJI Tianhai, YAO Liqing, DENG Borong, et al.（Department of Pathology, Fuzhou General Hospital of PLA, Fuzhou 350025, China）【Abstract】ObjectiveTo study and observe the clinicopathologic features of extranodal Ki-1 (CD30) positive anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) in o

4、rder to assess its diagnostic criteria.MethodsLymph nodes of 12 patients with Ki-1 positive ALCL were examined histopathologically and immunohistochemically.ResultsThere were distinctive histopathological features of ALCL cells. Immunohistochemical staining revealed that all of the ALCL were Ki-1 po

5、sitive (CD30 or Ber-H2). Of them, 5 cases were leucocyte common antigen (LCA) and epithelial membrane antigen (EMA) positive, 2 cases were LCA negative and EMA positive, 1 case was LCA positive and EMA negative, and the other 4 cases were both negative. Seven cases (58.3%) showed B cell markers, 2 c

6、ases (16.7%) showed T cell markers and remaining 3 cases had neither T nor B markers.ConclusionExtranodal Ki-1 (CD30) positive ALCL has distinctive histopathologic and immunohistochemical features which help its differential diagnosis.【Subject words】Lymphoma/pathology;Lymphoma/diagnosis;Immunohistoc

7、hemistryKi-1陽性間變性大細胞淋巴瘤(Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma, Ki-1 ALCL)是一種新的少見的淋巴瘤亞型，約占非霍奇金氏淋巴瘤的2%7%1，2。淋巴結外發(fā)生Ki-1 ALCL很罕見，其組織起源、組織形態(tài)、免疫學特征、生物學行為及預后都與其他淋巴瘤有顯著不同。目前本病尚無統(tǒng)一的診斷標準，鏡下病理組織學形態(tài)易與轉移性低分化癌、惡性黑色素瘤、霍奇金病、惡性組織細胞增生癥等相混淆。為此，我們對收集的12例該病例進行研究，觀察其在臨床特征、病理形態(tài)學和免疫組織化學上的共同點，并結合細胞遺傳學研究提出結外Ki-1陽性ALCL

8、的臨床病理診斷標準以供參考。材料與方法1.標本：12例淋巴結外Ki-1陽性ALCL為解放軍第一六一醫(yī)院、一七七醫(yī)院及福州總醫(yī)院19851998年手術或活檢病例。選取典型病變蠟塊做4 m切片，HE染色。分期采用Ann Arbor標準，并進行隨訪。2.方法：12例淋巴結外Ki-1 ALCL中，7例用新鮮組織冰凍切片，5例標本經(jīng)10%福爾馬林液固定，石蠟包埋切片，HE染色。免疫組化采用ABC法，所用第一抗體：鼠抗單克隆抗體（Ki-1/CD30）、抗全B單克隆抗體（CD20）、抗全T單克隆抗體（CD45RO）、白細胞共同抗原單克隆抗體（LCA）、上皮膜抗原單克隆抗體（EMA）、癌胚抗原單克隆抗體（CE

9、A）、細胞角蛋白單克隆抗體（CK）、黑色素瘤單克隆抗體（HMB45）、S-100蛋白單克隆抗體（S-100）等均為Dako公司產品；ABC試劑盒為Vector公司制品。用已明確診斷的淋巴瘤病例作為陽性對照組，Tris緩沖液代替第一抗體作為陰性對照組。結果1.臨床資料：12例淋巴結外Ki-1陽性ALCL（皮膚4例、乳腺3例、軟組織2例、胃腸道2例、骨髓1例）占同期診斷非霍奇金氏淋巴瘤總數(shù)的4.2%。其中男性7例，女性5例，男女之比為1.41。年齡最小者8歲，最大者76歲，中位年齡38歲。年齡呈雙峰（兒童和成人），高峰年齡為915歲及4655歲。半數(shù)患者首發(fā)癥狀為不明原因的發(fā)熱，另外表現(xiàn)為局部疼痛

10、和淺表淋巴結腫大。Ann Arbor分期，期2例，期7例，期2例，1例。2.組織病理學形態(tài)：腫瘤組織主要由大而多形性的瘤細胞組成，異樣淋巴樣大細胞浸潤周邊正常組織(1)。瘤細胞彌漫分布，細胞間不黏滯，偶見瘤細胞成巢傾向并繞有極少量的纖維結締組織(2)。瘤細胞體積較大，呈卵圓形和多邊形，包漿較豐富，嗜雙色性，核異形多樣，染色質凝塊狀，核仁明顯，核分裂相多見。T細胞表型者細胞核周圍可見一界限不清的淡灰色模糊狹窄空暈區(qū)；B細胞表型者為三五成群的中等偏小瘤細胞，無細胞周空暈。視野中偶見多核瘤巨細胞和胚胎樣巨核細胞，甚至類R-S樣細胞（3）。淋巴結外ALCL圍血管現(xiàn)象比較明顯，特別是發(fā)生于骨髓的ALCL

11、。有的腫瘤細胞侵襲區(qū)常有肉芽性纖維化伴炎細胞反應，或有雙折光硬化性纖維帶包繞殘余正常細胞。部分視野腫瘤細胞與殘余的正常細胞混合存在，瘤細胞形成粘連的片狀，易誤診為轉移性癌或惡性黑色素瘤。1大而多形性的腫瘤細胞侵襲間質，并與正常細胞混合存在HE×4002瘤細胞成巢并繞有纖維組織HE×2003R-S樣瘤細胞，單核、多核瘤巨細胞，胚胎樣巨核細胞HE×4004免疫標記Ki-1(CD30)陽性表達HE×4003.組織化學染色結果：網(wǎng)狀纖維染色顯示，巢狀分布的腫瘤性淋巴樣大細胞間繞有網(wǎng)狀纖維，巢周網(wǎng)狀纖維較少。纖維結締組織明顯增生者血管周圍網(wǎng)狀纖維較多。4.免疫組織

12、化學結果：7例冰凍切片瘤細胞Ki-1均陽性，表現(xiàn)為細胞膜點狀陽性；5例石蠟切片均表達CD30陽性（Ber-H2），其中4例表現(xiàn)為細胞膜及細胞漿內點狀陽性，1例細胞漿內核旁少量點狀陽性(4)。12例標本中，5例為LCA、EMA陽性，2例為LCA陰性、EMA陽性，1例為LCA陽性、EMA陰性，4例LCA、EMA均陰性。T、B細胞標記表明，7例為B細胞性，2例為T細胞性，另3例為非T非B細胞性。其他抗體CEA、CK、HMB45、S-100均陰性(表1)。表112例Ki-1(CD30)的陽性表達與臨床病理特征的關系臨床資料例數(shù)Ki-1(CD30)表達例數(shù)LCA及EMA標記表達例數(shù)LCA(+)EMA(+

13、)LCA(-)EMA(+)LCA(+)EMA(-)LCA(-)EMA(-)性別男774012女551202年齡(歲)40883212<40442002發(fā)生部位皮膚443100乳腺330102軟組織221010胃腸道221001骨髓110001細胞來源T220011B773202非T非B3320015.治療及預后：手術并化療4例（COP方案），單純化療8例（BACOP方案2例，CHOP方案5例，COP方案1例）。9例有隨訪結果，生存2例，最長生存時間26個月；7例因復發(fā)或轉移死亡。平均生存時間9.6個月，1年生存率為38%。 討論淋巴結外Ki-1 ALCL是一種高度惡性腫瘤，屬非霍奇金氏淋

14、巴瘤一種罕見的特殊類型。多發(fā)生于男性，年齡呈雙峰（兒童和成人），中位年齡約40歲。本病主要有發(fā)熱消瘦等全身癥狀，可表現(xiàn)為結節(jié)性包塊，影像學檢查為占位性病變。發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Ki-1 ALCL其癥狀與顱內的其他腫瘤有相似之處。約2/3的患者有血清乳酸脫氫酶增高（250 U/L）和血小板數(shù)增高。正常淋巴細胞，無論是T細胞或B細胞，由于接觸植物凝集素、人類T細胞白血病病毒（、型）、EB病毒、金黃色葡萄球菌等可以引起Ki-1抗原的表達，淋巴細胞變?yōu)镵i-1陽性，表明Ki-1抗原是一種可誘導的、與淋巴樣細胞有關的分子。在本組12例淋巴結外ALCL中，2例為T細胞性，7例為B細胞性，3例為非T非B細胞

15、免疫表型表達，與Lennert最近報道的免疫學與分子遺傳學資料結果相符。淋巴結外ALCL多數(shù)為B細胞表型及JH重排，少數(shù)為T細胞表型及TCR-重排并表達活化T細胞相關抗原-白細胞介素2受體和組織相溶性抗原。此現(xiàn)象說明淋巴結外ALCL細胞不是同源性的，至少起源于兩個細胞系3。細胞遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，T細胞表型者染色體t(25)(2335)轉位4，B細胞表型者染色體5q35點斷裂5，6。這也有助于對淋巴結外Ki-1 ALCL的進一步研究。目前，淋巴結外Ki-1 ALCL尚無統(tǒng)一的診斷標準。由于本病組織構型及細胞形態(tài)特殊，易誤診為轉移性癌及惡性黑色素瘤；而多核瘤巨細胞和R-S樣細胞出現(xiàn)，易與霍奇金氏病和

16、惡性組織細胞增生癥混淆。因此，Ki-1(CD30)陽性是診斷該特殊類型淋巴瘤的有力依據(jù)。但某些研究已表明，在胰腺腺泡癌及惡性黑色素瘤中偶爾也會出現(xiàn)CD30彌漫性胞漿弱陽性，當上述腫瘤發(fā)生轉移時易與淋巴結外ALCL混淆。為此，我們在分析臨床特征的基礎上，以免疫組化與形態(tài)學標準相結合，加以遺傳學特性，提出了以下6點有關淋巴結外ALCL的診斷標準，謹供參考：(1)原發(fā)部位組織器官附近的淋巴結均無淋巴瘤病變；或后發(fā)于原發(fā)灶，早期無同細胞類型的白血病血象。(2)黏膜相關淋巴組織發(fā)生的ALCL不完全破壞腺體或殘留有腺體結構，而瘤細胞則侵襲于間質（這與原發(fā)性低分化、未分化癌或肉瘤的摧毀性破壞顯然不同）4。(

17、3)T細胞表型者細胞核周圍可見一界限不清的淡灰色模糊狹窄空暈區(qū)；B細胞表型者則為三五成群的中等偏小瘤細胞，無細胞周空暈。(4)淋巴結外ALCL特征性圍血管現(xiàn)象。異樣淋巴樣瘤細胞呈侵襲性生長，有形成團塊或巢狀傾向，并繞有網(wǎng)狀纖維，可見花環(huán)狀、胚胎樣和R-S樣多核及單核瘤巨細胞。(5)瘤細胞均表達Ki-1或CD30(Ber-H2)，而Leu-M1、Lu-5、Lysozymc、CEA、HMB45、S-100、CK均陰性。(6)B細胞表型者JH重排，T細胞表型者TCR-重排并表達活化T細胞相關抗原-白細胞介素2受體和組織相溶性抗原。部分T細胞表型者染色體t(25)(2335)轉位，B細胞表型者染色體5

18、q35點斷裂。與淋巴結外ALCL相鑒別的腫瘤包括轉移性低分化癌、惡性黑色素瘤、霍奇金病、惡性組織細胞增生癥等。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、鏡下形態(tài)及ANAE、Lysozymc、CD68、Mac387，可與惡性組織細胞增生癥鑒別；根據(jù)LCA、EMA、Leu-M1，可與霍奇金病鑒別（因霍奇金病Leu-M1陽性，而LCA、EMA陰性）；根據(jù)CK、Lu-5，可與低分化癌鑒別；根據(jù)HMB45、S-100，可與惡性黑色素瘤鑒別。綜上所述，淋巴結外Ki-1 ALCL在病理組織學、組織化學和免疫組化以及細胞遺傳學上有一定的特異性，與其他腫瘤能夠進行鑒別診斷。季天海（350025 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理科）姚麗青（35

19、0025 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理科）鄧波榮（解放軍第一六一醫(yī)院）黎洪展（廣州醫(yī)學高等專科學校）余英豪（350025 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理科）參考文獻1，Nakamura SH, Takage N, Kojima M, et al. Clinico-pathologic study of large cell anaplastic lymphoma (Ki-1positive large cell lymphoma)among the Japanese. Cancer，1991,68：118-129.2，The non-Hodgkins lymphoma classification project. A clinical evaluation of the international lymphoma study group classification of Non-Hodgkins lymphoma. Blood，1997,11:3909-3918.3，Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkins disease associated antigen K